<4D6963726F736F667420506F776572506F696E74202D20B5DA3239D5C220C9F6C9CFCFD9C6A4D6CABCA4CBD8C0E0D2A92E707074>

第 二 十 九 章 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药

肾 上 腺 被 膜 球 状 带 束 状 带 被 膜 皮 质 皮 质 髓 质 网 状 带 髓 质

肾 上 腺 皮 质 激 素 分 类 皮 质 激 素 是 由 肾 上 腺 皮 质 细 胞 分 泌 的 一 类 具 有 甾 体 母 核 的 生 物 活 性 物 质 的 总 称 盐 皮 质 激 素 : 醛 固 酮 去 氧 皮 质 酮 等, 球 状 带 分 泌 糖 皮 质 激 素 : 氢 化 可 的 松 可 的 松 等, 束 状 带 分 泌 性 激 素 : 网 状 带 分 泌 通 常 所 指 肾 上 腺 皮 质 激 素, 不 包 括 性 激 素 ; 临 床 常 用 的 皮 质 激 素 是 指 糖 皮 质 激 素

第 一 节 糖 皮 质 激 素 类 药 糖 皮 质 激 素 (giucocorticoids,gcs) 是 体 内 重 要 的 内 分 泌 激 素, 具 有 广 泛 的 生 理 作 用 : 1 调 节 机 体 的 主 要 物 质 代 谢 ; 2 调 控 机 体 器 官 的 发 育 和 功 能 ; 3 参 与 机 体 的 应 激 反 应, 维 持 机 体 内 环 境 的 平 衡 体 内 GCs 的 合 成 和 分 泌 受 HPA 轴 的 调 节

[ 分 泌 调 节 ] 下 丘 脑 - 垂 体 前 叶 - 肾 上 腺 皮 质 轴 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis ) 调 节 : 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 释 放 激 素 - 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 - 皮 质 醇 系 统 具 有 昼 夜 节 律 性 : 每 日 上 午 8~10 时 分 泌 高 潮, 午 夜 12 时 为 低 潮, 由 ACTH 昼 夜 节 律 所 引 起 了 解 其 节 律 性 对 制 订 GCs 的 给 药 方 案 有 指 导 意 义 主 要 为 皮 质 醇 (cortisol; 氢 化 可 的 松,hydrocortisone,) 和 少 量 可 的 松 (cortisone)

糖 皮 质 激 素 类 药 [ 分 类 ] 按 来 源 : 天 然 : 可 的 松 氢 化 可 的 松 人 工 合 成 : 泼 尼 松 ( 强 的 松 ) 泼 尼 松 龙 ( 强 的 松 龙 ) 地 塞 米 松 曲 安 西 龙 倍 他 米 松 氟 轻 松 等 按 t 1/2 : 短 效 : 可 的 松 氢 化 可 的 松 中 效 : 泼 尼 松 龙 甲 泼 尼 松 长 效 : 地 塞 米 松 倍 他 米 松

[ 构 效 关 系 ] 糖 皮 质 激 素 类 药 C 17 有 羟 基 C 11 上 有 酮 基 或 羟 基 C 11 是 酮 基 的 为 前 体 药 C 1-2 为 双 键, 抗 炎 及 糖 代 作 用 增 强 可 的 松 如 可 的 泼 松 尼 变 松 为 泼 尼 松 氢 化 可 肝 的 内 松 转 变 化 为 为 泼 尼 松 龙 氢 化 可 的 松 泼 尼 松 龙 才 有 生 物 活 性 F C 9 引 入 F C 16 引 入 -CH3, 使 抗 炎 更 强, 水 盐 代 谢 更 弱

常 用 糖 皮 质 激 素 类 药 物 比 较 短 效 中 效 长 效 可 的 松 氢 化 可 的 松 强 的 松 强 的 松 龙 曲 安 西 龙 抗 炎 作 用 糖 代 谢 半 衰 期 水 盐 代 谢 等 效 剂 量 地 塞 米 松 倍 他 米 松

糖 皮 质 激 素 类 药 [ 药 动 学 1] 吸 收 : 口 服 注 射 均 可 吸 收 口 服 可 的 松 或 氢 化 可 的 松 后 1-2 小 时 血 药 浓 度 可 达 高 峰, 一 次 给 药 作 用 持 续 8-12 小 时 分 布 : 氢 化 可 的 松 80% 与 皮 质 激 素 转 运 蛋 白 (CBG) 结 合,10% 与 白 蛋 白 结 合, 10% 为 游 离 型, 在 肝 分 布 较 多 生 物 转 化 : 肝 内 代 谢 C 4-5 双 键 还 原 失 活,C 3 酮 基 由 羟 基 取 代 排 泄 : 羟 基 与 葡 萄 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合, 经 肾 排 泄

糖 皮 质 激 素 类 药 [ 药 动 学 2] 减 量 : 肝 病 : CBG 合 成 游 离 型 药 物 肾 病 : 排 泄 减 慢 半 衰 期 延 长 加 量 : 与 肝 微 粒 体 酶 诱 导 剂 合 用 ( 如 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 钠 等 ) 肝 灭 活 加 速 可 的 松 和 泼 尼 松 在 肝 内 分 别 转 化 为 氢 化 可 的 松 和 泼 尼 松 龙 而 生 效 ; 严 重 肝 功 能 不 全 的 病 人 只 宜 应 用 氢 化 可 的 松 或 泼 尼 松 龙 ;

[ 生 理 效 应 ] 主 要 是 对 代 谢 的 效 应 糖 皮 质 激 素 类 药 糖 代 谢 蛋 白 质 代 谢 脂 肪 代 谢 水 盐 代 谢 促 进 糖 异 生 减 少 葡 萄 糖 分 解 组 织 利 用 葡 萄 糖 减 少 分 解 增 加 抑 制 合 成 造 成 负 氮 平 衡 促 进 脂 肪 分 解 激 活 四 肢 皮 下 的 脂 酶 四 肢 脂 肪 重 新 分 步 于 躯 干 弱 盐 皮 质 激 素 作 用 抗 VitD 的 作 用, 减 少 钙 的 吸 收 血 糖 皮 肤 变 薄 淋 巴 肌 肉 萎 缩 生 长 减 慢 伤 口 愈 合 延 缓 游 离 脂 肪 酸 增 多 血 胆 固 醇 增 高 满 月 脸 向 心 性 肥 胖 潴 钠 排 钾 排 钙 磷 低 血 钙 骨 质 脱 钙 骨 质 疏 松

糖 皮 质 激 素 的 药 理 作 用 * GCs 作 用 广 泛 而 复 杂, 且 随 剂 量 不 同 而 异 : 生 理 情 况 下 : 主 要 影 响 物 质 代 谢 的 过 程 ; ( 生 理 效 应, 见 前 表 ) 超 生 理 剂 量 : 具 有 抗 炎 抗 免 疫 抗 毒 抗 休 克 等 药 理 作 用

GCs 药 理 作 用 1. 抗 炎 作 用 非 特 异 性, 强, 各 种 原 因 所 致 炎 症 反 应 均 有 效 : 改 善 红 肿 热 痛 症 状 ; 防 止 黏 连 及 瘢 痕 形 成, 减 少 后 遗 症 ; 在 抑 制 炎 症 减 轻 症 状 的 同 时, 也 降 低 机 体 的 防 御 功 能, 可 致 感 染 扩 散 阻 碍 创 口 愈 合

GCs 药 理 作 用 抗 炎 作 用 机 制 对 炎 症 相 关 基 因 转 录 的 调 节 GCs - + 致 炎 因 子 的 表 达 抗 炎 因 子 的 表 达 抗 炎 作 用 抑 制 炎 症 细 胞 功 能 抑 制 炎 症 介 质 合 成 和 释 放 抑 制 炎 症 效 应

2. 免 疫 抑 制 作 用 对 免 疫 过 程 的 许 多 环 节 均 有 抑 制 作 用 : 小 剂 量 抑 制 细 胞 免 疫 ; 大 剂 量 干 扰 体 液 免 疫 3. 增 强 对 应 激 的 抵 抗 力 通 过 提 高 血 糖 水 平, 使 机 体 有 足 够 的 能 量 对 抗 创 伤 感 染 出 血 恐 惧 等 的 应 激 4. 血 液 与 造 血 系 统 刺 激 骨 髓 造 血 机 能 : 红 细 胞 血 红 蛋 白 血 小 板 中 性 白 细 胞 淋 巴 细 胞 GCs 药 理 作 用 抑 制 B 细 胞 转 化 成 浆 细 胞, 减 少 抗 体 生 成, 抑 制 体 液 免 疫, 抑 制 抗 原 抗 体 反 应 后 引 起 的 有 害 物 质 的 释 放

GCs 药 理 作 用 5. 中 枢 神 经 系 统 兴 奋 性 提 高, 偶 诱 发 精 神 失 常 ; 大 剂 量 可 使 儿 童 惊 厥 6. 骨 骼 肌 允 许 浓 度 生 理 所 需 不 足 软 弱 无 力 过 量 类 固 醇 肌 病 使 用 皮 质 类 固 醇 激 素 治 疗 过 程 中 并 发 的 骨 骼 肌 无 力 和 萎 缩 性 肌 病 其 确 切 发 病 机 理 尚 不 清 楚, 可 能 与 皮 质 类 固 醇 激 素 影 响 了 肌 细 胞 代 谢 和 功 能 活 动 的 若 干 环 节 有 关 7. 消 化 系 统 促 进 胃 酸 和 胃 蛋 白 酶 分 泌, 可 诱 发 或 加 重 溃 疡 病

糖 皮 质 激 素 的 作 用 机 制 影 响 基 因 表 达 ( 基 因 效 应 ): GCs+GR( 胞 质 中 ) 复 合 体 胞 核 改 变 功 能 蛋 白 合 成 效 应 通 过 胞 内 受 体 介 导 ; 影 响 细 胞 内 大 约 10-20% 基 因 的 表 达 ; 方 向 : 阻 遏 / 诱 导 ( 抑 制 转 录 因 子 / 诱 导 产 生 特 异 性 mrna)

主 要 分 为 三 个 功 能 区 : Tau 1 区 DNA 结 合 区 锌 指 可 以 插 入 靶 基 因 DNA 双 螺 旋 结 构 的 深 沟 中 识 别 特 定 的 序 列 配 体 结 合 区 与 GCs 结 合, 激 活 受 体 N 与 转 录 调 节 和 核 移 位 有 关 ; 其 功 能 涉 及 与 DNA 结 合 后 基 因 转 录 的 激 活 Zn Zn Zn 2+ Zn 2+ C HSP90 等 结 合 区 锌 指 糖 皮 质 激 素 受 体 (GR) 示 意 图

S S CBG R S HSP70 HSP90 生 物 效 应 IP S R ( 不 稳 定 ) IP S S S R* R* R* R* S 激 素 - 受 体 二 聚 体 ( 激 活 ) DNA GRE 核 移 位 : GCs 与 GR 结 合 GR 构 型 改 变 与 热 休 克 蛋 白 及 免 疫 亲 和 素 解 离 复 合 物 进 入 胞 核 功 能 蛋 白 mrna 细 胞 浆 编 辑 premrna 细 胞 核 转 录 复 合 体 (RNA 聚 合 酶 等 ) 糖 皮 质 激 素 基 本 作 用 模 式 CBG: 皮 质 激 素 转 运 球 蛋 白 ;S:; 糖 皮 质 激 素 ;R: 糖 皮 质 激 素 受 体 ; R*: 激 活 的 糖 皮 质 激 素 受 体 ; HSP: 热 休 克 蛋 白 ;IP; IP: 免 疫 亲 和 素

糖 皮 质 激 素 的 临 床 应 用 * 1. 替 代 疗 法 : 治 疗 急 性 或 慢 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 症 ( 艾 迪 生 病 ), 脑 垂 体 功 能 减 退 症 和 肾 上 腺 次 全 切 除 术 后 的 补 充 2. 急 性 严 重 感 染 :( 中 毒 性 或 伴 休 克 者 ) 必 须 与 有 效 足 量 敏 感 的 抗 菌 药 物 合 用 病 毒 性 感 染 一 般 不 用 ( 以 免 减 弱 防 御 功 能, 因 有 促 使 病 毒 扩 散 的 危 险 ) 3. 自 身 免 疫 性 疾 病 和 过 敏 性 疾 病 : 抑 制 免 疫, 缓 解 症 状 (1) 自 身 免 疫 性 疾 病 : 类 风 湿 疾 病 全 身 性 红 斑 狼 疮 硬 皮 病 肾 病 综 合 征 自 身 免 疫 性 贫 血 风 湿 病 重 症 肌 无 力 皮 肌 炎 与 自 主 免 疫 有 关 的 慢 性 溃 疡 性 结 肠 炎 和 慢 性 活 动 性 肝 炎 等 (2) 过 敏 性 疾 病 : 一 般 采 用 抗 组 胺 药 和 拟 肾 上 腺 素 药, 对 危 重 病 例 或 其 他 药 物 无 效 时 作 为 辅 助 治 疗 ; (3) 抑 制 异 体 皮 肤 或 脏 器 移 植 后 的 排 斥 反 应 : 常 联 用 免 疫 抑 制 剂 ; (4) 支 气 管 哮 喘 : 吸 入 应 用

GCs 临 床 应 用 症 4. 解 除 炎 症 症 状 及 抑 制 瘢 痕 形 成 : 抗 炎, 防 止 某 些 炎 症 后 遗 可 用 于 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 淋 巴 瘤 再 生 障 碍 性 贫 血 粒 细 胞 减 少 症 血 小 板 减 少 症 和 过 敏 性 紫 瘢 等 5. 血 液 病 : 疗 效 不 一, 且 短 暂 缓 解, 停 药 后 易 复 发 6. 皮 肤 病 : 利 用 其 抗 炎 作 用 7. 眼 部 疾 病 : 非 特 异 性 眼 炎 如 接 触 性 皮 炎 湿 疹 牛 皮 癣 神 经 性 皮 炎 等 虹 膜 炎 角 膜 炎 视 网 膜 炎 和 视 神 经 炎 等 8. 脑 水 肿 : 寄 生 虫 或 新 生 物 所 致 水 肿 ; 创 伤 或 脑 血 管 疾 病 的 水 肿 效 果 不 明 显 9. 急 性 脊 髓 损 伤 : 可 减 轻 神 经 功 能 损 害 ( 在 损 伤 发 生 的 24~ 36h 内, 大 剂 量 静 脉 给 予 ) 抑 制 了 自 由 基 介 导 的 细 胞 损 伤

长 期 大 量 应 用 GCS 引 起 的 不 良 反 应 : GCs 不 良 反 应 肾 上 腺 皮 质 功 能 亢 进 综 合 症 :( 库 欣 综 合 征 ) 表 现 : 向 心 性 肥 胖 ( 满 月 脸 水 牛 背 ) 低 血 钾 高 血 压 肌 肉 萎 缩 无 力 浮 肿 高 血 脂 糖 尿 易 感 染 及 骨 质 疏 松 等 措 施 : 一 般 不 需 特 殊 治 疗, 必 要 时 对 症 处 理 ( 低 盐 低 糖 高 蛋 白 饮 食, 适 量 补 钾 )

长 期 大 量 应 用 GCS 引 起 的 不 良 反 应 : GCs 不 良 反 应 诱 发 或 加 重 感 染 : 由 于 GCs 抗 炎 抗 免 疫 而 不 抗 病 原 体, 降 低 了 机 体 防 御 功 能 ( 诱 发 感 染, 体 内 潜 在 病 灶 扩 散, 如 TB 肾 病 综 合 征 时 ) 诱 发 或 加 重 溃 疡 : 刺 激 胃 酸 或 胃 蛋 白 酶 的 分 泌, 降 低 胃 肠 粘 膜 对 胃 酸 的 抵 抗 力 ; 少 数 可 诱 发 胰 腺 炎 或 脂 肪 肝 对 孕 妇 偶 可 引 起 畸 胎 白 内 障 : 儿 童 更 易 发 生, 停 药 后 可 能 不 会 完 全 恢 复, 甚 至 继 续 加 重 ; 个 别 病 人 有 精 神 或 行 为 的 改 变, 可 能 诱 发 精 神 病 或 癫 痫

GCs 停 药 反 应 医 源 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 : 减 量 过 快 突 然 停 药 停 药 后 1 年 内 遇 严 重 应 激 肾 上 腺 危 象 ( 急 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 症 ) 产 生 一 系 列 肾 上 腺 皮 质 激 素 缺 乏 的 急 性 临 床 表 现 : 高 热, 胃 肠 紊 乱, 循 环 虚 脱, 神 志 淡 漠 萎 靡 或 躁 动 不 安, 谵 妄 甚 至 昏 迷 反 跳 现 象 与 停 药 症 状 : 减 量 过 快 突 然 停 药 疾 病 复 发 或 加 重

糖 皮 质 激 素 停 药 反 应 及 防 治 措 施 : 因 此 停 药 时 必 须 逐 步 减 量 : 在 停 药 后 可 连 续 用 适 量 ACTH; 停 药 后 1 年 内 遇 应 激 情 况 时, 应 及 时 给 予 足 量 糖 皮 质 激 素 长 期 用 药 负 反 馈 ACTH 减 量 过 快 骤 然 停 药 皮 质 萎 缩 内 源 性 外 源 性 皮 质 功 能 不 全 应 激 肾 上 腺 皮 质 危 象 一 般 替 代 应 激 替 代 长 期 用 药 依 赖 性 疾 病 未 控 制 原 有 疾 病 复 发 或 恶 化 出 现 原 有 疾 病 没 有 症 状 反 跳 现 象 停 药 症 状 加 大 剂 量 恢 复 剂 量

糖 皮 质 激 素 的 禁 忌 症 缺 乏 有 效 抗 生 素 的 病 毒 真 菌 感 染 ; 活 动 性 结 核 病 糖 尿 病 ; 消 化 性 溃 疡 ; 骨 质 疏 松 骨 折 或 创 伤 修 复 期 ; 有 精 神 病 和 癫 痫 病 史 者 ; 妊 娠 初 期

糖 皮 质 激 素 的 用 法 及 疗 程 * 常 用 疗 法 : 严 格 掌 握 给 药 剂 量 方 法 和 疗 程 全 身 给 药 -- 因 人 因 病 而 定, 并 根 据 病 情 随 时 调 整 1. 小 剂 量 替 代 疗 法 2. 大 剂 量 冲 击 疗 法 3. 一 般 剂 量 长 期 疗 法 ( 每 日 晨 给 药 法 隔 晨 给 药 法 ) 4. 中 程 疗 法 局 部 外 用

GCs 用 法 及 疗 程 1 小 剂 量 替 代 疗 法 适 用 范 围 : 垂 体 前 叶 功 能 减 退 和 慢 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 者 ; 给 药 方 法 : 常 用 药 物 : 氢 化 可 的 松 剂 量 : 生 理 需 要 量 ( 每 日 20-30mg ) 途 径 : 口 服 给 药 发 生 严 重 应 激 状 况 时 需 静 脉 滴 注 疗 程 : 视 病 情 而 定 ( 数 月 - 数 年, 有 的 需 终 生 给 药 )

GCs 用 法 及 疗 程 2 大 剂 量 突 击 疗 法 适 用 范 围 : 急 性 重 度 危 及 生 命 的 疾 病 的 抢 救, 如 过 敏 性 休 克 急 性 移 植 排 斥 反 应 等 急 症 ; 给 药 方 法 : 常 用 药 物 : 氢 化 可 的 松 剂 量 : 每 日 数 百 以 至 1000mg 途 径 : 静 脉 给 药 疗 程 : 一 般 不 超 过 3 天 就 突 然 停 药

GCs 用 法 及 疗 程 3 一 般 剂 量 长 程 疗 法 适 用 范 围 : 反 复 发 作 病 变 范 围 广 泛 的 慢 性 病, 如 风 湿 性 关 节 类 类 风 关 肾 病 综 合 征 等 ; 给 药 方 法 : 常 用 药 物 : 泼 尼 松 ( 不 宜 用 长 效 药 物 ) 途 径 : 口 服 给 药 剂 量 : 每 次 10~30 mg, Tid, 获 得 临 床 疗 效 后 逐 渐 减 量 ; 最 小 维 持 量 应 稍 高 于 生 理 分 泌 量 ; 维 持 量 用 法 :1): ) 每 日 晨 给 药 法 ;2); ) 隔 日 晨 给 药 法 疗 程 : 视 病 情 而 定 ( 数 月 ~ 数 年 )

一 般 剂 量 长 程 疗 法 -- 维 持 量 用 法 : GCs 用 法 及 疗 程 每 日 晨 给 药 法 采 用 短 效 的 可 的 松 或 氢 化 可 的 松, 一 日 量 一 次 清 晨 (7-8 时 ) 服 用 与 内 源 性 分 泌 昼 夜 节 律 重 合, 对 内 源 性 分 泌 功 能 的 抑 制 作 用 减 少 皮 质 分 泌 功 能 抑 制 的 不 良 反 应 隔 日 晨 给 药 法 每 2 日 的 剂 量 隔 日 清 晨 1 次 给 予 采 用 中 效 类 的 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙, 不 用 长 效 的 激 素, 以 免 引 起 对 HPA 轴 的 抑 制

GCs 用 法 及 疗 程 4 中 程 疗 法 适 用 范 围 : 病 程 较 长 伴 有 多 器 官 的 疾 病, 如 急 性 风 湿 热 结 核 性 脑 膜 炎 急 性 重 症 肝 炎 等 ; 给 药 方 法 : 治 疗 阶 段 和 减 量 阶 段 用 量 同 长 程 疗 法, 唯 疗 程 较 短, 不 超 过 2~3 月

英 文 术 语 肾 上 腺 皮 质 激 素 adrenocortical hormones 皮 质 醇 cortisol 糖 皮 质 激 素 glucocorticoids