征稿标准

马 来 酸 罗 格 列 酮 片 说 明 书 药 品 名 称 马 来 酸 罗 格 列 酮 片 英 文 或 拉 丁 名 Rosiglitazone Maleate Tablets 汉 语 拼 音 Malaisuan Luogelietong Pian 商 品 名 文 迪 雅 主 要 成 分 马 来 酸 罗 格 列 酮 化 学 名 (±)-5-[[4-[2-( 甲 基 -2- 吡 啶 氨 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 基 ] 甲 基 ]-2,4- 噻 唑 烷 二 酮 (Z)-2- 丁 烯 二 酸 盐 结 构 式 及 分 子 式 分 子 量 结 构 式 名 : 马 来 酸 罗 格 列 酮 分 子 式 :C 18H 19N 3O 3S C 4H 4O 4 分 子 量 :473.52 性 状 2 毫 克 规 格 的 本 品 为 粉 色 薄 膜 包 衣 异 型 片, 除 去 包 衣 为 白 色 或 类 白 色 1 / 21

4 毫 克 规 格 的 本 品 为 橙 色 薄 膜 包 衣 异 型 片, 除 去 包 衣 为 白 色 或 类 白 色 药 理 毒 理 本 品 属 噻 唑 烷 二 酮 类 口 服 抗 糖 尿 病 药, 为 高 选 择 性 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 激 活 受 体 ((PPAR() 的 激 动 剂 通 过 提 高 胰 岛 素 敏 感 性 而 控 制 血 糖 水 平 其 主 要 作 用 机 理 为 激 活 脂 肪 骨 骼 肌 和 肝 脏 等 胰 岛 素 所 作 用 组 织 的 PPAR( 核 受 体, 从 而 调 节 胰 岛 素 应 答 基 因 的 转 录, 控 制 血 糖 的 生 成 转 运 和 利 用 药 代 动 力 学 以 下 为 国 外 文 献 资 料 报 道 的 研 究 结 果 : 在 治 疗 剂 量 范 围 内, 本 品 的 血 浆 峰 浓 度 (Cmax) 与 药 - 时 曲 线 下 面 积 (AUC) 随 剂 量 增 加 而 成 比 例 增 加 ( 见 表 1), 消 除 半 衰 期 为 3~4 小 时, 与 剂 量 无 关 表 1 单 剂 口 服 罗 格 列 酮 的 平 均 (SD) 药 代 动 力 学 参 数 (n=32 人 ) 吸 收 本 品 的 绝 对 生 物 利 用 度 为 99% 血 药 浓 度 达 峰 时 间 (Tmax) 为 1 小 时 进 食 不 改 变 本 品 的 AU C 值, 但 可 引 起 Cmax 下 降 约 28% 及 Tmax 延 迟 至 1.75 小 时, 此 改 变 无 明 显 临 床 意 义, 故 本 品 在 空 腹 或 进 餐 时 服 用 均 可 分 布 2 / 21

群 体 药 代 动 力 学 分 析 表 明, 本 品 的 平 均 口 服 分 布 容 积 (Vss/F) 大 约 为 17.6 升 (±30%) 约 99.8% 的 罗 格 列 酮 与 血 浆 蛋 白 ( 主 要 是 白 蛋 白 ) 结 合 代 谢 本 品 可 被 完 全 代 谢, 无 原 形 药 物 从 尿 中 排 出, 其 主 要 代 谢 途 径 为 N- 脱 甲 基 和 羟 化 后 与 硫 酸 和 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 由 于 在 循 环 中 所 有 代 谢 产 物 的 活 性 均 明 显 弱 于 原 形 化 合 物, 故 对 胰 岛 素 增 敏 作 用 甚 微 体 外 研 究 表 明, 本 品 主 要 经 P450 同 功 酶 CYP2C8 代 谢, 经 CYP2C9 代 谢 仅 占 很 小 部 分 排 泄 口 服 或 静 脉 给 予 [14C] 马 来 酸 罗 格 列 酮 后, 约 64% 从 尿 中 排 出, 约 23% 从 粪 便 中 排 出 [14C] 相 关 物 质 的 血 浆 半 衰 期 范 围 为 103~158 小 时 2 型 糖 尿 病 患 者 群 体 药 代 动 力 学 共 642 名 男 性 和 405 名 女 性 2 型 糖 尿 病 患 者 ( 年 龄 35~80 岁 ) 参 加 了 3 项 大 样 本 的 临 床 试 验, 其 群 体 药 代 动 力 学 结 果 表 明, 本 品 药 代 动 力 学 参 数 不 受 年 龄 种 族 吸 烟 或 饮 酒 的 影 响 口 服 清 除 率 及 口 服 稳 态 分 布 容 积 均 随 体 重 增 加 而 增 加 若 患 者 体 重 在 50~150 公 斤 范 围 内, 其 口 服 清 除 率 和 稳 态 分 布 容 积 的 变 化 不 大 于 1.7 倍 和 2.3 倍 此 外, 本 品 的 口 服 清 除 率 受 体 重 和 性 别 的 影 响, 女 性 患 者 大 约 低 15% 特 殊 人 群 年 龄 : 群 体 药 代 动 力 学 分 析 结 果 表 明 (716 名 受 试 者 年 龄 小 于 65 岁 ;331 名 受 试 者 大 于 65 岁 ), 本 品 的 药 代 动 力 学 不 受 年 龄 的 影 响 性 别 : 相 同 体 重 下, 女 性 患 者 (405 人 ) 的 平 均 口 服 清 除 率 较 男 性 患 者 (642 人 ) 低 大 约 6% 本 品 单 服 或 与 二 甲 双 胍 合 用 均 可 有 效 控 制 男 性 和 女 性 患 者 的 血 糖 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用 时 的 疗 效 不 存 在 性 别 差 异 单 服 本 品, 女 性 患 者 的 疗 效 较 男 性 显 著, 究 其 原 因, 在 相 同 体 重 指 数 (BMI) 下, 女 性 患 者 的 脂 肪 含 量 一 般 多 于 男 性, 由 于 分 子 靶 点 PPARg 在 脂 肪 组 织 中 表 达, 因 而 至 少 可 部 分 解 释 本 品 在 女 性 患 者 中 疗 效 显 著 的 原 因 而 肥 胖 患 者 则 不 存 在 此 性 别 差 异 由 于 糖 尿 病 患 者 的 治 疗 应 个 体 化, 故 毋 需 根 据 性 别 进 行 剂 量 调 整 肝 损 害 患 者 : 3 / 21

与 健 康 受 试 者 相 比, 伴 中 重 度 肝 脏 疾 患 的 2 型 糖 尿 病 患 者 服 用 本 品 后, 未 结 合 药 物 的 口 服 清 除 率 明 显 降 低, 由 此 导 致 血 中 未 结 合 药 物 的 峰 浓 度 (Cmax) 和 AUC0-inf 分 别 增 加 了 2 和 3 倍, 且 消 除 半 衰 期 亦 延 长 2 小 时 若 2 型 糖 尿 病 患 者 有 活 动 性 肝 脏 疾 患 的 临 床 表 现 或 血 清 转 氨 酶 升 高 (ALT> 正 常 上 限 的 2.5 倍 ) 时, 则 不 应 服 用 本 品 ( 详 见 注 意 事 项 章 节 ) 肾 损 害 患 者 : 对 轻 至 重 度 肾 功 能 损 害 或 需 血 液 透 析 的 患 者, 本 品 的 药 代 动 力 学 参 数 与 肾 功 正 常 者 相 比, 无 显 著 临 床 差 异, 故 毋 需 进 行 剂 量 调 整 因 肾 损 害 患 者 禁 服 二 甲 双 胍, 故 对 此 类 患 者 本 品 不 可 与 二 甲 双 胍 合 用 种 族 : 对 白 种 人 黑 种 人 和 其 他 种 族 人 群 的 研 究 表 明, 本 品 的 药 代 动 力 学 参 数 不 受 种 族 的 影 响 儿 童 使 用 : 目 前, 尚 无 儿 童 使 用 本 品 的 有 效 性 及 安 全 性 资 料 适 应 症 本 品 用 于 治 疗 2 型 糖 尿 病 单 一 服 用 本 品, 并 辅 以 饮 食 控 制 和 运 动, 可 控 制 2 型 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 对 于 饮 食 控 制 和 运 动 加 服 本 品 或 单 一 抗 糖 尿 病 药 物, 而 血 糖 控 制 不 佳 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 本 品 可 与 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 药 物 联 合 应 用 对 服 用 最 大 推 荐 剂 量 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 药 物, 且 血 糖 控 制 不 佳 的 患 者, 本 品 不 可 替 代 原 抗 糖 尿 病 药 物, 则 需 在 其 基 础 上 联 合 应 用 饮 食 控 制 是 2 型 糖 尿 病 治 疗 的 措 施 之 一 限 制 热 量 减 轻 体 重 和 增 加 运 动 均 有 助 于 提 高 胰 岛 素 的 敏 感 性, 因 而 其 不 仅 是 2 型 糖 尿 病 的 基 本 治 疗, 且 可 有 效 地 保 持 药 物 疗 效 在 开 始 服 用 本 品 前, 应 诊 治 影 响 血 糖 控 制 的 病 症, 如 感 染 用 法 与 用 量 糖 尿 病 的 治 疗 应 个 体 化 本 品 的 起 始 用 量 为 4 毫 克 / 日, 每 日 1 次 或 分 2 次 ( 早 晚 各 1 次 ) 服 用, 即 2 毫 克 片 : 每 日 两 次, 每 次 一 片 ;4 毫 克 片, 每 日 一 次, 每 次 一 片 经 12 周 的 治 疗 后, 若 空 腹 血 糖 控 制 不 理 想, 可 加 量 至 8 毫 克 / 日 不 同 剂 量 和 用 法 的 血 糖 降 低 情 况 详 见 临 床 作 用 章 节 本 品 可 于 空 腹 或 进 餐 时 服 用 4 / 21

单 药 治 疗 本 品 的 起 始 用 量 为 4 毫 克 / 日, 可 单 次 或 分 2 次 服 用 临 床 试 验 表 明, 服 用 4 毫 克 / 次 每 日 2 次 可 更 明 显 降 低 患 者 的 空 腹 血 糖 和 HbA1c 水 平 与 磺 酰 脲 类 药 物 或 二 甲 双 胍 合 用 在 使 用 抗 糖 尿 病 药 物 的 同 时 加 服 本 品, 毋 需 改 变 原 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 药 物 的 治 疗 剂 量 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 时, 本 品 的 起 始 用 量 为 4 毫 克 / 日, 可 单 次 或 分 2 次 服 用 如 患 者 出 现 低 血 糖, 需 减 少 磺 酰 脲 类 药 物 用 量 与 二 甲 双 胍 合 用 与 二 甲 双 胍 合 用 时, 本 品 的 起 始 用 量 通 常 为 4 毫 克 / 日, 可 单 次 或 分 2 次 服 用 在 合 并 用 药 期 间, 不 会 发 生 因 低 血 糖 而 需 调 整 二 甲 双 胍 用 量 的 情 况 最 大 推 荐 剂 量 本 品 最 大 推 荐 剂 量 为 8 毫 克 / 日, 可 单 次 或 分 2 次 服 用, 临 床 研 究 表 明, 此 剂 量 单 药 服 用 或 与 二 甲 双 胍 合 用 均 安 全 有 效 目 前 尚 无 本 品 以 4 毫 克 以 上 剂 量 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 的 足 够 临 床 试 验 资 料 临 床 试 验 表 明,8 毫 克 / 日 剂 量 降 低 空 腹 血 糖 和 HbAlc 最 明 显 老 年 患 者 服 用 本 品 时 毋 需 因 年 龄 而 调 整 剂 量 肾 损 害 患 者 单 用 本 品 毋 需 调 整 剂 量 ; 因 肾 损 害 患 者 禁 用 二 甲 双 胍, 故 对 此 类 患 者, 本 品 不 可 与 二 甲 双 胍 合 用 若 2 型 糖 尿 病 患 者 有 活 动 性 肝 脏 疾 患 的 临 床 表 现 或 血 清 转 氨 酶 升 高 (ALT( 正 常 上 限 2.5 倍 ), 则 不 应 服 用 本 品 ( 详 见 注 意 事 项 肝 脏 反 应 临 床 作 用 及 肝 损 害 患 者 章 节 ) 在 开 始 服 用 本 品 前, 推 荐 患 者 检 测 肝 酶, 之 后 需 定 期 监 测 肝 功 ( 详 见 注 意 事 项 及 肝 脏 反 应 章 节 ) 目 前, 尚 无 18 岁 以 下 患 者 服 用 本 品 的 资 料, 故 不 推 荐 儿 童 患 者 服 用 本 品 本 品 单 片 不 可 掰 开 服 用 不 良 反 应 据 国 外 研 究 资 料 报 道 : 在 临 床 试 验 中, 约 4600 名 2 型 糖 尿 病 患 者 接 受 本 品 治 疗, 其 中 3300 人 治 疗 达 6 个 月 以 上,200 0 人 治 疗 达 12 个 月 以 上 本 品 单 用 和 与 其 它 口 服 降 糖 药 合 并 用 药 的 研 究 单 用 本 品 治 疗, 不 良 反 应 的 发 生 率 及 类 型 见 表 2 5 / 21

表 2: 双 盲 试 验 中 罗 格 列 酮 单 药 治 疗 的 不 良 反 应 发 生 情 况 * 罗 格 列 酮 安 慰 剂 二 甲 双 胍 磺 酰 脲 类 ** 2526 人 601 人 225 人 626 人 分 类 % % % % 上 呼 吸 道 感 染 9.9 8.7 8.9 7.3 外 伤 7.6 4.3 7.6 6.1 头 痛 5.9 5.0 8.9 5.4 背 痛 4.0 3.8 4.0 5.0 高 血 糖 3.9 5.7 4.4 8.1 疲 劳 3.6 5.0 4.0 1.9 鼻 窦 炎 3.2 4.5 5.3 3.0 腹 泻 2.3 3.3 15.6 3.0 低 血 糖 0.6 0.2 1.3 5.9 * 此 表 中 为 任 一 治 疗 组 发 生 率 (5% 的 不 良 反 应 ** 包 括 服 用 格 列 本 脲 (514 人 ), 格 列 齐 特 (91 人 ) 或 格 列 吡 嗪 (21 人 ) 少 数 患 者 服 用 本 品 后 可 出 现 轻 - 中 度 的 贫 血 和 水 肿, 但 毋 需 中 断 本 品 的 治 疗 双 盲 试 验 中, 贫 血 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 1.9%, 安 慰 剂 组 0.7%, 磺 酰 脲 类 组 0.6%, 二 甲 双 胍 组 2.2%; 水 肿 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 4.8%, 安 慰 剂 组 1.3%, 磺 酰 脲 类 组 1. 0%, 二 甲 双 胍 组 2.2% 本 品 与 磺 酰 脲 类 药 物 或 二 甲 双 胍 合 用 时, 所 发 生 的 不 良 反 应 类 型 与 单 用 本 品 相 似 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用, 贫 血 的 发 生 率 为 7.1%, 明 显 高 于 单 用 本 品 或 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用, 这 可 能 与 该 组 病 人 基 线 血 红 蛋 白 / 血 球 压 积 水 平 较 低 有 关 ( 参 见 实 验 室 结 果 异 常 - 血 液 学 部 分 ) 实 验 室 结 果 异 常 血 液 学 : 本 品 可 致 患 者 的 平 均 血 红 蛋 白 和 红 细 胞 压 积 下 降, 且 与 剂 量 相 关 ( 个 别 试 验 中, 平 均 血 红 蛋 白 和 血 球 压 积 的 减 少 可 分 别 达 到 1g/dL 和 3.3%) 单 用 本 品 或 与 二 甲 双 胍 / 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 时, 血 液 学 指 标 改 变 的 时 间 和 程 度 是 相 似 的 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用 组 患 者 贫 血 的 发 生 率 较 高, 可 能 与 本 品 治 疗 前 患 者 血 红 蛋 白 和 血 球 压 积 水 平 较 低 有 关 本 品 亦 可 致 白 细 胞 计 数 轻 度 6 / 21

下 降 血 液 学 指 标 降 低 可 能 与 本 品 可 增 加 血 容 量 有 关 血 脂 : 本 品 可 使 患 者 血 脂 指 标 发 生 改 变 ( 见 临 床 作 用 部 分 ) 血 清 转 氨 酶 : 在 多 项 临 床 试 验 中, 共 有 4598 例 患 者 接 受 本 品 治 疗, 服 用 时 间 约 为 3600 病 人 年, 无 证 据 表 明 有 药 物 所 致 的 肝 毒 性 反 应 或 谷 丙 转 氨 酶 水 平 升 高 发 生 在 安 慰 剂 或 阳 性 药 物 对 照 试 验 中, 谷 丙 转 氨 酶 水 平 超 过 正 常 上 限 3 倍 的 可 逆 性 升 高 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 0.2%, 安 慰 剂 组 0.2%, 阳 性 对 照 组 0.5% 高 胆 红 素 血 症 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 0.3%, 安 慰 剂 组 0.9%, 阳 性 对 照 组 1% 在 长 期 开 放 的 临 床 试 验 中, 谷 丙 转 氨 酶 的 升 高 超 过 正 常 上 限 3 倍 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 0.35/100 病 人 年, 安 慰 剂 组 为 0.59/100 病 人 年, 阳 性 对 照 组 为 0.78/100 病 人 年 本 品 上 市 前 的 临 床 试 验 中, 无 一 例 特 发 性 药 物 反 应 性 肝 功 能 衰 竭 ( 详 见 注 意 事 项 章 节 ) 禁 忌 症 本 品 禁 用 于 已 知 对 本 品 或 其 中 成 分 过 敏 者 注 意 事 项 鉴 于 罗 格 列 酮 仅 在 胰 岛 素 存 在 的 条 件 下 才 可 发 挥 作 用, 故 本 品 不 宜 用 于 1 型 糖 尿 病 或 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 患 者 本 品 与 胰 岛 素 或 其 它 口 服 降 糖 药 合 用 时, 患 者 有 发 生 低 血 糖 的 危 险, 必 要 时 可 减 少 合 用 药 物 的 剂 量 排 卵 本 品 同 其 它 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 一 样, 可 使 伴 有 胰 岛 素 抵 抗 的 绝 经 前 期 和 无 排 卵 型 妇 女 恢 复 排 卵 随 着 胰 岛 素 敏 感 性 的 改 善, 女 性 患 者 如 不 注 意 避 孕, 则 有 妊 娠 的 可 能 虽 然 临 床 前 研 究 发 现 本 品 可 致 激 素 水 平 失 调 ( 见 致 癌 性 致 突 变 性 和 对 生 育 力 的 影 响 章 节 ), 但 此 改 变 的 临 床 意 义 尚 不 清 楚 一 旦 出 现 月 经 紊 乱, 则 应 权 衡 是 否 继 续 使 用 本 品 血 液 学 本 品 单 药 治 疗 或 与 二 甲 双 胍 合 用 对 照 临 床 试 验 中, 可 见 血 红 蛋 白 和 红 细 胞 压 积 下 降 ( 个 别 试 验 中, 平 均 血 红 蛋 白 和 血 球 压 积 的 减 少 可 分 别 达 到 1.0g/dL 和 3.3%) 此 改 变 主 要 出 现 于 服 药 开 始 的 4~8 周, 而 后 相 对 保 持 恒 定 服 用 本 品 患 者 可 见 轻 度 白 细 胞 计 数 减 少 上 述 改 变 可 7 / 21

能 与 血 容 量 增 加 有 关, 无 临 床 意 义 ( 详 见 不 良 反 应 实 验 室 异 常 章 节 ) 水 肿 水 肿 患 者 应 慎 用 本 品 在 健 康 志 愿 者 参 加 的 临 床 试 验 中, 受 试 者 服 用 本 品 8 毫 克 / 日, 一 日 一 次, 连 续 服 用 8 周 结 果 表 明, 与 安 慰 剂 组 相 比, 给 药 组 平 均 血 容 量 增 加 (1.8mL/kg), 且 具 有 统 计 学 意 义 2 型 糖 尿 病 患 者 参 加 的 对 照 临 床 试 验 中, 有 出 现 轻 至 中 度 水 肿 的 报 道 ( 详 见 不 良 反 应 章 节 ) 鉴 于 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 可 引 起 液 体 潴 留, 有 加 重 充 血 性 心 衰 的 危 险 对 有 心 衰 危 险 的 患 者 ( 尤 其 是 合 用 胰 岛 素 治 疗 者 ) 应 严 密 监 测 其 心 衰 的 症 状 和 体 征 ( 见 心 功 能 不 全 部 分 ) 心 功 能 不 全 临 床 前 研 究 表 明 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 ( 包 括 本 品 ) 可 引 起 血 容 量 增 加, 以 及 由 于 前 负 荷 增 加 所 致 的 心 脏 肥 大 两 项 超 声 心 动 图 研 究, 以 评 估 罗 格 列 酮 对 2 型 糖 尿 病 患 者 心 脏 的 影 响, 结 果 表 明 患 者 无 心 脏 结 构 和 功 能 的 异 常 改 变 其 中 一 项 试 验 为 服 用 本 品 4 毫 克 / 次, 每 日 2 次, 连 续 服 用 52 周 ( 共 86 人 ), 另 一 项 试 验 为 服 用 本 品 8 毫 克 / 次, 每 日 1 次, 连 续 服 用 26 周 ( 共 90 人 ) 试 验 的 终 点 指 标 为 左 心 室 容 积 的 改 变 是 否 等 于 或 大 于 10% 心 功 能 3 级 和 4 级 (NYHA 分 级 ) 患 者 未 参 加 该 试 验, 故 本 品 不 推 荐 用 于 这 类 病 人, 除 非 其 服 用 本 品 的 预 期 疗 效 超 过 其 潜 在 危 险 本 品 上 市 初 期, 有 与 血 容 量 增 加 相 关 的 不 良 反 应 报 道 ( 如 : 充 血 性 心 衰 和 肺 水 肿 ) ( 见 水 肿 部 分 ) 肝 脏 反 应 另 一 种 噻 唑 烷 二 酮 类 化 合 物 -- 曲 格 列 酮 与 特 应 性 肝 脏 毒 性 有 关, 在 其 上 市 后 临 床 使 用 中, 曾 有 极 少 数 病 例 出 现 肝 功 衰 竭 肝 移 植 或 死 亡 在 上 市 前 对 照 临 床 试 验 中, 与 安 慰 剂 相 比,2 型 糖 尿 病 患 者 在 曲 格 列 酮 组 出 现 有 临 床 意 义 的 肝 酶 升 高 (ALT> 正 常 上 限 3 倍 ) 的 发 生 率 高, 且 有 极 少 数 病 例 出 现 可 逆 性 黄 疸 多 项 临 床 试 验 中, 共 有 4598 例 患 者 接 受 罗 格 列 酮 治 疗, 服 用 时 间 约 为 3600 病 人 年, 无 证 据 表 明 有 药 物 所 致 的 肝 毒 性 反 应 或 ALT 水 平 升 高 发 生 在 本 品 上 市 初 期, 有 极 少 的 肝 功 异 常 ( 主 要 为 肝 酶 升 高 ) 的 报 道 造 成 肝 功 异 常 的 原 因 尚 不 确 定 在 对 照 试 验 中,ALT 水 平 超 过 正 常 上 限 3 倍 的 发 生 率 分 别 为 : 罗 格 列 酮 组 0.2%, 安 慰 剂 组 0. 2%, 阳 性 对 照 组 0.5% 服 用 罗 格 列 酮 患 者 的 ALT 升 高 均 为 可 逆 性, 且 与 服 用 本 品 的 因 果 关 系 尚 不 确 定 8 / 21

尽 管 临 床 试 验 无 证 据 表 明 本 品 引 起 肝 脏 毒 性 或 谷 丙 转 氨 酶 水 平 升 高, 但 罗 格 列 酮 在 化 学 结 构 上 与 曲 格 列 酮 相 似, 而 曲 格 列 酮 与 特 应 性 肝 脏 毒 性 有 关, 曾 有 极 少 数 病 例 出 现 肝 功 衰 竭 肝 移 植 或 死 亡 鉴 于 尚 无 一 些 长 期 大 规 模 的 对 照 临 床 试 验 结 果 及 上 市 后 大 量 临 床 应 用 的 安 全 性 资 料 以 明 确 罗 格 列 酮 的 肝 脏 安 全 性, 故 推 荐 服 用 本 品 的 患 者 定 期 监 测 肝 功 病 人 开 始 服 用 本 品 前, 应 检 测 肝 酶 若 2 型 糖 尿 病 患 者 血 清 转 氨 酶 升 高 (ALT( 正 常 上 限 的 2.5 倍 ) 时, 则 不 应 服 用 本 品 对 于 肝 酶 基 线 正 常 的 患 者, 建 议 在 开 始 服 用 本 品 后 的 12 月 内, 每 两 个 月 检 测 一 次 肝 功, 之 后 定 期 检 查 对 于 本 品 治 疗 前 或 治 疗 中 肝 酶 略 高 (ALT 为 正 常 上 限 的 1~2.5 倍 ) 的 患 者, 应 分 析 其 肝 酶 升 高 的 原 因 对 肝 酶 轻 度 升 高 的 患 者, 服 用 本 品 应 慎 重, 适 当 缩 短 临 床 随 访 时 间, 增 加 肝 酶 检 测 频 率, 以 确 定 肝 酶 升 高 是 否 缓 解 或 加 重 如 果 服 用 本 品 的 患 者 ALT 大 于 正 常 上 限 3 倍 时, 则 需 尽 快 复 查 肝 酶 若 复 查 结 果 肝 酶 仍 大 于 正 常 值 3 倍 以 上 时, 则 应 停 止 服 用 本 品 尚 无 资 料 显 示 对 于 那 些 服 用 曲 格 列 酮 后 出 现 肝 脏 病 变 肝 功 异 常 或 黄 疸 的 患 者 服 用 本 品 是 否 安 全 服 用 曲 格 列 酮 后 出 现 黄 疸 的 患 者 不 宜 服 用 本 品 对 于 服 用 曲 格 列 酮 后 肝 酶 正 常 的 患 者 改 服 本 品 时, 建 议 在 服 用 本 品 前 有 一 周 的 清 洗 期 如 患 者 出 现 疑 示 肝 功 异 常 症 状 ( 不 明 原 因 的 恶 心 呕 吐 腹 痛 疲 劳 厌 食 和 / 或 尿 色 加 深 ) 时, 需 检 测 肝 酶 患 者 是 否 继 续 服 药 取 决 于 实 验 室 检 测 结 果 若 出 现 黄 疸, 则 应 停 止 服 药 实 验 室 检 查 患 者 应 定 期 检 查 血 糖 和 HbA1c 病 人 开 始 服 用 本 品 前, 应 检 测 肝 酶, 之 后 宜 定 期 检 测 对 汽 车 驾 驶 和 机 器 操 作 的 影 响 服 用 本 品 不 会 产 生 瞌 睡 和 镇 静 作 用, 且 不 会 引 起 低 血 糖, 因 此 服 用 本 品 不 会 影 响 汽 车 驾 驶 和 机 器 操 作 病 人 须 知 饮 食 控 制 是 2 型 糖 尿 病 治 疗 的 措 施 之 一 限 制 热 量 减 轻 体 重 和 增 加 运 动 可 提 高 胰 岛 素 的 敏 感 性, 故 其 不 仅 是 2 型 糖 尿 病 的 基 本 治 疗, 且 可 有 效 地 保 持 药 物 疗 效 2 型 糖 尿 病 患 者 应 按 要 求 控 制 饮 食, 并 定 期 监 测 血 糖 和 糖 化 血 红 蛋 白 告 知 患 者, 开 始 服 用 本 品 前 需 抽 血 检 测 肝 功, 而 后 在 服 药 的 最 初 12 月 内, 每 2 个 月 检 测 一 次, 然 后 定 期 检 测 患 者 若 出 现 不 明 原 因 的 症 状, 如 恶 心 呕 吐 腹 痛 乏 力 厌 食 或 尿 色 加 深, 应 立 即 就 诊 本 品 可 于 空 腹 或 进 餐 时 服 用 9 / 21

应 对 患 者 及 其 家 属 说 明, 本 品 与 其 它 口 服 降 糖 药 合 用 可 能 发 生 低 血 糖 的 危 险 性 低 血 糖 症 状 及 处 理 以 及 易 引 起 低 血 糖 发 生 的 原 因 本 品 可 使 伴 有 胰 岛 素 抵 抗 的 绝 经 前 期 和 无 排 卵 型 妇 女 恢 复 排 卵, 因 此 建 议 患 者 服 用 本 品 时, 需 采 取 避 孕 措 施 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 致 癌 性 致 突 变 性 和 对 生 育 力 的 影 响 致 癌 性 : 在 对 CD-1 小 鼠 2 年 的 致 癌 试 验 中, 本 品 使 用 剂 量 为 0.4,1.5 和 6 毫 克 / 公 斤 / 日, 掺 食, 最 高 剂 量 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 12 倍 左 右 在 另 一 项 SD 大 鼠 2 年 的 致 癌 试 验 中, 本 品 使 用 剂 量 分 别 为 0.05,0.3 和 2 毫 克 / 公 斤 / 日 ( 最 高 剂 量 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 A UC 的 10-20 倍 ) 罗 格 列 酮 对 小 鼠 无 致 癌 性 1.5 毫 克 / 公 斤 / 日 ( 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 2 倍 ) 以 上 剂 量 可 引 起 小 鼠 脂 肪 组 织 增 生 0.3 毫 克 / 公 斤 / 日 ( 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 2 倍 ) 以 上 剂 量 可 明 显 增 加 大 鼠 良 性 脂 肪 瘤 的 发 生 率 上 述 增 生 反 应 与 药 物 对 脂 肪 组 织 的 药 理 作 用 有 关 致 突 变 性 : 在 体 外 细 菌 基 因 突 变 试 验 体 外 人 淋 巴 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 体 内 小 鼠 微 核 试 验 及 体 内 外 UDS 试 验 中 均 未 发 现 罗 格 列 酮 的 致 突 变 性 或 致 染 色 体 断 裂 作 用 在 小 鼠 淋 巴 瘤 体 外 试 验 中, 代 谢 活 化 条 件 下 可 见 突 变 率 轻 度 增 加 ( 约 2 倍 ) 对 生 育 力 的 影 响 : 给 予 雄 性 大 鼠 罗 格 列 酮 达 40 毫 克 / 公 斤 / 日 ( 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 A UC 的 116 倍 ), 对 其 交 配 和 生 育 力 无 影 响 给 予 雌 性 大 鼠 罗 格 列 酮 2 毫 克 / 公 斤 / 日 可 改 变 其 动 情 周 期,40 毫 克 / 公 斤 / 日 可 使 其 生 育 力 下 降, 并 伴 血 中 孕 酮 和 雌 二 醇 水 平 降 低 上 述 剂 量 分 别 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 20 和 200 倍 而 0.2 毫 克 / 公 斤 / 日 剂 量 ( 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 3 倍 ) 未 引 起 上 述 改 变 给 予 猴 罗 格 列 酮 0.6 和 4.6 毫 克 / 公 斤 / 日 剂 量 时 ( 分 别 约 为 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 3 和 15 倍 ), 可 降 低 其 卵 泡 期 血 清 雌 二 醇 的 水 平, 继 而 使 黄 体 激 素 水 平 下 降, 致 黄 体 期 孕 酮 水 平 下 降, 并 出 现 闭 经 这 可 能 与 本 品 直 接 抑 制 卵 巢 甾 体 激 素 的 生 成 有 关 动 物 毒 理 学 给 予 小 鼠 (3 毫 克 / 公 斤 / 日 ), 大 鼠 (5 毫 克 / 公 斤 / 日 ) 和 狗 (2 毫 克 / 公 斤 / 日 ) 罗 格 列 酮 可 引 起 上 述 3 种 动 物 的 心 脏 重 量 增 加 这 些 剂 量 分 别 相 当 于 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 5,22 和 2 倍 形 态 学 检 查 可 见 心 室 肥 大, 这 可 能 与 血 容 量 增 加 导 致 心 脏 负 荷 加 大 有 关 10 / 21

妊 娠 妊 娠 分 类 C 给 予 妊 娠 早 期 的 大 鼠 罗 格 列 酮, 对 着 床 或 胚 胎 无 影 响, 但 在 妊 娠 中 晚 期 给 药, 可 引 起 大 鼠 和 家 兔 胚 胎 死 亡 和 生 长 迟 滞 分 别 给 予 大 鼠 和 家 兔 罗 格 列 酮 3 毫 克 / 公 斤 和 100 毫 克 / 公 斤 ( 分 别 相 当 于 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 20 和 75 倍 ), 未 发 现 致 畸 作 用 给 予 大 鼠 罗 格 列 酮 3 毫 克 / 公 斤 / 日 可 引 起 其 胎 盘 病 变 在 大 鼠 妊 娠 和 哺 乳 期 间 连 续 给 药 可 引 起 窝 仔 数 减 少, 新 生 鼠 成 活 力 下 降 和 出 生 后 生 长 迟 缓, 但 生 长 迟 滞 可 于 青 春 期 后 改 善 罗 格 列 酮 0.2 毫 克 / 公 斤 / 日 和 15 毫 克 / 公 斤 / 日 分 别 为 对 大 鼠 和 家 兔 的 胎 盘 胚 胎 / 胎 仔 及 子 代 无 影 响 剂 量, 该 剂 量 约 相 当 于 人 日 服 最 大 推 荐 剂 量 AUC 的 4 倍 由 于 缺 乏 妊 娠 妇 女 用 药 资 料, 因 此, 除 非 所 获 利 益 大 于 对 胎 儿 的 潜 在 危 险, 否 则 妊 娠 妇 女 不 应 服 用 本 品 现 有 资 料 表 明, 妊 娠 期 间 血 糖 水 平 异 常 可 增 加 新 生 儿 先 天 性 畸 形 的 发 生 率 新 生 儿 的 发 病 率 和 死 亡 率, 为 此 大 多 数 专 家 推 荐 在 妊 娠 期 使 用 胰 岛 素, 以 尽 可 能 保 持 血 糖 正 常 对 分 娩 的 影 响 尚 无 罗 格 列 酮 对 人 分 娩 影 响 的 资 料 对 哺 乳 的 影 响 大 鼠 乳 汁 中 可 检 测 出 药 物 相 关 物 质, 但 本 品 是 否 经 人 乳 汁 排 出 尚 不 清 楚 由 于 许 多 药 物 可 经 人 乳 汁 排 出, 因 此 哺 乳 妇 女 不 宜 服 用 本 品 儿 童 用 药 目 前, 尚 无 18 岁 以 下 患 者 服 用 本 品 的 资 料, 故 不 推 荐 儿 童 患 者 服 用 本 品 老 年 患 者 用 药 老 年 患 者 服 用 本 品 时 毋 需 因 年 龄 而 调 整 剂 量 药 物 相 互 作 用 与 其 它 药 物 的 相 互 作 用 及 其 它 形 式 的 相 互 作 用 : 经 细 胞 色 素 P450 代 谢 的 药 物 体 外 药 物 代 谢 试 验 表 明, 在 临 床 使 用 剂 量 下, 罗 格 列 酮 不 抑 制 主 要 的 P450 酶 体 外 试 验 资 料 证 实, 罗 格 列 酮 主 要 通 过 CYP2C8 代 谢, 极 少 部 分 经 CYP2C9 代 谢 尼 莫 地 平 和 口 服 避 孕 药 ( 炔 雌 醇 和 炔 诺 酮 ) 主 要 经 CYP3A4 途 径 代 谢, 因 此 与 本 品 (4 毫 克, 11 / 21

每 日 2 次 ) 合 用, 不 会 对 上 述 二 药 物 产 生 具 有 临 床 意 义 的 药 代 动 力 学 影 响 格 列 本 脲 : 对 于 服 用 格 列 本 脲 后 病 情 稳 定 的 糖 尿 病 患 者, 本 品 (2 毫 克 / 次, 每 日 2 次 ) 与 格 列 本 脲 (3.75 毫 克 / 日 至 10 毫 克 / 日 ) 合 用 7 天, 不 会 改 变 其 24 小 时 的 平 均 稳 态 血 糖 水 平 二 甲 双 胍 : 对 于 健 康 受 试 者, 本 品 (2 毫 克 / 次, 每 日 2 次 ) 与 二 甲 双 胍 (500 毫 克 / 次, 每 日 2 次 ) 合 用 4 天, 不 会 改 变 本 品 及 二 甲 双 胍 的 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 阿 卡 波 糖 : 健 康 受 试 者 服 用 阿 卡 波 糖 (100 毫 克 / 次, 每 日 3 次 )7 天, 对 单 剂 口 服 本 品 的 药 代 动 力 学 参 数 无 影 响 地 高 辛 : 健 康 受 试 者 连 服 本 品 (8 毫 克 / 次, 每 日 1 次 )14 天, 对 地 高 辛 (0.375 毫 克 / 次, 每 日 1 次 ) 的 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 无 影 响 华 法 林 : 连 续 服 用 本 品 对 华 法 林 对 映 体 的 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 无 影 响 乙 醇 : 服 用 本 品 的 2 型 糖 尿 病 患 者 单 次 饮 用 中 等 量 的 乙 醇, 不 会 增 加 其 急 性 低 血 糖 发 生 的 危 险 性 雷 尼 替 丁 : 健 康 受 试 者 服 用 雷 尼 替 丁 (150 毫 克 / 次, 每 日 2 次 )4 天, 不 会 改 变 罗 格 列 酮 单 剂 口 服 或 静 脉 给 药 的 药 代 动 力 学 参 数 该 结 果 表 明 胃 肠 道 ph 值 升 高 不 影 响 本 品 的 口 服 吸 收 配 伍 禁 忌 无 已 知 配 伍 禁 忌 药 物 过 量 目 前 尚 缺 乏 人 体 药 物 过 量 的 资 料 健 康 受 试 者 单 剂 口 服 本 品 最 高 达 20 毫 克, 仍 可 很 好 耐 受 一 旦 发 生 药 物 过 量, 应 根 据 病 人 的 临 床 表 现 给 予 相 应 的 支 持 治 疗 作 用 与 用 途 以 下 为 国 外 的 研 究 结 果 : 临 床 试 验 结 果 显 示, 本 品 可 有 效 地 改 善 空 腹 和 餐 后 血 糖 控 制, 降 低 HbA1c 水 平 同 时, 降 低 血 循 环 中 空 腹 和 餐 后 的 胰 岛 素 及 C 肽 水 平 这 与 作 为 胰 岛 素 增 敏 剂 的 罗 格 列 酮 作 用 机 制 相 一 致 本 品 血 糖 控 制 作 用 持 久, 且 其 疗 效 稳 定 可 达 52 周 本 品 每 日 最 大 推 荐 剂 量 为 8 毫 克 治 疗 剂 量 选 择 试 验 表 明, 日 服 剂 量 12 毫 克 并 未 增 加 益 处 本 品 与 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 可 明 显 降 低 高 血 糖, 疗 效 优 于 单 一 用 药, 这 与 合 并 用 药 对 血 糖 控 制 的 协 同 作 用 相 一 致 血 糖 降 低 可 伴 有 体 重 增 加 疗 程 为 26 周 的 临 床 试 验 表 明 : 单 一 服 用 本 品 4 毫 克 / 日 和 8 毫 克 / 日, 12 / 21

患 者 体 重 平 均 增 加 了 1.2 公 斤 和 3.5 公 斤 ; 与 二 甲 双 胍 合 用, 本 品 4 毫 克 / 日 组 和 8 毫 克 / 日 组 体 重 平 均 增 加 了 0.7 公 斤 和 2.3 公 斤 ; 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用, 本 品 4 毫 克 / 日 组 体 重 平 均 增 加 了 1. 8 公 斤 而 单 独 服 用 安 慰 剂 或 二 甲 双 胍, 体 重 平 均 下 降 约 1 公 斤 ; 单 独 服 用 磺 酰 脲 类 药 物, 患 者 体 重 无 明 显 改 变 疗 程 为 52 周 的 格 列 本 脲 对 照 试 验 表 明 : 服 用 本 品 4 毫 克 / 日 组 体 重 平 均 增 加 1.75 公 斤,8 毫 克 / 日 组 体 重 平 均 增 加 2.95 公 斤, 而 格 列 本 脲 组 体 重 平 均 增 加 1.9 公 斤 在 罗 格 列 酮 临 床 试 验 中, 不 排 除 血 脂 异 常 的 患 者 疗 程 为 26 周 的 对 照 试 验 显 示, 在 推 荐 剂 量 范 围 内, 单 用 本 品 可 增 加 总 胆 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 和 高 密 度 脂 蛋 白 (HDL) 的 含 量, 同 时 减 少 游 离 脂 肪 酸 上 述 改 变 与 安 慰 剂 或 格 列 本 脲 组 相 比, 均 具 有 显 著 的 统 计 学 差 异 ( 见 表 3) 试 验 发 现, 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 的 升 高 主 要 出 现 在 服 用 本 品 的 最 初 1~2 月 内, 其 后 始 终 保 持 在 高 于 基 线 水 平 ; 与 之 相 反, 高 密 度 脂 蛋 白 (HDL) 则 呈 持 续 上 升 趋 势 服 用 本 品 2 个 月 后, LDL/HDL 比 率 达 到 最 高, 继 后 则 呈 下 降 趋 势 由 于 血 脂 变 化 和 用 药 时 间 长 短 有 关, 疗 程 为 52 周 的 罗 格 列 酮 (4 毫 克 / 次, 每 日 2 次 ) 与 格 列 本 脲 对 照 研 究, 以 评 估 长 期 应 用 罗 格 列 酮 对 血 脂 变 化 的 影 响 结 果 显 示 罗 格 列 酮 组 在 基 线 26 周 及 52 周 的 LDL/HDL 比 值 分 别 为 3.1,3.2 和 3.0; 而 格 列 本 脲 组 该 比 值 分 别 为 3.2,3.1 和 2.9 与 基 线 比,52 周 时 两 组 LDL/HDL 比 值 具 有 显 著 的 统 计 学 差 异 本 品 与 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 合 用 时,LDL 和 HDL 的 改 变 与 单 一 服 用 本 品 的 总 体 规 律 相 似 罗 格 列 酮 治 疗 组 的 甘 油 三 酯 有 不 同 程 度 的 变 化, 且 与 安 慰 剂 或 格 列 本 脲 对 照 无 统 计 学 差 异 13 / 21

临 床 试 验 单 药 治 疗 有 2315 名 经 饮 食 控 制 或 抗 糖 尿 病 药 物 治 疗 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 参 加 了 六 个 罗 格 列 酮 单 一 治 疗 的 双 盲 临 床 试 验 在 服 用 罗 格 列 酮 2-4 周 前, 患 者 即 停 止 服 用 原 有 抗 糖 尿 病 药 物, 开 始 服 用 安 慰 剂 这 些 试 验 包 括 :2 个 疗 程 为 26 周 的 安 慰 剂 对 照 试 验,1 个 疗 程 为 52 周 的 格 列 本 脲 对 照 试 验, 以 及 3 个 疗 程 为 8~12 周 的 不 同 剂 量 的 罗 格 列 酮 与 安 慰 剂 对 照 试 验 在 2 个 26 周 安 慰 剂 对 照 双 盲 试 验 中, 入 选 血 糖 控 制 不 佳 的 2 型 糖 尿 病 患 者 ( 平 均 基 线 空 腹 血 糖 值 为 228mg/dL, 平 均 基 线 HbA1c 值 为 8.9%) 与 基 线 值 和 安 慰 剂 相 比, 本 品 可 有 效 地 降 低 空 腹 血 糖 和 HbA1c 水 平, 且 均 具 有 统 计 学 意 义 ( 详 见 表 4) 相 同 日 剂 量, 罗 格 列 酮 每 日 2 次 较 单 次 服 用 降 低 空 腹 血 糖 和 HbA1c 明 显 但 4 毫 克 / 日 单 次 与 分 2 次 相 比,HbA1c 的 下 降 无 显 著 的 统 计 学 差 异 52 周 的 罗 格 列 酮 与 格 列 本 脲 双 盲 对 照 试 验, 以 评 估 本 品 的 远 期 疗 效 2 型 糖 尿 病 患 者 随 机 服 14 / 21

用 本 品 [2 毫 克 / 次, 一 日 2 次 (195 例 ) 或 4 毫 克 / 次, 一 日 2 次 (189 例 )] 或 格 列 本 脲 (202 例 ) 格 列 本 脲 采 用 剂 量 递 增, 选 择 患 者 个 体 最 佳 治 疗 剂 量, 继 而 保 持 该 剂 量 恒 定, 其 起 始 用 量 为 2.5 毫 克 / 日 或 5.0 毫 克 / 日, 在 随 后 的 12 周 内 以 2.5 毫 克 / 日 的 剂 量 递 增, 最 大 剂 量 为 15 毫 克 / 日 格 列 本 脲 的 中 位 剂 量 为 7.5 毫 克 / 日 与 基 线 相 比, 所 有 治 疗 组 血 糖 降 低 均 有 显 著 的 统 计 学 差 异 ( 见 图 1 和 图 2), 治 疗 52 周, 罗 格 列 酮 4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 空 腹 血 糖 下 降 40.8mg/dL,H ba1c 下 降 0.53%; 罗 格 列 酮 2 毫 克 / 次, 一 日 2 次 组 空 腹 血 糖 下 降 25.4mg/dL,HbA1c 下 降 0.2 7%; 格 列 本 脲 用 药 组 空 腹 血 糖 下 降 30.0mg/dL,HbA1c 下 降 0.72%; 罗 格 列 酮 4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 与 格 列 本 脲 组 间 HbA1c 下 降 无 统 计 学 差 异 用 药 初 期, 格 列 本 脲 组 空 腹 血 糖 的 下 降 较 罗 格 列 酮 组 明 显, 但 格 列 本 脲 的 这 一 作 用 并 不 持 久 罗 格 列 酮 4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 2 6 周 时 的 降 糖 疗 效 可 保 持 至 52 周 ( 参 见 下 图 1,2) 低 血 糖 的 发 生 率 分 别 为 : 格 列 本 脲 组 12.1%, 罗 格 列 酮 2 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 0.5%;4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 1.6% 血 糖 控 制 改 善 伴 平 均 体 重 增 加 分 别 为 : 罗 格 列 酮 2 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 1.75 公 斤 ;4 毫 克 / 次 ( 一 日 2 次 ) 组 2.95 公 斤 ; 格 列 本 脲 组 1.9 公 斤 服 用 本 品 组,C - 肽 胰 岛 素 胰 岛 素 原 和 胰 岛 素 原 裂 解 产 物 随 服 药 剂 量 增 加 而 显 著 下 降, 而 格 列 本 脲 组 上 述 指 标 则 呈 上 升 趋 势 图 1. 52 周 罗 格 列 酮 与 格 列 本 脲 对 照 试 验 中 平 均 空 腹 血 糖 变 化 图 2. 52 周 罗 格 列 酮 与 格 列 本 脲 对 照 试 验 中 平 均 HbA1c 变 化 15 / 21

表 4. 26 周 罗 格 列 酮 与 安 慰 剂 对 照 试 验 中 血 糖 参 数 改 变 16 / 21

与 双 胍 类 合 并 用 药 670 名 2 型 糖 尿 病 患 者 参 加 了 2 个 26 周 随 机 双 盲 安 慰 剂 或 阳 性 药 物 对 照 试 验, 以 评 价 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用 的 疗 效 入 选 已 服 用 二 甲 双 胍 达 最 大 剂 量 (2.5 克 / 日 ), 且 血 糖 控 制 不 佳 者, 合 并 服 用 罗 格 列 酮 每 日 1 次 或 2 次 17 / 21

在 其 中 一 项 试 验 中, 患 者 ( 平 均 空 腹 血 糖 为 216mg/dL,HbA1c 为 8.8%) 在 服 用 二 甲 双 胍 的 基 础 上, 随 机 给 予 每 日 1 次 本 品 4 毫 克 8 毫 克 或 安 慰 剂 结 果 表 明, 本 品 4 毫 克 和 8 毫 克 组 的 空 腹 血 糖 和 HbA1c 下 降 较 安 慰 剂 组 具 有 明 显 的 统 计 学 差 异 ( 见 表 5) 在 另 一 项 试 验 中,105 例 2 型 糖 尿 病 患 者 在 服 用 二 甲 双 胍 的 基 础 上, 加 用 本 品 4 毫 克 / 次, 每 日 2 次 26 周 时, 与 单 用 二 甲 双 胍 相 比, 患 者 的 平 均 空 腹 血 糖 下 降 56mg/dL,HbA1c 下 降 0.8%, 其 下 降 均 具 有 明 显 的 统 计 学 意 义 本 品 与 二 甲 双 胍 合 用 降 低 血 糖 及 HbAlc 优 于 单 一 用 药 对 使 用 二 甲 双 胍 2.5 克 / 日, 而 血 糖 控 制 仍 不 理 想 的 患 者, 转 为 单 用 本 品 后, 不 能 有 效 地 控 制 血 糖, 且 出 现 空 腹 血 糖 和 HbA1c 升 高 同 时 该 组 患 者 的 低 密 度 脂 蛋 白 和 极 低 密 度 脂 蛋 白 亦 升 高 与 磺 酰 脲 类 合 并 用 药 1216 名 2 型 糖 尿 病 患 者 参 加 了 3 项 疗 程 为 26 周 随 机 双 盲 安 慰 剂 或 阳 性 药 物 对 照 的 试 验, 以 18 / 21

评 估 本 品 与 磺 酰 脲 类 合 并 用 药 的 疗 效 入 选 已 服 用 磺 酰 脲 类 药 物, 且 血 糖 控 制 不 佳 患 者, 加 用 本 品 2 毫 克 或 4 毫 克 / 日, 每 日 1 次 或 2 次 在 两 项 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中, 服 用 磺 酰 脲 类 药 物 疗 效 不 佳 的 患 者 随 机 加 用 本 品 每 日 一 次 2 毫 克 或 4 毫 克, 或 仍 单 用 磺 酰 脲 类 药 物 二 项 试 验 结 果 表 明, 本 品 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用, 空 腹 血 糖 及 HbA1c 下 降 明 显 优 于 单 用 磺 酰 脲 类 药 物, 且 具 有 明 显 的 统 计 学 差 异 ( 见 表 6) 在 第 三 项 试 验 中, 录 用 单 一 或 联 合 使 用 抗 糖 尿 病 药 物 ( 包 括 服 用 最 大 剂 量 的 格 列 本 脲 20 毫 克 / 日 ) 而 疗 效 仍 不 佳 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 合 并 服 用 本 品 2 毫 克 / 次, 每 日 2 次 结 果 表 明 :98 例 磺 酰 脲 类 药 物 与 本 品 合 用 组 患 者 空 腹 血 糖 平 均 下 降 31mg/dL,HbA1c 平 均 下 降 0.5%, 而 99 例 磺 酰 脲 类 药 物 与 安 慰 剂 合 用 组 患 者 空 腹 血 糖 平 均 升 高 24mg/dL,HbA1c 平 均 升 高 0.9%, 故 本 品 与 磺 酰 脲 类 药 物 合 用 降 糖 作 用 优 于 单 一 用 药 对 格 列 本 脲 用 量 达 20 毫 克 / 日 ( 最 大 剂 量 ) 的 患 者, 改 用 本 品 2 毫 克 / 次, 每 日 二 次, 亦 可 出 现 空 腹 血 糖 和 HbA1c 升 高 19 / 21

规 格 (2)4mg( 按 罗 格 列 酮 计 ) 有 效 期 20 / 21

暂 定 二 年 贮 藏 密 封 30 以 下 干 燥 处 保 存 批 准 文 号 (2)4mg: 国 药 试 字 X20000013 包 装 铝 塑 包 装 生 产 单 位 史 克 必 成 ( 天 津 ) 有 限 公 司 地 址 天 津 经 济 技 术 开 发 区 第 五 大 街 65 号 电 话 022-62012222 邮 政 编 码 300457 21 / 21