能 的 蛋 白 质 的 数 量 因 为 此 类 SNP 抑 制 基 因 表 达, 所 以 通 常 导 致 功 能 性 蛋 白 质 数 量 的 减 少, 但 有 一 些 SNP 导 致 正 常 情 况 下 抑 制 基 因 表 达 的 基 因 出 现 缺 陷, 从 而 增 强 了 基 因 表 达 ( 图

雀 巢 年 刊 经 以 下 杂 志 允 许 后 再 版 :Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):19 25 DOI: 10.1159/000337310 膳 食 - 基 因 相 互 作 用 是 代 谢 个 体 化 的 基 础 并 影 响 脑 发 育 : 胆 碱 代 谢 研 究 对 临 床 实 践 的 影 响 Steven H. Zeisel 美 国 北 卡 罗 来 纳 州 坎 纳 波 利 斯 市, 北 卡 罗 莱 纳 大 学 教 堂 山 分 校 营 养 研 究 所 关 键 信 息 : * 代 谢 变 异 是 变 异 ( 紊 乱 ) 的 来 源 之 一, 设 计 人 类 营 养 研 究 时 应 考 虑 到 这 一 点 * 遗 传 多 态 性 造 成 代 谢 效 率 低 下, 引 起 膳 食 需 求 量 的 改 变 * 营 养 遗 传 学 分 析 可 以 帮 助 临 床 医 生 识 别 代 谢 效 率 低 下 者 * 孕 产 妇 和 婴 幼 儿 的 膳 食 可 以 改 变 调 控 基 因 表 达 的 表 观 遗 传 学 标 记 关 键 词 胆 碱 发 育 单 核 苷 酸 多 态 性 表 观 遗 传 学 甲 基 化 摘 要 遗 传 变 异 是 代 谢 个 体 化 的 基 本 机 制 之 一 代 谢 途 径 中 基 因 的 单 核 苷 酸 多 态 性 (SNP) 是 可 造 成 代 谢 效 率 低 下, 从 而 改 变 对 营 养 的 膳 食 需 求 和 对 营 养 的 反 应 可 应 用 遗 传 学 分 析 技 术 检 测 出 此 类 SNP, 应 用 代 谢 组 学 分 析 技 术 检 测 出 由 此 导 致 的 代 谢 效 率 低 下 人 类 对 胆 碱 的 膳 食 需 求 研 究 显 示 这 些 新 的 研 究 方 法 非 常 有 用, 因 为 对 胆 碱 的 需 要 量 受 胆 碱 和 叶 酸 代 谢 相 关 基 因 的 SNP 的 影 响 在 成 人, 此 类 SNP 决 定 了 在 胆 碱 摄 入 量 低 的 情 况 下, 是 否 会 造 成 脂 肪 肝 肝 损 伤 和 肌 肉 损 伤 因 为 胆 碱 对 胎 儿 来 说 是 非 常 重 要, 所 以 通 过 这 些 SNP 可 识 别 出 怀 孕 期 间 需 要 多 进 食 胆 碱 的 女 性 通 过 表 观 遗 传 机 制 介 导 胆 碱 的 某 些 作 用, 使 得 幼 年 时 期 可 以 重 新 调 整 代 谢 途 径 引 言 产 科 医 生 和 儿 科 医 生 在 某 一 阶 段 非 常 关 注 母 亲 和 婴 儿, 在 这 一 阶 段 膳 食 和 基 因 之 间 的 相 互 作 用 对 儿 童 发 育, 以 及 日 后 的 健 康 状 况 的 调 节 有 着 非 常 重 要 的 影 响 [1] 科 学 家 们 刚 刚 开 始 认 识 到 膳 食 中 哪 些 成 分 有 这 样 的 作 用, 以 及 产 生 这 些 作 用 的 基 本 机 制 与 此 同 时, 逐 步 认 识 到 基 因 表 达 可 调 节 代 谢 途 径, 人 与 人 之 间 的 代 谢 存 在 很 大 差 异, 通 常 表 现 为 遗 传 变 异 导 致 代 谢 途 径 的 效 率 低 下 这 些 新 的 基 础 知 识 是 不 断 发 展 的, 未 来 的 10 年 之 内, 重 要 的 营 养 与 基 因 之 间 相 互 作 用 的 知 识 应 该 会 大 到 足 以 用 于 日 常 临 床 实 践 遗 传 变 异 和 基 因 表 达 在 人 类 基 因 组 测 序 完 成 时, 人 们 认 为 科 学 家 能 够 弄 清 楚 疾 病 的 遗 传 性 病 因, 但 不 幸 的 是, 基 因 在 生 物 学 上 潜 在 的 的 复 杂 程 度 远 远 超 过 人 们 的 预 期 尽 管 所 有 人 的 基 因 编 码 大 部 分 是 相 同 的, 但 还 有 许 多 不 相 同 之 处 : 这 些 不 同 之 处 造 成 代 谢 变 异 人 类 从 祖 先 处 遗 传 到 许 多 错 义 基 因, 被 称 为 单 核 苷 酸 多 态 性 (single nucleotide polymorphisms,snp); 目 前 已 知 有 超 过 一 百 万 个 常 见 的 SNP, 每 个 人 大 约 有 5 万 个 [2] 其 中 许 多 SNP 的 功 能 未 知, 在 其 他 已 经 清 楚 功 能 的 SNP 中, 许 多 SNP 可 改 变 与 代 谢 相 关 的 关 键 基 因 的 表 达 编 码 蛋 白 质 基 因 的 外 显 子 区 域 出 现 的 SNP 会 导 致 蛋 白 质 中 的 1 个 氨 基 酸 被 其 他 氨 基 酸 替 代, 引 起 蛋 白 质 结 构 的 改 变, 造 成 其 功 能 缺 失 或 获 得 在 基 因 的 调 控 区 域 包 含 激 活 或 抑 制 基 因 ( 转 录 因 子 结 合 位 点 ) 位 点 的 SNP 可 改 变 基 因 表 达, 进 而 改 变 可 在 代 谢 中 发 挥 功 11

能 的 蛋 白 质 的 数 量 因 为 此 类 SNP 抑 制 基 因 表 达, 所 以 通 常 导 致 功 能 性 蛋 白 质 数 量 的 减 少, 但 有 一 些 SNP 导 致 正 常 情 况 下 抑 制 基 因 表 达 的 基 因 出 现 缺 陷, 从 而 增 强 了 基 因 表 达 ( 图 1) 代 谢 效 率 低 下 图 1. 单 核 苷 酸 多 态 性 (SNP) 导 致 代 谢 效 率 低 下 SNP 导 致 酶 蛋 白 的 氨 基 酸 组 成 成 分 改 变, 进 而 导 致 错 误 折 叠 和 功 能 低 下, 或 者 SNP 导 致 产 生 有 缺 陷 的 转 录 因 子 (TF) 结 合 位 点, 不 能 激 活 基 因 表 达 当 SNP 发 生 在 与 代 谢 相 关 的 关 键 基 因 时, 会 造 成 代 谢 效 率 低 下, 影 响 营 养 需 求 和 对 营 养 的 反 应 对 于 个 体 化 医 学 而 言, 已 经 熟 知 此 概 念, 该 领 域 的 临 床 医 生 现 在 已 意 识 到 与 药 物 代 谢 相 关 的 基 因 SNP 的 影 响 可 以 根 据 SNP 确 定 药 物 华 法 林 的 快 和 慢 代 谢 型, 需 要 相 应 的 调 整 该 药 的 剂 量 以 获 得 最 佳 的 预 后 [3] 关 于 营 养, 有 相 关 SNP 可 确 定 我 们 是 咖 啡 因 快 代 谢 型 还 是 慢 代 谢 型 [4], 可 确 定 我 们 对 叶 酸 [5] 胆 碱 [6,7] 维 生 素 C [8], 或 维 生 素 D[8] 的 膳 食 需 要 量 是 否 更 高, 进 食 高 脂 膳 食 后 血 清 胆 固 醇 浓 度 是 否 增 加 [9] 个 体 化 医 学 已 经 熟 知 此 概 念, 该 领 域 的 临 床 医 生 现 在 已 意 识 到 与 药 物 代 谢 相 关 的 基 因 SNP 的 影 响 基 因 表 达 的 表 观 遗 传 学 调 控 遗 传 的 复 杂 性 远 远 不 止 SNP 的 影 响 表 观 遗 传 学 标 记 ( 小 的 化 学 基 团 ) 被 添 加 到 调 控 基 因 表 达 的 基 因 或 染 色 体 蛋 白 质 上 [10] 这 些 表 观 遗 传 学 标 记 被 添 加 到 基 因 中 的 时 间 始 于 干 细 胞 开 始 分 裂 时, 直 到 子 代 细 胞 分 化 时 结 束, 此 后, 在 这 些 细 胞 存 活 期 间 这 些 标 记 得 到 忠 实 地 复 制 因 为 大 多 数 干 细 胞 在 胎 儿 期 以 及 可 能 在 出 生 后 头 几 年 进 入 这 个 关 键 时 期, 而 只 一 时 期 正 好 是 婴 幼 儿 发 育 的 时 期, 在 此 阶 段 表 观 遗 传 标 记 最 有 可 能 受 到 环 境, 尤 其 是 营 养 的 影 响 [11] 这 是 幸 运 的, 因 为 这 使 得 发 育 系 统 可 以 通 过 激 活 和 抑 制 特 定 基 因 的 表 达 避 开 遗 传 编 码 的 严 苛 规 则, 从 而 重 新 调 整 基 因 表 达, 实 现 某 些 新 陈 代 谢 的 灵 活 性 如 果 宫 外 的 环 境 与 理 想 情 况 不 符, 表 观 遗 传 学 机 制 允 许 出 现 一 定 程 度 的 适 应 性 改 变 如 前 所 述, 表 观 遗 传 标 记 在 婴 幼 儿 期 之 后 会 固 定 下 来, 代 谢 重 新 调 整 在 幼 年 时 是 有 利 的, 但 日 后 一 旦 环 境 或 膳 食 发 生 变 化 就 可 能 变 成 一 个 问 题 这 是 幼 年 的 环 境 对 成 年 后 疾 病 发 生 风 险 产 生 影 响 的 潜 在 机 制 之 一 [11] 表 观 遗 传 标 记 如 此 重 要, 以 至 于 自 然 界 已 经 进 化 出 多 条 可 以 强 化 该 过 程 的 方 法 添 加 到 DNA 胞 嘧 啶 核 苷 酸 中 的 甲 基 基 团 吸 引 一 组 蛋 白 到 其 附 近, 这 些 加 帽 蛋 白 阻 断 必 须 与 DNA 结 合 才 能 启 动 基 因 表 达 的 转 录 因 子 接 近 DNA 因 此, DNA 甲 基 化 通 常 会 抑 制 基 因 表 达 ( 图 2) 通 常 情 况 下,DNA 紧 密 缠 绕 在 一 系 列 组 蛋 白 质 周 围, 添 加 到 这 些 蛋 白 质 中 的 赖 氨 酸 上 的 甲 基 化 基 团 影 响 DNA 缠 绕 组 蛋 白 的 紧 密 程 度 甲 基 化 越 多 DNA 缠 绕 组 蛋 白 的 程 度 越 紧 密 当 DNA 被 紧 密 缠 绕 时, 阻 断 了 必 须 与 DNA 结 合 才 能 启 动 基 因 表 达 的 转 录 因 子 与 DNA 结 合 组 蛋 白 甲 基 化 通 常 会 抑 制 基 因 表 达 DNA 甲 基 化 和 组 蛋 白 甲 基 化 通 过 2 者 之 间 相 互 作 用 进 行 调 控, 通 常 与 强 化 抑 制 信 号 同 时 存 在 该 过 程 的 复 杂 程 度 并 不 仅 限 于 此 科 学 家 们 发 现 了 第 3 种 调 控 基 因 表 达 的 表 观 遗 传 机 制,microRNA 与 DNA 的 互 补 序 列 结 合, 阻 断 转 录 因 子 与 这 些 基 因 结 合 [12] 膳 食 是 一 种 有 效 的 表 观 遗 传 标 记 调 控 因 素, 尤 其 是 在 出 生 之 前 和 出 生 以 后 的 早 期 胆 碱 蛋 氨 酸 叶 酸 维 生 素 B6 维 生 素 B12 含 量 高 的 膳 食 会 增 加 DNA 和 组 蛋 白 的 甲 基 化, 改 变 基 因 表 达, 并 可 能 导 致 发 育 过 程 出 现 永 久 性 的 改 变 以 这 些 营 养 素 含 量 高 的 膳 食 喂 养 孕 鼠, 可 导 致 孕 鼠 产 出 的 子 代 出 现 以 下 几 个 方 面 的 改 变 : 胰 岛 素 样 生 长 因 子 的 信 号 传 导 [13] 毛 发 的 颜 色 [14,15] 体 重 [14,16], 甚 至 尾 巴 的 扭 结 [17] 后 面 我 们 会 讨 论 小 鼠 在 怀 孕 期 间 喂 养 膳 食 胆 碱 是 如 何 影 响 胎 鼠 大 脑 的 神 经 生 成 和 血 管 生 成 的 [18, 19] 具 体 的 例 子 可 以 帮 助 了 解 研 究 对 于 临 床 实 践 的 意 义 一 个 很 好 的 例 子 就 是 近 期 关 于 营 养 素 胆 碱 的 研 究 证 明 了 营 养 遗 传 学 机 制 是 如 何 影 响 发 育 的 基 因 代 谢 变 异 以 及 对 胆 碱 的 需 要 量 和 反 应 胆 碱 的 研 究 让 我 们 认 识 到 与 婴 幼 儿 发 育 相 关 的 各 种 不 同 的 营 养 基 因 学 机 制 胆 碱 是 许 多 食 物 ( 尤 其 是 鸡 蛋 牛 奶 和 肉 类, 参 见 美 国 农 业 部 含 胆 碱 食 物 的 名 单 www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/data/ Choline/Choln02.pdf) 中 都 含 有 的 一 种 营 养 物 质, 是 合 成 神 经 递 质 乙 酰 胆 碱 的 重 要 物 质, 是 膜 磷 脂 的 磷 脂 酰 胆 碱 鞘 磷 脂 的 重 要 组 成 部 分, 还 是 甲 基 基 团 的 重 要 来 源 之 一 [ 第 20 篇 参 考 文 献 的 评 论 ] 多 年 以 来, 营 养 学 家 认 为 人 类 通 过 代 谢 途 径 能 够 满 足 机 体 对 胆 碱 的 需 求, 胆 碱 代 谢 的 场 所 主 要 在 肝 脏, 以 S- 腺 苷 甲 硫 氨 酸 作 为 甲 基 供 体 将 磷 脂 酰 乙 醇 胺 转 变 为 磷 脂 酰 胆 碱 ( 胆 碱 的 来 源 之 一 ) 这 条 路 径 由 基 因 PEMT 编 码 [21] 然 而, 开 展 实 验 检 验 这 一 想 法 时 发 现, 男 性 绝 经 后 的 女 性 和 一 些 绝 经 期 前 的 女 性 给 予 低 胆 碱 膳 食 时 会 出 现 肝 脏 和 / 或 肌 肉 损 伤 [22~24] 在 其 膳 食 中 再 次 添 加 胆 碱 后, 这 些 组 织 损 伤 可 迅 速 痊 愈 大 多 数 绝 经 前 女 性 有 所 不 同 : 在 她 们 摄 入 低 胆 碱 12

甲 基 结 合 蛋 白 甲 基 化 胞 嘧 啶 图 2. 表 观 遗 传 调 控 基 因 表 达 正 常 情 况 下, 当 转 录 因 子 (TF) 与 DNA 结 合 并 激 活 该 基 因 时 ( 左 图 ) 启 动 基 因 表 达 控 制 基 因 表 达 的 一 种 机 制 是 DNA 胞 嘧 啶 的 甲 基 化 当 出 现 这 种 甲 基 化 时, 蛋 白 质 结 合 到 该 位 点, 阻 止 转 录 因 子 结 合, 从 而 使 基 因 不 能 表 达 膳 食 长 达 7 周 时, 并 未 出 现 肝 脏 或 肌 肉 损 伤 [22] 为 什 么 这 些 女 性 能 够 耐 受 胆 碱 缺 乏 呢? 其 原 因 在 于 在 内 源 性 磷 脂 酰 胆 碱 的 合 成 途 径 ( 图 3), 雌 激 素 可 增 加 基 因 PEMT 的 表 达 [25] 有 趣 的 是, 在 达 到 绝 经 前 女 性 体 内 的 雌 激 素 浓 度 时, 基 因 便 开 始 激 活, 孕 期 雌 激 素 浓 度 较 高 时 激 活 作 用 达 到 最 高 程 度 [25] 这 一 点 对 于 后 面 讨 论 胆 碱 对 胎 儿 发 育 有 何 重 要 作 用 时 具 有 重 要 意 义 那 么, 为 什 么 一 些 绝 经 前 女 性 ( 约 44%[22]) 体 内 有 雌 激 素 激 活 胆 碱 形 成 的 途 径, 仍 然 需 要 摄 入 胆 碱? 这 是 因 为 这 些 人 有 一 个 或 多 个 SNP 位 点 会 增 加 这 些 营 养 素 的 膳 食 需 要 量 [6,7] 例 如, 对 叶 酸 代 谢 有 重 要 作 用 的 一 个 基 因 SNP(MTHFD1) 会 降 低 甲 基 四 氢 叶 酸 的 生 成, 造 成 需 要 额 外 增 加 甜 菜 碱 ( 胆 碱 代 谢 产 物 ) 代 替 甲 基 四 氢 叶 酸 作 为 甲 基 供 体, 用 于 同 型 半 胱 氨 酸 甲 基 化 生 成 蛋 氨 酸 [7] 胆 碱 转 化 为 甜 菜 碱, 使 用 于 形 成 细 胞 膜 和 乙 酰 胆 碱 的 胆 碱 减 少 ( 图 3) 有 2 个 MTHFD1 等 位 基 因 变 异 的 人 摄 入 低 胆 碱 膳 食 时 发 生 脂 肪 肝 的 可 能 性 增 加 85 倍 [7] 另 一 个 令 人 感 兴 趣 的 SNP 位 于 PEMT 基 因, 该 SNP 能 够 防 止 雌 激 素 激 活 PEMT 基 因, 从 而 防 止 该 基 因 表 达 增 加, 正 常 情 况 下 绝 经 前 女 性 的 PEMT 基 因 表 达 增 加 [26] 有 该 SNP 的 女 性 摄 入 低 胆 碱 膳 食 时 发 生 脂 肪 肝 的 可 能 性 增 加 24 倍 [7] PEMT SNP 非 常 常 见, 在 北 卡 罗 莱 纳 州 大 约 有 20% 的 人 有 2 个 等 位 基 因 变 异 [6] 与 胆 碱 和 1- 碳 代 谢 途 径 相 关 基 因 的 SNP 的 累 积 效 应 导 致 胆 碱 的 代 谢 效 率 低 下 通 过 检 测 代 谢 产 生 的 小 分 子 物 质 的 变 化 可 以 检 测 到 该 效 应 对 于 进 食 含 有 胆 碱 的 标 准 膳 食 的 人, 采 用 代 谢 组 学 方 法 对 其 血 浆 进 行 分 析 摄 入 此 基 线 膳 食 时, 血 浆 中 代 谢 产 物 的 差 异 可 准 确 地 预 测 出 当 转 换 为 低 胆 碱 膳 食 后 哪 些 人 会 发 生 脂 肪 肝 [27], 因 此, 携 带 SNP 的 人 在 摄 入 低 胆 碱 膳 食 之 前, 其 代 谢 已 经 发 生 变 化 代 谢 产 物 的 改 变 并 不 局 限 于 预 期 的 与 胆 碱 和 1- 碳 代 谢 直 接 相 关 的 代 谢 产 物, 还 包 括 肉 碱 脂 质 酮 类 和 氨 基 酸 的 代 谢 [27] 胆 碱 与 胎 儿 发 育 有 证 据 表 明, 母 体 有 特 殊 设 计 的 系 统 可 以 为 胎 儿 和 婴 儿 提 供 胆 碱, 营 养 对 于 人 体 正 常 的 发 育 是 非 常 重 要 的 首 先, 正 如 前 面 提 到 的, 年 轻 妇 女 有 特 殊 的 形 成 磷 脂 酰 胆 碱 的 能 力, 可 以 用 于 缓 冲 膳 食 中 胆 碱 含 量 的 变 化 [25,26] 其 次, 胎 盘 和 乳 腺 内 的 转 运 系 统 分 别 将 大 量 的 胆 碱 从 母 体 输 送 给 胎 儿 和 婴 儿 [28,29] 导 致 胎 儿 和 婴 儿 血 浆 及 组 织 中 的 胆 碱 浓 度 比 成 人 高 的 多 [30,31] 不 幸 的 是, 宝 宝 额 外 的 胆 碱 需 要 量 增 加 了 母 亲 对 胆 碱 的 需 要 量, 有 可 能 超 过 了 母 亲 肝 脏 中 生 成 内 源 性 胆 碱 的 能 力 [32] 因 此, 母 亲 在 怀 孕 期 间 摄 入 高 胆 碱 膳 食 会 增 加 胎 儿 大 脑 中 神 经 细 胞 的 增 殖, 减 少 神 经 元 的 死 亡 图 3. SNP 增 加 膳 食 胆 碱 的 需 要 量 MTHFD1 基 因 的 SNP 增 加 甜 菜 碱 的 需 要 量, 作 为 甲 基 供 体, 由 此 增 加 了 膳 食 胆 碱 的 需 要 量 另 一 个 PEMT 基 因 的 SNP 阻 止 了 雌 激 素 激 活 该 基 因, 由 此 肝 脏 内 源 性 生 成 的 磷 脂 酰 胆 碱 ( 胆 碱 的 来 源 ) 减 少, 膳 食 胆 碱 需 要 量 增 加 这 2 种 SNP 很 常 见 PE= 磷 脂 对 啮 齿 类 动 物 而 言, 给 胎 儿 供 应 胆 碱 对 大 脑 ( 特 别 是 海 马 ) 的 发 育 来 说 是 非 常 重 要 的, 海 马 是 大 脑 形 成 记 忆 功 能 的 重 要 区 域 如 果 啮 齿 动 物 怀 孕 期 间, 在 其 饲 料 中 添 加 胆 碱, 其 后 代 的 视 觉 空 间 和 听 觉 记 忆 能 力 测 试 可 提 高 达 30%[33~35], 该 作 用 将 持 续 终 生 相 反, 啮 齿 动 物 怀 孕 期 间 喂 饲 低 胆 碱 饲 料, 其 后 代 的 视 觉 空 间 和 听 觉 记 忆 能 力 降 低 [36] 与 母 亲 摄 入 低 胆 碱 膳 食 的 胎 儿 相 比, 母 亲 膳 食 中 添 加 胆 碱 的 胎 儿, 其 海 马 神 经 元 的 生 成 速 率 几 乎 是 前 者 的 2 倍 [18,37, 13

38] 此 外, 母 亲 膳 食 中 添 加 胆 碱 的 胎 儿, 其 海 马 神 经 细 胞 的 凋 亡 ( 细 胞 程 序 性 死 亡 ) 速 率 是 母 亲 摄 入 低 胆 碱 膳 食 胎 儿 的 1/2[18,37,38] 因 此, 母 亲 在 怀 孕 期 间 摄 入 高 胆 碱 膳 食 增 加 胎 儿 大 脑 中 神 经 细 胞 的 增 殖, 减 少 神 经 元 的 死 亡 这 就 可 以 解 释 研 究 观 察 到 的 胆 碱 对 记 忆 功 能 的 影 响 有 研 究 显 示, 低 胆 碱 会 导 致 神 经 元 分 化 和 过 早 成 熟, 从 而 使 分 裂 周 期 缩 短 [18, 39] 除 了 影 响 大 脑 的 神 经 发 生 外, 胆 碱 供 给 对 脑 血 管 生 成 也 有 类 似 的 影 响 与 母 亲 摄 入 低 胆 碱 膳 食 的 胎 儿 相 比, 母 亲 膳 食 中 添 加 胆 碱 的 胎 儿, 其 海 马 区 的 血 管 更 多 [19] 母 亲 膳 食 中 的 胆 碱 是 如 何 影 响 胎 儿 大 脑 的 呢? 如 前 所 述, 胆 碱 是 甲 基 基 团 的 重 要 来 源,DNA 与 组 蛋 白 的 表 观 遗 传 学 标 记 需 要 甲 基 基 团, 一 些 调 控 细 胞 周 期 的 基 因 可 受 到 表 观 遗 传 调 控 例 如, 编 码 细 胞 循 环 抑 制 剂 (CDKN3) 的 基 因 被 甲 基 化 时, 该 基 因 功 能 受 到 抑 制 [40,41] 与 母 亲 摄 入 低 胆 碱 膳 食 的 胎 儿 相 比, 母 亲 膳 食 中 添 加 胆 碱 的 胎 儿 CDKN 3 的 DNA 甲 基 化 程 度 更 高 [40] CDKN3 被 高 度 甲 基 化 时, 该 基 因 不 表 达, 去 除 了 细 胞 周 期 重 要 的 抑 制 因 素, 因 此, 可 以 观 察 到 补 充 胆 碱 后 胎 儿 大 脑 的 神 经 发 生 增 加 了 因 此, 母 亲 的 膳 食 可 以 改 变 胎 儿 大 脑 的 表 观 遗 传 学 标 记, 继 之 改 变 大 脑 的 结 构 和 功 能 这 并 非 唯 一 一 个 母 亲 膳 食 改 变 对 胎 儿 产 生 表 观 遗 传 学 影 响 的 例 子 有 一 种 小 鼠 携 带 编 码 扭 曲 尾 巴 的 基 因, 该 基 因 受 到 表 观 遗 传 学 调 控, 但 甲 基 化 时 其 功 能 受 到 抑 制 当 高 胆 碱 高 蛋 氨 酸 饲 料 喂 养 孕 鼠 时, 其 后 代 的 尾 巴 更 直, 当 低 胆 碱 饲 料 喂 养 孕 鼠 时, 其 后 代 的 尾 巴 长 期 扭 结 [17] 无 论 大 脑 的 发 育 还 是 尾 巴 扭 结, 当 干 细 胞 分 裂 时, 表 观 遗 传 会 重 新 调 整, 一 旦 细 胞 分 化, 表 观 遗 传 会 固 定 下 来, 此 后 所 有 的 细 胞 分 裂 都 会 忠 实 地 复 制 下 去 因 此 会 持 续 影 响 后 代 以 后 的 生 活 令 人 遗 憾 的 是, 在 人 类 中 难 以 开 展 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究, 尚 缺 乏 有 足 够 效 力 的 研 究 证 明 女 性 怀 孕 期 间 胆 碱 对 胎 儿 海 马 功 能 的 影 响 酒 精 综 合 征 大 鼠 某 些 发 育 异 常 的 特 征 会 减 少 [42] 胆 碱 对 于 神 经 管 闭 合 非 常 重 要 [43,44], 一 项 在 美 国 加 利 福 尼 亚 州 开 展 的 全 人 群 病 例 对 照 研 究 纳 入 440 例 病 例, 并 纳 入 400 人 为 对 照 组, 研 究 结 果 显 示, 与 孕 妇 胆 碱 和 甜 菜 碱 摄 入 量 为 第 25 百 分 分 位 数 的 病 例 相 比, 这 些 营 养 素 摄 入 量 为 第 75 百 分 位 数 的 病 例 婴 儿 神 经 管 缺 陷 的 风 险 显 著 降 低 [45] 颜 面 部 裂 发 生 风 险 的 研 究 也 观 察 到 类 似 的 结 果 [46] 这 些 研 究 首 次 证 明 胆 碱 是 人 类 大 脑 正 常 发 育 的 重 要 物 质, 因 为 神 经 管 闭 合 与 神 经 发 生 和 迁 移 有 关, 这 些 数 据 强 烈 提 示 胆 碱 对 啮 齿 动 物 神 经 发 生 和 凋 亡 的 影 响 非 常 强, 足 以 说 明 胆 碱 对 人 类 非 常 重 要 令 人 遗 憾 的 是, 在 人 类 中 难 以 开 展 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究, 尚 缺 乏 有 足 够 效 力 的 研 究 证 明 女 性 怀 孕 期 间 胆 碱 对 胎 儿 海 马 功 能 的 影 响 一 项 观 察 性 研 究 [47] 显 示, 脐 带 血 胆 碱 浓 度 和 5 岁 时 总 体 智 力 测 验 的 得 分 之 间 无 相 关 性, 这 些 测 验 没 有 对 海 马 功 能 的 细 微 差 别 进 行 检 测, 而 且 脐 带 血 胆 碱 可 能 不 能 准 确 地 反 映 母 亲 膳 食 中 的 胆 碱 含 量 下 一 步 研 究 需 要 考 虑 到 膳 食 遗 传 变 异 和 表 观 遗 传 学 之 间 复 杂 的 相 互 作 用, 通 过 该 相 互 作 用 产 生 胆 碱 介 导 的 对 大 脑 发 育 的 影 响 只 有 SNP 诱 导 的 代 谢 效 率 低 下 的 母 亲 ( 或 婴 儿?) 有 可 能 对 膳 食 胆 碱 摄 入 量 敏 感 只 有 设 计 合 理 有 效 力 的 随 机 对 照 试 验 可 以 明 确 补 充 胆 碱 是 否 会 对 人 类 的 记 忆 发 育 产 生 有 益 的 影 响 结 论 人 体 对 胆 碱 需 要 量 的 研 究 和 胆 碱 对 脑 发 育 的 作 用 研 究 对 如 何 设 计 并 解 释 代 谢 变 异 的 研 究 的 提 供 了 样 例 阐 明 造 成 代 谢 个 体 化 的 因 素 有 助 于 我 们 更 好 地 理 解 营 养 是 如 何 健 康 的 致 谢 胆 碱 在 怀 孕 期 间 的 影 响 可 能 不 局 限 于 海 马 的 发 育 有 趣 的 是, 如 果 孕 鼠 摄 入 添 加 胆 碱 的 膳 食, 胎 儿 本 项 研 究 工 作 得 到 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 的 资 助 (DK55865,DK56350) 参 考 文 献 14

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