合併內科疾病的精神個案用藥評估

合 併 內 科 疾 病 的 精 神 個 案 用 藥 評 估 衛 生 福 利 部 八 里 療 養 院 劉 惠 雅 主 任 前 言 依 據 流 行 病 學 研 究 統 計, 估 計 五 成 以 上 的 精 神 分 裂 症 病 人 會 同 時 合 併 另 一 種 疾 病, 其 中 有 83 % 的 病 人 至 少 合 併 一 種 慢 性 疾 病, 最 常 見 為 高 血 壓 (43 %), 他 們 合 併 高 血 壓 慢 性 阻 塞 性 肺 病 (COPD) 與 冠 心 病 之 盛 行 率 比 常 人 多 二 倍, 而 若 病 人 飲 酒, 則 將 可 能 使 罹 病 嚴 重 度 更 惡 化 1,2 另 有 學 者 指 出, 精 神 分 裂 症 病 人 最 常 見 合 併 有 糖 尿 病 代 謝 症 候 群 冠 心 病 慢 性 阻 塞 性 肺 病 3 而 憂 鬱 症 病 人 也 較 一 般 人 罹 患 心 血 管 疾 病 (CVD) 之 盛 行 率 高 出 1.5~2 倍, 雙 極 性 疾 患 (BPD) 與 病 人 罹 患 心 血 管 疾 病 及 循 環 方 面 疾 病 風 險 增 加 也 有 關 此 外, 病 人 的 肥 胖 問 題 也 是 一 項 重 要 的 影 響 因 素 一 項 美 國 進 行 之 研 究 (National Cardiometabolic Screening Program, n=10,084), 對 象 以 精 神 科 門 診 中 精 神 分 裂 症 或 雙 極 性 疾 患 病 人, 發 現 其 中 男 性 與 女 性 病 人 平 均 腰 圍 分 別 為 41.1 與 40.4 英 吋 當 中 有 27 % 病 人 過 重 (BMI 25.0 29.9 kg/m 2 ),52% 病 人 肥 胖 (BMI 30.0 kg/m 2 ),51 % 病 人 三 酸 甘 油 脂 (triglycerides, TG) 偏 高 ( 150 mg/dl), 以 及 51 % 病 人 患 有 高 血 壓 ( 130/85 mmhg) 據 Allison et al. 之 研 究 結 果 發 現, 精 神 分 裂 症 病 人 肥 胖 發 生 率 (BMI 27)42 %, 遠 高 於 一 般 人 的 27 % 4 在 台 灣, 一 項 以 健 保 署 資 料 庫 進 行 的 十 年 (2001-2010) 追 蹤 研 究, 探 討 嚴 重 精 神 疾 病 患 者, 產 生 糖 尿 病 與 高 血 脂 之 控 制 型 世 代 研 究 結 果 顯 示, 無 合 併 糖 尿 病 或 高 血 脂 的 精 神 分 裂 症 與 雙 極 性 疾 患 病 人, 在 十 年 內 必 須 使 用 糖 尿 病 藥 物 與 降 血 脂 藥 物 治 療 疾 病 之 風 險 明 顯 增 加, 但 在 重 鬱 症 病 人 則 風 險 未 明 顯 增 加 5 藥 物 治 療 因 素 可 能 導 致 合 併 出 現 慢 性 疾 病 已 知 使 用 精 神 科 藥 物 可 能 出 現 的 不 良 反 應 中, 包 括 鎮 靜 與 神 經 學 方 面 作 用 ( 如 : 運 動 不 能 akinesia) 部 分 第 二 代 抗 精 神 病 藥 物 (SGAs) 會 造 成 體 重 明 顯 增 加 ( 增 加 7% 體 重 ), 增 加 罹 患 糖 尿 病 冠 狀 動 脈 疾 病 高 血 壓 與 某 些 癌 症 之 風 險 它 們 可 能 直 接 影 響 血 糖 調 節 ( 即 便 病 人 體 重 未 增 加 ), 導 致 發 生 insulin 阻 抗, 提 高 空 腹 血 糖 值 然 而, 病 人 若 突 然 停 藥, 可 能 造 成 精 神 病 惡 化, 尤 其 是 clozapine 停 藥 引 起 之 膽 鹼 反 彈 精 神 病 (cholinergic rebound psychosis), 將 比 前 者 更 難 處 理, 因 此 臨 床 治 療 時, 通 常 不 建 議 停 用 抗 精 神 病 藥 物, 而 應 先 治 療 糖 尿 病 及 酮 酸 中 毒, 以 及 處 理 病 人 所 出 現 高 比 率 的 代 謝 症 候 群 (54%) 在 精 神 科 藥 物 中 易 引 起 體 重 增 加 者 包 括 : 第 二 代 抗 精 神 病 藥 物 之 clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone; 情 緒 穩 定 劑 之 lithium( 影 響 碳 水 化 物 代 謝 ) valproic acid( 阻 礙 葡 萄 糖 代 謝 ) carbamazapine; 抗 鬱 劑 之 mirtazapine( 具 有 強 烈 H 1 拮 抗 作 用 ) 三 環 抗 憂 鬱 劑 (TCAs) 在 少 部 分 已 接 受 olanzapine 治 療 的 病 人,

若 同 時 使 用 amantadine, 會 使 體 重 上 升 情 形 更 惡 化 6 反 之, 引 發 體 重 減 輕 者 如 抗 癲 癇 劑 之 garbapentin 與 抗 鬱 劑 之 fluoxetine bupropion 抗 精 神 病 劑 引 起 血 糖 異 常 之 機 轉 不 明, 可 能 與 體 重 增 加,H 1 5-HT 2a 或 5HT 2c 受 體 阻 抗 作 用 增 加 胰 島 素 阻 抗 有 關 而 抗 精 神 病 藥 物 具 dopamine 受 體 阻 斷 作 用, 因 此 會 影 響 促 進 食 慾 中 樞 的 dopamine, 而 可 能 導 致 食 量 增 加 鎮 靜 作 用 明 顯 之 精 神 科 藥 物, 在 抗 精 神 病 藥 物 中 包 括 clozapine, olanzapine, quetiapine, clothiapine, thioridazine 與 chlorpromazine; 在 情 緒 穩 定 劑 中 有 lithium valproic acid 與 carbamazepine, 在 抗 鬱 劑 中 有 TCAs mirtazapine 與 trazodone, 以 及 安 眠 劑 benzodiazrpines 等 都 是 精 神 科 常 用 藥 品 中 有 明 顯 鎮 靜 作 用 藥 物 合 併 糖 尿 病 之 精 神 科 病 人 的 藥 物 選 擇 精 神 科 藥 物 選 擇 方 面, 抗 精 神 病 劑 可 選 擇 第 二 代 抗 精 神 病 藥 物 之 aripiprazole, ziprasidone, amisulpride 為 佳, 第 一 代 抗 精 神 病 藥 物 則 選 擇 haloperidol 優 於 chlopromazine 抗 鬱 劑 選 擇 可 提 高 胰 島 素 敏 感 性, 使 血 糖 下 降 降 低 體 重 之 serotonin-specific reuptake inhibitor(ssris) 之 fluoxetine, 降 低 空 腹 血 糖 與 糖 化 血 色 素 Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors(snris) 之 milnacipram, 降 低 體 重 之 bupropion 7,8 情 緒 穩 定 劑 因 無 葡 萄 糖 耐 受 性 問 題, 但 是 在 體 重 增 加 方 面 依 明 顯 影 響 程 度 為 valproate, lithium > carbamazepine > lamotrigine 降 血 糖 劑 選 擇 方 面, 若 為 老 年 人, 建 議 使 用 glymepiride(amaryl), acarbose (Glucobay), 而 metformin 對 於 腎 功 能 不 佳 和 正 接 受 藥 物 治 療 之 充 血 性 心 衰 竭 病 人 是 絕 對 治 療 禁 忌 糖 尿 病 人 併 用 降 血 脂 藥 niacin, 會 使 血 糖 控 制 更 惡 化, 須 小 心 監 測 若 是 合 併 高 血 壓 的 糖 尿 病 人,β-blockers 雖 具 不 錯 的 治 療 效 益, 但 non-selective β-blockers 因 為 會 延 長 胰 島 素 的 降 血 糖 作 用, 掩 飾 低 血 糖 所 導 致 的 心 搏 過 速, 須 留 心 低 血 糖 造 成 的 昏 迷 發 生 藥 物 以 心 臟 選 擇 性 高 (β 1 ) 之 β-blockers 為 佳, 使 用 ACEI (captopril) 可 誘 使 胰 島 素 敏 感 性 提 高 合 併 高 血 壓 之 精 神 科 病 人 的 藥 物 選 擇 引 起 本 態 性 高 血 壓 之 潛 在 原 因 所 知 很 少, 但 肥 胖 缺 乏 運 動 飲 食 攝 入 過 多 脂 肪 與 鈉 睡 眠 中 止 症 重 度 飲 酒 皮 質 醛 酮 過 多 症 (hyperaldosteronism) 等 皆 可 能 是 疾 病 發 生 之 影 響 因 素 反 之, 使 用 精 神 科 藥 物 時 也 可 能 影 響 血 壓, 在 抗 精 神 病 藥 物 中, 部 分 藥 物 可 能 提 高 引 發 姿 態 性 低 血 壓 之 風 險, 影 響 明 顯 程 度 在 第 二 代 抗 精 神 病 藥 物 依 次 為 clozapine > risperidone, quetiapine > olanzapine, ziprasidone > aripiprazole; 在 第 一 代 抗 精 神 病 藥 物 有 haloperidol 而 抗 鬱 劑 中 的 TCAs 或 norepinephrine blockers(trazodone) 可 能 會 造 成 姿 態 性 低 血 壓,SSRIs 對 血 壓 影 響 較 小 Doxepine 引 發 高 血 壓 比 率 約 3 %,trazodone 引 發 高 血 壓 比 率 約 1.3~7 %,SNRI 之 venlaflaxine 引 發 高 血 壓 比 率 約 3~13 %, 可 能 使 血 壓 平 均 增 高 4-5 mmhg;milnacipran 引 發 高 血 壓 比 率 約 2~19.5 %,duloxetine 平 均 升 高 血

壓 2/ 0.5 mmhg; 本 類 藥 物 應 避 免 用 於 高 血 壓 病 人, 當 臨 床 上 仍 欲 使 用 時, 應 監 測 病 人 的 血 壓 是 否 出 現 明 顯 變 化 在 降 壓 劑 的 選 擇 方 面, 一 般 建 議 使 用 ACEI ARB 或 CCB 無 糖 尿 病 者, 還 可 用 selective β-blockers 利 尿 劑 而 CCBs 雖 不 影 響 脂 肪 代 謝, 但 要 注 意 在 使 用 較 高 劑 量 時, 可 能 對 insulin 釋 放 有 部 分 抑 制 作 用 抗 鬱 劑 使 用 上,SSRI 優 於 SNRI 與 TCAs, 不 過 fluoxetine 併 用 furosemide(lasis) 可 能 會 惡 化 低 血 鈉 作 用, 年 紀 愈 大 及 女 性 風 險 更 高 9,10 若 是 併 有 鬱 血 性 心 衰 竭 與 高 血 壓 之 憂 鬱 症 病 人, 建 議 可 選 擇 SSRI 之 sertraline, citalopram 11,12 使 用 情 緒 穩 定 劑 病 人 要 注 意 若 也 同 時 使 用 ACEI 與 ARB 藥 物, 可 能 會 因 此 提 高 lithium 之 血 中 濃 度 13,14 長 期 用 nifedipine 也 會 提 高 lithium 之 血 中 濃 度 15 若 未 使 用 lithium 或 thioridazine 者, 則 可 用 利 尿 劑 ; 而 臨 床 上 一 定 要 使 用 lithium 者, 利 尿 劑 可 選 擇 Loop diuretics(ex. furosemide) 與 對 lithium 濃 度 影 響 最 小 的 保 鉀 利 尿 劑 合 併 心 肌 梗 塞 之 精 神 科 病 人 的 藥 物 選 擇 由 於 年 齡 增 加 會 提 高 心 肌 梗 塞 與 中 風 風 險, 臨 床 病 人 服 用 抗 凝 血 劑 比 率 因 而 增 加 病 人 若 使 用 warfarin 治 療 時, 在 抗 鬱 劑 使 用 上 應 注 意 在 併 用 SSRIs ( ex. fluvoxamine, fluoxetine, sertraline 等 ) 時, 會 使 warfarin 血 中 濃 度 上 升, 尤 其 是 fluvoxamine, 它 不 僅 是 CYP2C 9 抑 制 劑, 也 是 1A 2, 2C 9, 3A 4 抑 制 劑, 會 導 致 持 續 與 提 升 抗 凝 血 作 用, 應 特 別 注 意 16 若 病 人 併 用 TCA, 可 能 會 增 加 prothrombin time(pt) 與 出 血 而 併 用 trazodone 則 會 降 低 prothrombin time 與 partial thromboplastin time, 但 藥 物 間 交 互 作 用 不 明 顯 併 用 情 緒 穩 定 劑 valproic acid 或 divalproex 會 增 進 抗 凝 血 作 用, 而 併 用 carbamazepine(cyp 3A 4 - 誘 導 劑 ), 則 會 降 低 抗 凝 血 作 用 精 神 科 藥 物 與 抗 凝 血 劑 併 用 方 面,ticlopidine 若 併 用 carbamazepine, 可 能 會 增 加 carbamazepine 毒 性, 而 若 併 用 phenytoin, 會 增 加 phenytoin 之 清 除 率 根 據 2006 年 發 表 之 一 項 美 國 大 型 (n=4000) 為 期 7 年 的 抗 鬱 劑 研 究 (STAR*D) 結 果 分 析 發 現, 抗 鬱 劑 治 療 對 54 % 未 使 用 消 炎 藥 的 病 人 有 效, 但 僅 對 4 成 使 用 消 炎 藥 (ibuprofen aspirin naproxen) 的 病 人 有 效, 機 轉 仍 未 知 因 此 服 用 SSRIs 類 抗 鬱 劑 病 人 若 併 用 aspirin 時, 可 能 會 出 現 療 效 不 佳 情 形 合 併 高 血 脂 之 精 神 科 病 人 的 藥 物 選 擇 精 神 科 藥 物 併 用 statins (HMG-CoA reductase inhibitors) 類 降 血 脂 劑 藥 物, 如 simvastatin (Zocor), lovastatin (Mevacor), atorvastatin (Lipitor), 因 它 們 經 CYP450 3A 4 代 謝, 當 併 用 CYP450 3A 4 抑 制 劑 時, 可 能 會 增 加 statins 之 肌 肉 疼 痛 肌 病 變 及 橫 紋 肌 溶 解 (rhabdomyolysis) 毒 性 因 此 要 特 別 注 意 使 用 SSRIs nefazodone 與 valproate 等 抑 制 劑, 以 及 影 響 程 度 輕 至 中 度 者 如 β-blockers 與 CCBs 而 fluvastatin 與 rosuvastatin 因 經 由 CYP450 2C 9 代 謝, 當 併 用 CYP450 2C 9 抑 制 劑 如 fluvoxamine 與 sertraline 時 也 會 增 加 statins 的 毒 性

結 論 合 併 三 高 疾 病 精 神 科 病 人 之 精 神 科 藥 物 選 擇 上, 建 議 儘 量 避 免 使 用 引 起 代 謝 症 候 群 高 風 險 的 精 神 科 藥 物, 因 會 引 起 體 重 增 加 血 壓 升 高 風 險 而 鎮 靜 作 用 明 顯 的 精 神 科 藥 物 可 能 會 惡 化 上 述 之 風 險 此 外, 同 時 使 用 精 神 科 藥 物 與 降 血 糖 劑 降 壓 劑 降 血 脂 劑 抗 凝 血 劑 時, 除 了 依 照 病 人 的 個 別 狀 況 謹 慎 選 擇 藥 物 外, 二 者 之 間 可 能 之 交 互 作 用 也 應 特 別 注 意, 才 能 使 這 類 病 人 的 藥 物 治 療, 因 整 體 性 考 量 有 更 好 的 治 療 成 效 參 考 資 料 1. Mitchell AJ, Malone D. Physical health and schizophrenia. Curr. Opin.Psychiatry 2006; 19(4): 432 437. 2. Batki SL, Meszaros ZS, Strutynski K, Dimmock JA, Leontieva L, Ploutz-Snyder R, et al. Medical comorbidity in patients with Schizophrenia and alcohol dependence. Schizophr Res 2009; 107 (2-3):139-46. 3. Oud MJ, Meyboom-de Jong B. Somatic diseases in patients with schizophrenia in general practice: their prevalence and health care. BMC Family Practice. 2009; 10:32. 4. Correl CU, Druss BG, Lombardo I, O Gorman C, Harnett JP, Sanders KN, Alvir JM, Cuffel BJ. Findings of a U.S. national cardiometabolic screening program among 10,084 psychiatric outpatients. PsychiatrServ 2010; 61(9): 892-898. 5. Bai YM, Su TP, Chen MH, Chen TJ, Chang WH. Risk of developing diabetes mellitus and hyperlipidemia among patients with bipolar disorder, major depressive disorder, and schizophrenia: a 10-year nationwide population-based prospective cohort study. Journal of Affective Disorders. 2013;150: 57-62. 6. Graham KA, Gu H, Lieberman JA, Harp JB, Perkins DO: Double-blind, placebo-controlled investigation of amantadine for weight loss in subjects who gained weight with olanzapine. Am J Psychiatry 2005; 162:1744 1746. 7. Serretti A, Mandelli L. Antidepressants and body weight: a comprehensive review and meta-analysis. J Clin Psychiatry, 2010;71 :1259-72. 8. Abrahamian H, Kautzky-Willer A, Rieβland-Seifert A, Fasching P, Ebenbichler C, Hofmann P, Toplak H. [Mental disorders and diabetes mellitus]. Wien Klin Wochenschr. 2012;124 Suppl 2:107-14. 9. Lane RM. SSRIs and hyponatraemia. Br J ClinPract 1997;51:144 146. 10. Sharabi Y, Illan R, Kamari Y, Cohen H, Nadler M, Messerli FH, Grossman E. Diuretic induced hyponatraemia in elderly hypertensive women. J Hum Hypertens 2002; 16:631 5. 11. Lesperance F, Frasure Smith N, Koszycki D, et al.effects of citalopram and interpersonal psychotherapy on depression in patients with coronary artery disease (CREATE). JAMA. 2007; 297:367 379. 12. Glassman AH, O Connor CM, Califf RM, et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA. 2002; 288:701 709. 13. Finley PR, O Brien JG, Coleman RW : Lithium and angiotensin-converting enzyme inhibitors:evaluation of a potential interaction. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 68 71.

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