第 四 十 章 大 环 内 酯 类 林 可 霉 素 类 及 多 肽 类 抗 生 素 中 药 药 理 室 -LK
第 一 节 大 环 内 酯 类 抗 生 素 Macrolides 红 霉 素, 由 礼 来 公 司 的 J,M,Mcguire 在 菲 律 宾 怡 朗 的 土 壤 中, 从 红 霉 素 链 霉 菌 中 提 取 出 1952 年, 在 美 国 首 次 以 月 桂 酰 (Ilosone ) 的 商 品 名 上 市 (Lilly & Abott 公 司 )
结 构 :12 16 个 碳 骨 架 的 大 环 内 酯 +(1~3) 个 氨 基 糖 无 色 有 机 弱 碱 分 类 : 按 母 核 分 : 14 元 环 15 元 环 16 元 环
按 年 代 分 为 : 1st generation: 50 年 代 : 红 霉 素 抗 菌 谱 窄, 诱 导 耐 药, 不 耐 酸, 口 服 剂 量 大, 有 消 化 道 不 良 反 应
2nd generation: 70 年 代 :16 元 环, 如 : 螺 旋 霉 素 麦 迪 霉 素 不 诱 导 耐 药 80 年 代 :14 元 环, 如 克 拉 霉 素 罗 红 霉 素 15 元 环, 如 阿 齐 霉 素 ( 氮 杂 内 酯 类 ) 16 元 环, 如 罗 他 霉 素 3rd generation: 2001, 泰 利 霉 素 (14 元 环 ), 喹 红 霉 素
一. 抗 菌 作 用 及 机 制 抗 菌 谱 : 较 窄,PAE 明 显 (1) 多 数 G+ 某 些 G - 菌 厌 氧 菌 ; 常 作 首 选 药 ( 对 产 酶 葡 萄 球 菌 耐 甲 氧 西 林 金 葡 菌 (MRSA) 有 效 ) (2) 嗜 肺 军 团 菌 弯 曲 菌 支 原 体 衣 原 体 弓 形 虫 非 典 型 分 枝 杆 菌 等 主 要 表 现 快 速 抑 菌 作 用, 高 浓 度 才 具 有 杀 菌 效 应
机 制 : (-) 蛋 白 合 成 与 核 蛋 白 体 50S 亚 基 相 应 靶 位 结 合 后, 14 元 环 抑 制 核 糖 体 由 A 位 P 位 ; 16 元 环 抑 制 肽 酰 基 从 P 点 转 移 到 A 点 ( 抑 制 肽 基 移 位 酶 ); 有 的 使 肽 酰 基 -trna 从 核 糖 体 解 离 ; 阻 碍 肽 链 延 长, 从 而 抑 制 蛋 白 质 合 成
肽 链 延 伸 过 程 : 2 3 1 1 进 位 ( 氨 基 酰 trna 进 入 A 位 ) 2 转 肽 ( 肽 基 转 移 酶 ): 肽 酰 基 从 P 位 转 移 到 A 位, 形 成 新 肽 链 3 移 位 ( 移 位 酶 ) P 位 A 位 在 移 位 酶 作 用 下, 核 糖 体 沿 mrna 相 对 移 动, 核 糖 体 移 动 方 向 14 元 环 作 用 于 3 16 元 环 作 用 于 2
二. 耐 药 机 制 : 1. 细 菌 产 生 灭 活 酶 : 酯 酶, 磷 酸 化 酶, 甲 基 化 酶 葡 萄 糖 酶, 乙 酰 转 移 酶 核 苷 转 移 酶. 2. 靶 位 改 变 : 作 用 靶 点 被 甲 基 化 而 改 变. 3. 摄 入 减 少 4. 外 排 增 多 耐 药 向 多 药 耐 药 发 展, 如 MLSR( 大 环 内 酯 类 - 林 可 霉 素 类 - 链 阳 霉 素 耐 药 )
三. 体 内 过 程 : 早 期 产 品 : 口 服 不 耐 酸, 但 酯 化 后 可 以 ; 分 布 广 ( 巨 噬 细 胞 前 列 腺 肺 皮 下 肝 胆 等 ), 组 织 浓 度 高 于 血 浓 度, 不 易 入 BBB; 肝 代 谢, 胆 汁 排 泄, 有 肝 肠 循 环 ; 毒 性 低
较 新 产 品 : 对 酸 稳 定, 可 口 服 分 布 广, 组 织 血 浓 都 提 高 T1/2 延 长 克 拉 霉 素 代 谢 物 有 活 性, 肾 排 泄 ; 阿 奇 霉 素 不 在 肝 代 谢, 由 胆 汁 及 肾 排 泄
四. 应 用 : 常 用 于 敏 感 G+ 球 菌 感 染, 如 肺 炎 骨 髓 炎, 尤 耐 药 金 葡 菌 致 败 血 症 肺 炎 及 对 青 霉 素 过 敏 患 者 首 选 : 军 团 菌 感 染 白 喉 带 菌 者 支 原 体 肺 炎 弯 曲 杆 菌 性 败 血 症
五 不 良 反 应 : 少 轻 ; 过 敏, 消 化 道 反 应 ; 黄 疸 肝 损 伤 ; 长 期 用 可 引 起 二 重 感 染
代 表 药 红 霉 素 Erythromycin 常 用 制 剂 : 红 霉 素 ; 依 托 红 霉 素 : 肝 损 害 明 显 硬 酯 酸 红 霉 素 : 琥 乙 红 霉 素 : 透 过 胎 盘 屏 障, 乳 汁 乳 糖 酸 红 霉 素 等
罗 红 霉 素 ( 罗 力 得 Surlid ) (Roxithromycin, Hoechst Marion Roussel ( 现 安 万 特 ) 研 发,1987 上 市 ): 生 物 利 用 度 高 克 拉 霉 素 (Biaxin ) ( Clarithromycin, 日 本 大 正 研 发, 转 让 给 美 国 雅 培,1990 在 爱 尔 兰 意 大 利 上 市 ): 首 过 消 除 明 显, 生 物 利 用 度 55% 阿 齐 霉 素 ( 希 舒 美 ) (Azithromycin, 克 罗 地 亚 Sour pliva 研 发, 在 前 南 斯 拉 夫 上 市, 后 转 让 给 辉 瑞,1990 在 英 国 上 市 ):t1/2 长 :35-48 h
? 大 环 内 酯 类 与 内 酰 胺 类 药 物 联 用 是 否 合 理? 传 统 观 念 认 为, 大 环 内 酯 类 抗 生 素 属 速 效 抑 菌 剂,β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 属 繁 殖 期 杀 菌 剂 二 者 联 合 应 用 后, 前 者 抑 制 了 敏 感 细 菌 的 生 长 繁 殖, 使 后 者 难 以 充 分 发 挥 杀 菌 效 果, 疗 效 降 低, 故 一 直 被 列 为 联 合 用 药 的 禁 忌 近 年, 这 一 观 点 受 到 质 疑, 大 量 数 据 表 明, 二 者 联 用 在 治 疗 许 多 感 染, 尤 其 是 一 些 严 重 的 或 难 治 性 感 染, 效 果 良 好 临 床 : 阿 奇 霉 素 与 头 孢 曲 松 钠 针 剂 联 用
国 外 已 将 研 发 重 点 转 移 到 开 发 酮 基 大 环 内 酯 类 抗 生 素 上 1. 酮 内 酯 类 (Ketolide) 是 一 全 新 的 药 物, 由 大 环 内 酯 类 抗 生 素 衍 生 而 来, 在 3 位 引 入 羰 基, 代 替 中 性 糖 基, 提 高 了 弱 酸 环 境 的 稳 定 性 如 : 泰 利 霉 素, 喹 红 霉 素 泰 利 霉 素
安 万 特 公 司 的 泰 利 霉 素 ( Telithromycin, 商 品 名 Ketek) 在 2001 年 10 月 欧 盟 上 市 后, 加 拿 大 和 拉 丁 美 洲 也 获 批 准 应 用,2003 年 10 月 在 日 本 获 准 上 市 作 用 机 制 抗 菌 谱 药 动 学 特 性 和 大 环 内 酯 类 相 似
不 同 之 处 : 红 霉 素 仅 与 肽 酰 基 转 移 酶 Ⅴ 区 的 2058 位 点 结 合 泰 利 霉 素 则 除 了 与 上 述 位 点 结 合 外, 尚 与 Ⅱ 区 的 752 位 点 结 合, 解 决 了 肺 炎 链 球 菌 核 糖 体 突 变 对 大 环 内 酯 类 的 耐 药 问 题, 对 红 霉 素 和 青 霉 素 高 耐 药 的 肺 炎 链 球 菌 有 很 好 的 抗 菌 活 性 泰 利 霉 素 保 留 有 大 环 内 酯 类 对 支 原 体 衣 原 体 和 军 团 菌 的 抗 菌 活 性, 对 流 感 嗜 血 杆 菌 和 卡 他 莫 拉 菌 也 有 较 好 的 抗 菌 活 性 不 良 反 应 以 消 化 道 反 应 为 主, 具 潜 在 的 肝 脏 毒 性
喹 红 霉 素 Cethromycin ( 雅 培 公 司 ) 对 大 环 内 酯 敏 感 及 耐 药 呼 吸 道 致 病 菌 有 很 好 的 抗 菌 活 性 ; 对 肺 炎 链 球 菌 流 感 嗜 血 杆 菌 具 有 更 长 的 PAE; 对 具 有 主 动 外 排 耐 药 机 制 的 肺 炎 链 球 菌, 本 品 比 泰 利 霉 素 更 为 有 效, 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC) 为 0.002~0.0015mg/L 口 服 吸 收 良 好, 组 织 渗 透 性 良 好.
& 2. 桥 酮 类 (bridged ketolides) 新 型 6,11- 桥 酮 内 酯 衍 生 物 没 有 酮 内 酯 类 化 合 物 特 有 的 11,12- 环 氨 基 甲 酸 酯 结 构, 而 是 6 位 和 11 位 羟 基 通 过 3 或 4 个 碳 的 碳 链 连 接 形 成 稳 定 的 桥 酮 结 构, 如 化 合 物 EP-13159
EP-13159 对 革 兰 阳 性 呼 吸 道 致 病 菌 的 体 内 外 抗 菌 活 性 不 仅 优 于 克 拉 霉 素 阿 奇 霉 素, 而 且 比 泰 利 霉 素 更 强, 特 别 是 对 耐 药 肺 炎 链 球 菌 酿 脓 链 球 菌 和 金 葡 菌 的 抗 菌 活 性 强 ; EP-013420 和 EP-12344 对 具 主 动 外 排 机 制 的 耐 药 肺 炎 链 球 菌 和 酿 脓 链 球 菌 均 有 良 好 的 抗 菌 活 性, EP-013420(Enanta 制 药 公 司 ) 于 2005 年 进 入 Ⅱ 期 临 床
此 外, 还 有 酰 内 酯 类 及 烯 内 酯 类 化 合 物
第 二 节 林 可 霉 素 类 抗 生 素 lincomycin-like antibiotics 林 可 霉 素 lincomycin: 由 链 丝 菌 产 生 克 林 霉 素 Clindamycin:Cl - 取 代 林 可 霉 素 的 7-OH - 获 得 为 抑 菌 剂 po 吸 收 抗 菌 活 性 临 床 应 用 毒 性 方 面 评 价 优 于 林 可 霉 素
克 林 霉 素 最 早 由 Magerlein 等 人 于 1966 年 合 成, 美 国 普 强 公 司 首 先 开 发 成 功, 并 于 1969 年 取 得 美 国 专 利 权 1968 年 率 先 在 瑞 士 上 市, 商 品 名 Dalacin, 后 在 德 国 上 市,1970 年 在 美 国 和 英 国 上 市, 再 后 在 世 界 上 许 多 国 家 上 市 目 前 世 界 上 有 许 多 企 业 生 产 克 林 霉 素, 普 强 公 司 Alter 公 司 Sumito-mo 公 司 等 为 主 要 生 产 厂 商
1 体 内 过 程 ( 克 林 霉 素 ) 口 服 吸 收 迅 速 ; 血 浆 蛋 白 结 合 率 高 ; 分 布 广 范, 骨 中 高 浓 ; 可 透 过 胎 盘 屏 障 乳 汁 ; 不 透 过 BBB( 炎 症 时 例 外 ),t1/2 :2-3 小 时 ; 肝 代 谢 ; 肾 排 泄.
2. 药 理 作 用 : 对 G+ 类 似 红 霉 素 ; 骨 组 织 高 浓 度 ; 对 厌 氧 菌 强 活 性 ; 对 多 数 G - MRSA 支 原 体 无 效.
机 制 : 与 红 霉 素 相 似 与 核 糖 体 50S 亚 基 结 合, 阻 碍 肽 链 延 伸, 从 而 抑 制 蛋 白 质 合 成. ( 难 与 G- 的 核 糖 体 结 合, 故 对 之 无 效 ) 与 红 霉 素 氯 霉 素 竞 争 结 合 部 位, 不 宜 合 用.
耐 药 机 制 : 与 大 环 内 酯 类 相 似 主 要 为 : (1) 对 G+ 需 氧 菌, 难 穿 透 胞 壁 ; (2) 菌 核 糖 体 甲 基 化, 难 与 药 结 合.
3. 用 途 : 对 厌 氧 菌 广 谱 抗 菌 : 可 用 于 口 腔 腹 腔 盆 腔 混 合 感 染 ; G+ 需 氧 菌 致 急 慢 性 骨 关 节 炎 呼 吸 道 感 染 ; 链 球 菌 骨 髓 炎 ; 金 葡 菌 骨 髓 炎 首 选
4 不 良 反 应 : 腹 泻 假 膜 性 肠 炎 过 敏 等
作 用 特 点 小 结 : 1. 主 抗 G+ 感 染 ; 2. 对 厌 氧 菌 高 效 ; 3. 骨 组 织 中 高 浓 ; 4. 可 致 假 膜 性 肠 炎.
第 三 节 多 肽 类 抗 生 素 polypeptide antibiotics 一 万 古 霉 素 类 : 万 古 霉 素 ; 去 甲 万 古 霉 素 ; 替 考 拉 宁
万 古 霉 素 vancomycin 东 方 链 球 菌 产 生, 为 糖 肽 类 抗 菌 药.
需 iv; 分 布 广, 可 透 过 胎 盘 ; 难 透 过 BBB 和 血 眼 屏 障 ; 半 衰 期 :4~8 小 时, 肾 衰 竭 9 天 ; 经 肾 尿 排 泄
为 杀 菌 剂 对 G+ 球 菌 杆 菌 有 较 强 杀 菌 活 性, 能 杀 灭 MRSA MRSE 肠 球 菌 ; 但 G- 菌 耐 药 与 其 他 抗 生 素 无 交 叉 耐 药 性, 极 少 耐 药 菌 株
机 制 : 与 前 体 肽 聚 糖 结 合, 抑 制 黏 肽 合 成, [ 抑 制 二 糖 -P- 磷 脂 利 用, 牢 固 结 合 于 M- 五 肽 羧 基 末 端 的 D- 丙 氨 酰 -D- 氨 基 酸,] 抑 制 肽 链 延 伸 交 叉 联 结
耐 药 菌 : 产 生 修 饰 酶, 修 饰 前 体 肽 聚 糖, 如 : 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE)
应 用 : 耐 青 霉 素 金 葡 菌 表 葡 菌 难 辨 梭 状 芽 胞 杆 菌 等 所 致 的 系 统 感 染 和 肠 道 感 染 ( 如 : 心 内 膜 炎 败 血 症 伪 膜 性 肠 炎 等 ); 克 林 霉 素 引 起 的 假 膜 性 肠 炎
不 良 反 应 : 大 剂 量 致 耳 毒 肾 毒 ; 过 敏 性 皮 疹, 过 敏 性 休 克 ( 红 人 综 合 征, 去 甲 万 古 霉 素 及 替 考 拉 宁 相 对 少 见 )
去 甲 万 古 霉 素 : 我 国 从 卡 诺 菌 属 培 养 液 中 分 离 ; 替 考 拉 宁 : 从 游 动 放 射 菌 属 培 养 液 分 离 脂 溶 性 高 于 万 古 霉 素 50-100 倍
二 多 粘 菌 素 类 (polymycins) 从 多 粘 杆 菌 培 养 液 提 取 分 型 :A-E,M 临 床 应 用 :polynycin B,E,M.
1 药 代 动 力 学 : PO 不 吸 收,im Tmax 为 2 h, 有 效 血 浓 持 续 8 12 h,t1/2 6 h, 不 蓄 积, 分 布 于 细 胞 外 液, 不 能 透 过 BBB; 经 肾 缓 慢 排 泄, 尿 浓 度 高
2 作 用 : 对 G - 杆 菌, 尤 铜 绿 假 单 胞 菌 强 大 抗 菌 机 制 : 含 带 正 电 游 离 氨 基, 与 带 负 电 的 膜 磷 酸 根 结 合 而 破 坏 细 胞 膜 亦 影 响 菌 体 核 质 和 核 糖 体 功 能 为 窄 谱 慢 效 杀 菌 剂 : 对 静 止 期 繁 殖 期 菌 有 效
3 应 用 : 耐 药 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 PO 治 疗 肠 炎 4 不 良 反 应 : 肾 毒, 神 经 系 统 症 状
三 杆 菌 肽 来 自 枯 草 杆 菌 培 养 液 主 成 份 : 杆 菌 肽 A 口 服 不 吸 收,im 刺 激 大, 全 身 用 药 致 严 重 肾 毒 性, 仅 外 用 抗 G+ 好 用 于 :G+ 菌 致 皮 肤 软 组 织 耳 鼻 感 染 炎 症
机 制 : 为 类 脂 质 焦 磷 酸 酶 特 异 抑 制 剂, 抑 制 胞 壁 合 成 的 脱 磷 酸 过 程, 影 响 磷 脂 载 体 转 运 及 向 胞 壁 支 架 输 送 肽 聚 糖, 从 而 抑 制 胞 壁 合 成 与 敏 感 菌 胞 膜 结 合 而 损 害 胞 膜, 增 加 膜 通 透 性, 致 胞 内 物 外 流 特 点 : 耐 药 少, 肾 毒 性 大, 仅 局 部 应 用
* 多 肽 抗 生 素 的 研 究 近 年 来 十 分 活 跃 迄 今 为 止, 已 在 昆 虫 鸟 类 动 物 及 植 物 等 生 物 中 发 现 了 700 多 种 内 源 多 肽 抗 生 素 特 点 : 高 效 广 谱 机 制 : 在 细 菌 质 膜 上 形 成 跨 膜 离 子 通 道, 从 而 使 细 菌 不 能 保 持 其 正 常 渗 透 压 而 死 亡. 细 菌 难 以 对 其 产 生 耐 药 性