一 试 验 目 的 背 景 及 已 知 对 人 体 的 可 能 危 险 与 受 益 1. 试 验 目 的 : 观 察 并 比 较 高 危 IB-IIIA 期 非 小 细 胞 肺 癌 根 治 术 后 EGFR 突 变 型 患 者 接 受 化 疗 或 化 疗 + 埃 克 替 尼 维 持 治 疗 的 疗

版 本 号 :1.0 日 期 :2011.01.20 化 疗 + 埃 克 替 尼 维 持 治 疗 对 EGFR 突 变 型 非 小 细 胞 肺 癌 根 治 术 后 患 者 生 存 获 益 的 影 响 主 要 研 究 者 : 蔡 开 灿 研 究 单 位 : 南 方 医 科 大 学 南 方 医 院 胸 心 血 管 外 科 保 密 声 明 : 本 研 究 方 案 中 所 包 含 的 信 息 仅 提 供 给 本 项 目 的 研 究 者 伦 理 委 员 会 和 相 关 机 构 审 阅 在 未 得 到 主 要 研 究 者 (PI) 批 准 的 情 况 下, 严 禁 将 任 何 信 息 告 知 与 本 研 究 无 关 的 第 三 方

一 试 验 目 的 背 景 及 已 知 对 人 体 的 可 能 危 险 与 受 益 1. 试 验 目 的 : 观 察 并 比 较 高 危 IB-IIIA 期 非 小 细 胞 肺 癌 根 治 术 后 EGFR 突 变 型 患 者 接 受 化 疗 或 化 疗 + 埃 克 替 尼 维 持 治 疗 的 疗 效 与 安 全 性 2. 背 景 资 料 : 肺 癌 是 世 界 范 围 内 肿 瘤 死 亡 的 首 要 原 因, 其 中 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 占 所 有 肺 癌 病 例 的 85% 以 上 [1] 目 前 在 肺 癌 的 外 科 治 疗 中,Ⅰ Ⅱ 期 和 部 分 ⅢA 期 (T 3 N 1-2 M 0 ;T 1-2 N 2 M 0 ;T 4 N 0-1 M 0 )NSCLC 患 者 可 行 完 全 性 切 除 手 术 NSCLC 完 全 性 切 除 术 后 的 辅 助 化 疗 在 一 定 程 度 上 提 高 了 患 者 的 5 年 生 存 率 术 后 辅 助 化 疗 的 相 关 共 识 如 下 :Ⅱ~ⅢA 期 NSCLC 患 者 推 荐 术 后 行 辅 助 化 疗 (1A 类 推 荐 );IA 期 NSCLC 患 者 推 荐 术 后 不 行 辅 助 化 疗 (1A 类 推 荐 ); 切 缘 阴 性 的 IB 期 高 危 人 群 需 行 辅 助 化 疗 (2B 类 推 荐 ), 高 危 因 素 可 能 包 括 低 分 化 肿 瘤 ( 包 括 肺 神 经 内 分 泌 肿 瘤 但 除 外 高 分 化 神 经 内 分 泌 肿 瘤 ) 脉 管 受 侵 楔 形 切 除 肿 瘤 直 径 >4cm 脏 层 胸 膜 受 侵 和 不 完 全 的 淋 巴 结 取 样 (N x ), 这 些 独 立 因 素 可 能 不 是 适 应 症, 但 在 决 定 辅 助 化 疗 时 应 该 考 虑 但 术 后 辅 助 化 疗 对 患 者 的 生 存 率 提 高 仍 较 为 有 限 [2-5] 近 年 来, 随 着 肿 瘤 细 胞 信 号 传 导 通 路 的 研 究 不 断 深 入, 人 们 越 来 越 清 晰 地 认 识 到 肿 瘤 的 发 生 发 展 复 发 及 转 移 的 分 子 机 制, 针 对 肿 瘤 细 胞 特 异 性 分 子 靶 点 的 分 子 靶 向 治 疗 逐 渐 成 为 研 究 的 热 点 其 中 对 表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 及 其 分 子 靶 向 药 物 的 研 究 最 为 深 入 表 皮 生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,egfr-tkis) 如 吉 非 替 尼 厄 罗 替 尼 及 埃 克 替 尼 通 过 竞 争 性 地 抑 制 ATP 与 EGFR 胞 内 区 结 合, 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 活 化 阻 断 下 游 信 号 传 导 通 路, 从 而 阻 断 细 胞 周 期 促 进 肿 瘤 细 胞 凋 亡 阻 止 肿 瘤 生 长 及 转 移 等, 达 到 抗 肿 瘤 治 疗 的 目 的 EGFR 敏 感 突 变 导 致 其 酪 氨 酸 激 酶 区 构 相 的 改 变, 使 TKI 药 物 更 易 与 EGFR 结 合, 增 加 了 TKI 药 物 的 敏 感 性 [6] 目 前 已 有 四 类 突 变 状 态 被 认 为 可 增 加 TKI 药 物 的 敏 感 性, 分 别 是 19 外 显 子 缺 失 (19Del) 21 外 显 子 突 变 (21 L858R) 21 外 显 子 点 突 变 (21 L861Q) 18 外 显 子 点 突 变 (18 G719A/C); 另 有 三 类 突 变 状 态 被 证 实 与 TKI 耐 药 相 关, 分 别 是 19 外 显 子 点 突 变 (19 D761Y) 20 外 显 子 点 突 变 (20 T790M) 20 外 显 子 插 入 [7] - 2 -

EGFR-TKIs 用 于 治 疗 NSCLC 的 临 床 研 究 首 先 在 晚 期 患 者 中 取 得 突 破 IPASS [8] WJTOG3405 [9] NEJ002 [10] 等 研 究 证 实 : 较 之 传 统 化 疗,EGFR-TKIs 一 线 治 疗 EGFR 敏 感 突 变 的 晚 期 NSCLC 患 者 可 提 高 PFS 和 改 善 生 活 质 量 并 有 研 究 者 开 始 探 究 化 疗 与 EGFR-TKIs 的 不 同 组 合 模 式 在 晚 期 NSCLC 患 者 中 的 应 用 其 中 化 疗 后 TKI 维 持 治 疗 这 一 模 式 在 晚 期 患 者 中 获 得 了 较 好 的 生 存 获 益 日 本 的 WJTOG0203 研 究 纳 入 604 例 未 经 过 EGFR 基 因 突 变 检 测 的 ⅢB~Ⅳ 期 NSCLC 患 者, 随 机 接 受 6 周 期 含 铂 两 药 化 疗, 或 3 周 期 化 疗 后 口 服 吉 非 替 尼 维 持 治 疗 ; 结 果 显 示 维 持 治 疗 组 PFS 显 著 延 长 (4.60 vs 4.27 个 月,HR=0.68,95%CI:0.57-0.80,P<0.001), 但 两 组 OS 无 显 著 差 异 (13.7 vs 12.9 月,HR=0.86,95%CI:0.72-1.03,P=0.10) [11] SATURN 是 一 项 多 中 心 Ⅲ 期 临 床 随 机 试 验, 共 纳 入 1949 例 晚 期 NSCLC 患 者, 在 四 周 期 含 铂 两 药 化 疗 后 评 估 病 情 变 化, 其 中 889 例 病 情 未 进 展 的 患 者 继 续 参 与 研 究, 随 机 分 组 接 受 口 服 厄 洛 替 尼 (150mg/ 天 ) 或 安 慰 剂 对 照, 至 病 情 进 展 后 停 药 结 果 显 示, 厄 洛 替 尼 组 的 PFS 较 安 慰 剂 组 显 著 延 长 (12.3 vs 11.1 周,HR=0.71,95% CI:0.62-0.82,P<0.0001); 亚 组 分 析 提 示 EGFR 突 变 的 患 者 亦 从 维 持 治 疗 中 明 显 获 益,PFS 为 12.3 vs 11.1 周 (HR=0.69,95% CI: 0.58-0.82,P<0.0001) [12] 本 研 究 尝 试 将 化 疗 + 埃 克 替 尼 维 持 治 疗 这 一 方 案 引 入 EGFR 突 变 型 NSCLC 根 治 性 术 后 患 者 的 辅 助 治 疗 中, 观 察 其 疗 效 及 安 全 性 3. 已 知 对 人 体 的 可 能 危 险 : (1) 化 疗 相 关 并 发 症 : 消 化 系 统 ( 食 欲 减 退 恶 心 呕 吐 ; 腹 痛 腹 泻 消 化 道 溃 疡 穿 孔 胰 腺 功 能 损 伤 等 ); 造 血 系 统 ( 骨 髓 抑 制 等 ); 心 血 管 系 统 ( 心 肌 损 伤 心 律 失 常, 血 栓 形 成 或 栓 塞, 休 克 等 ); 肝 脏 毒 性 ( 肝 功 能 损 伤 肝 功 能 衰 竭 等 ); 呼 吸 系 统 ( 肺 间 质 损 害 等 ); 泌 尿 系 统 :( 肾 功 能 受 损 等 ); 生 殖 系 统 :( 性 功 能 减 退 生 殖 抑 制, 致 畸 等 ); 中 枢 神 经 系 统 ( 头 晕 头 痛 ; 神 经 损 伤 等 ); 运 动 系 统 ( 肌 肉 酸 痛 等 ); - 3 -

其 它 如 脱 发 皮 疹 皮 炎 等 (2) 靶 向 药 物 相 关 毒 性 反 应 : 腹 泻 ; 口 腔 病 变 ( 疼 痛 红 斑 溃 疡 ); 皮 肤 ( 红 斑 丘 疹 干 性 皮 炎 瘙 痒 皮 炎 性 脱 皮 ) 等 (3) 其 余 风 险 与 所 行 手 术 ( 如 肺 部 手 术 胸 腔 闭 式 引 流 术 ) 等 相 同 4. 可 能 的 受 益 : 本 研 究 可 能 会 延 长 根 治 术 后 患 者 的 无 疾 病 生 存 期 (DFS), 延 缓 疾 病 进 展, 改 善 患 者 生 活 质 量 ; 可 能 没 有 受 益 二 试 验 设 计 类 型 及 随 机 化 分 组 方 法 及 设 盲 水 平 1. 试 验 设 计 类 型 : 前 瞻 性 随 机 对 照 试 验 2. 分 组 方 法 : 随 机 分 组 ( 随 机 数 字 表 法 ) 3. 设 盲 水 平 : 不 设 盲 三 受 试 者 选 择 患 者 入 院 后 完 善 相 关 辅 助 检 查 后, 按 如 下 标 准 进 行 筛 选 或 剔 除 1. 受 试 者 入 选 标 准 :(1) 已 接 受 解 剖 性 肺 叶 切 除 系 统 性 肺 门 和 纵 隔 淋 巴 结 清 扫 术 的 NSCLC 患 者, 术 中 完 全 切 除 病 灶, 术 后 病 理 分 期 为 高 危 IB 期 ~ ⅢA 期 患 者 ; (2)EGFR 突 变 检 测 发 现 一 种 或 多 种 敏 感 突 变 ; (3) 年 龄 18 岁 ; (4) 血 液 学 指 标 肝 肾 功 能 在 正 常 范 围 ; (5) 体 力 状 态 (performances status, PS) 评 分 为 0 或 1 分 ; (6) 入 组 前 未 接 受 过 化 疗 或 放 疗 等 任 何 抗 肿 瘤 治 疗 ; (7) 入 组 前 或 入 组 时 未 罹 患 其 他 类 型 恶 性 肿 瘤 ; (8) 知 情 并 同 意 术 后 辅 助 治 疗 2. 受 试 者 排 除 标 准 :(1) 检 出 任 一 类 EGFR 耐 药 突 变 ; - 4 -

(2) 罹 患 其 他 疾 病 且 病 情 尚 未 稳 定 ; (3) 妊 娠 期 或 哺 乳 期 妇 女 3. 受 试 者 剔 除 标 准 :1. 研 究 期 间 患 者 决 定 退 出 者 2. 研 究 期 间 违 背 研 究 方 案 者 3. 研 究 期 间 患 者 因 药 物 副 作 用 或 其 他 原 因 不 宜 继 续 接 受 该 治 疗 方 案 4. 预 计 试 验 所 需 受 试 者 总 例 数 :58 例 四 研 究 用 药 1. 药 物 名 称, 剂 型 研 究 用 药 为 盐 酸 埃 克 替 尼 片 ( 凯 美 纳, 浙 江 贝 达 药 业 股 份 有 限 公 司 ), 本 品 为 棕 红 色 薄 膜 衣 片, 去 除 包 衣 后 显 类 白 色 2. 分 组 及 用 药 方 法 : 入 组 患 者 按 1:1 随 机 分 配 至 化 疗 组 或 序 贯 治 疗 组 化 疗 组 从 术 后 第 四 周 起 给 予 含 铂 两 药 化 疗, 以 21 天 为 一 个 周 期, 化 疗 共 四 个 周 期 后 定 期 复 查 序 贯 治 疗 组 接 受 相 同 的 四 周 期 化 疗, 第 四 次 化 疗 结 束 两 周 后 开 始 口 服 盐 酸 埃 克 替 尼 片, 持 续 口 服 4-8 个 月 3. 合 并 用 药 : 1 化 疗 药 : 化 疗 方 案 为 紫 杉 醇 (150mg/m 2, 第 1 天 )+ 铂 类 ( 奈 达 铂 80mg/m 2 或 洛 铂 30mg/m 2, 第 1 天 ) 2 辅 助 用 药 : 治 疗 期 间 需 使 用 护 胃 药 ( 如 奥 美 拉 唑 ) 止 吐 药 ( 如 托 烷 司 琼 ) 升 白 药 ( 如 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 ) 等 4. 药 物 包 装 和 标 签 : 铝 塑 铝 包 装 每 板 21 片, 每 盒 装 1 板 五 治 疗 前 后 所 需 辅 助 检 查 检 验 根 据 病 情 需 要 完 善 相 关 辅 助 检 查 检 验, 包 括 : 胸 片 心 电 图 肺 功 能 胸 部 增 强 CT 电 子 纤 维 支 气 管 镜 骨 显 像 头 颅 MRI 超 声 血 常 规 肝 肾 功 能 等 其 中 血 常 规 肝 肾 功 能 胸 片 需 行 多 次 检 查 - 5 -

六 治 疗 过 程 1. 按 以 下 程 序 进 行 治 疗 : 患 者 均 在 全 麻 双 腔 气 管 插 管 单 肺 通 气 条 件 下 行 胸 腔 镜 下 单 向 式 肺 癌 根 治 术 术 后 第 三 周 开 始 接 受 含 铂 两 药 化 疗, 以 21 天 为 一 周 期, 共 四 个 周 期 ; 维 持 治 疗 组 在 化 疗 结 束 两 周 后 开 始 口 服 盐 酸 埃 克 替 尼 片, 持 续 用 药 4-8 个 月 接 受 药 物 治 疗 期 间 及 治 疗 后 需 定 期 复 查 2. 治 疗 过 程 中 及 治 疗 后 可 能 存 在 的 不 良 反 应 : (1) 化 疗 过 程 中 可 能 出 现 骨 髓 抑 制 肝 肾 功 能 损 害 及 胃 肠 道 反 应 ( 如 恶 心 呕 吐 等 ) 等 化 疗 副 作 用 (2) 服 用 EGFR-TKIs 期 间 可 能 出 现 副 作 用 : 腹 泻 ; 口 腔 病 变 ( 疼 痛 红 斑 溃 疡 ); 皮 肤 ( 红 斑 丘 疹 干 性 皮 炎 瘙 痒 皮 炎 性 脱 皮 ) 等 七 治 疗 后 的 临 床 观 察 随 访 及 保 证 受 试 者 依 从 性 的 措 施 1. 治 疗 后 的 主 要 观 察 指 标 为 : 患 者 无 疾 病 生 存 期 : 手 术 后 至 发 现 疾 病 复 发 或 转 移 的 时 间 ; 化 疗 后 毒 性 反 应 : 胃 肠 反 应 骨 髓 抑 制 神 经 毒 性 肝 肾 损 害 过 敏 反 应 ; EGFR-TKIs 药 物 副 作 用 2. 出 院 后 随 访 : 第 四 次 化 疗 开 始 前 四 个 周 期 治 疗 结 束 后 第 三 个 月 行 全 身 检 查, 之 后 每 半 年 复 查 一 次, 方 案 为 全 身 PET-CT( 或 头 颅 MRI+ 胸 部 增 强 CT+ 全 身 骨 显 像 + 腹 部 超 声 ), 观 察 肿 瘤 有 无 复 发 或 转 移 3. 保 证 受 试 者 依 从 性 的 措 施 : 出 院 医 嘱 八 疗 效 评 定 无 疾 病 生 存 期 : 手 术 后 至 发 现 疾 病 复 发 或 转 移 的 时 间, 以 月 为 单 位 进 行 统 计 - 6 -

八 受 试 者 编 码 及 病 例 报 告 表 的 保 存 1. 受 试 者 编 码 : 按 患 者 就 诊 时 间 顺 序 编 码 2. 病 例 报 告 表 的 保 存 : 由 研 究 者 记 录 后, 存 放 于 指 定 文 件 夹 内, 该 文 件 夹 内 容 只 能 研 究 者 观 看 九 不 良 事 件 1. 记 录 应 包 括 : 不 良 事 件 及 所 有 相 关 症 状 的 描 述 ; 不 良 事 件 发 生 的 时 间 及 持 续 时 间 ; 不 良 事 件 的 严 重 程 度 ; 因 不 良 事 件 所 做 的 检 查 和 治 疗 ; 不 良 事 件 的 最 终 结 果 ; 判 断 不 良 事 件 是 否 与 试 验 有 关 2. 严 重 不 良 事 件 报 告 方 法 : 遇 到 严 重 不 良 事 件 时, 研 究 者 必 须 在 24 小 时 之 内 报 告 药 品 监 督 管 理 部 门, 并 立 即 报 告 申 办 者 和 尽 快 报 告 伦 理 委 员 会 在 原 始 资 料 中 应 记 录 何 时 以 何 种 方 式 ( 如 电 话 传 真 或 书 面 ) 向 谁 报 告 了 严 重 不 良 事 件 3. 严 重 不 良 事 件 处 理 措 施 : 遇 到 严 重 不 良 事 件 时, 应 以 抢 救 患 者 生 命 为 目 标, 积 极 抢 救, 维 持 患 者 生 命 体 征, 寻 找 导 致 患 者 出 现 该 症 状 的 原 因, 并 予 以 处 理 4. 随 访 : 对 出 现 了 不 良 事 件 的 患 者, 应 于 定 期 随 访 时 询 问 该 不 良 事 件 是 否 好 转 消 失, 是 否 再 度 发 生 十 数 据 的 管 理 分 析 与 统 计 1. 试 验 所 得 数 据 : 记 录 于 病 例 报 告 表, 由 研 究 者 统 一 保 存 管 理 2. 数 据 的 分 析 与 统 计 : (1) 无 疾 病 生 存 期 : 手 术 后 至 发 现 疾 病 复 发 或 转 移 的 时 间 ; 统 计 方 法 采 用 Kaplan-Meier 描 述 生 存 曲 线,Log-rank 检 验 显 著 性,Cox 比 例 风 险 模 型 进 行 多 因 素 分 析 ; (2) 化 疗 后 毒 性 反 应 : 胃 肠 反 应 骨 髓 抑 制 神 经 毒 性 肝 肾 损 害 过 敏 反 应 ; 采 用 非 参 数 检 验 ; (3)EGFR-TKIs 药 物 副 作 用, 采 用 非 参 数 检 验 十 一 质 量 控 制 及 保 证 - 7 -

研 究 者 应 严 格 按 照 研 究 方 案 执 行 试 验 操 作, 并 嘱 受 试 者 遵 守 研 究 方 案, 不 进 行 研 究 方 案 以 外 的 治 疗 十 二 试 验 预 期 时 间 2011.01-2018.01 十 三 试 验 结 束 后 随 访 和 医 疗 措 施 试 验 结 束 后 随 访 继 续 按 照 研 究 方 案 进 行, 如 受 试 者 出 现 任 何 不 适 可 随 时 来 咨 询 研 究 者 十 四 试 验 过 程 应 坚 持 的 伦 理 学 原 则 试 验 过 程 应 遵 守 赫 尔 辛 基 宣 言 相 关 伦 理 原 则, 力 求 公 正 尊 重 人 格 力 求 使 受 试 者 最 大 程 度 受 益 和 尽 可 能 避 免 伤 害, 所 有 患 者 接 受 治 疗 前 均 需 签 署 书 面 知 情 同 意 书 十 五 各 方 承 担 的 职 责 1. 研 究 者 应 严 格 遵 守 国 家 关 于 临 床 试 验 的 相 关 规 定 及 研 究 方 案 2. 受 试 者 应 遵 守 研 究 方 案 提 出 的 治 疗 措 施 - 8 -

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临 床 试 验 方 案 确 认 签 字 页 化 疗 + 埃 克 替 尼 维 持 治 疗 对 EGFR 突 变 型 非 小 细 胞 肺 癌 根 治 术 后 患 者 生 存 获 益 的 影 响 主 要 研 究 者 关 于 方 案 的 同 意 书 : 我 已 经 认 真 阅 读 过 本 方 案, 我 同 意 方 案 中 包 括 的 所 有 用 来 进 行 研 究 的 必 要 的 信 息, 并 且 我 同 意 按 方 案 所 描 述 的 内 容 执 行 我 明 白 缺 少 伦 理 委 员 会 批 准 的 情 况 下, 试 验 不 得 启 动, 并 且 要 完 全 遵 守 本 单 位 的 相 关 规 定 需 要 获 得 所 有 参 加 的 受 试 者 的 知 情 同 意 书 和 相 应 的 记 录 文 件 签 署 知 情 同 意 之 后, 将 根 据 赫 尔 辛 基 宣 言, 以 及 关 于 新 药 和 已 批 准 药 物 和 相 关 试 验 技 术 的 临 床 应 用 的 法 律 法 规 的 要 求, 开 展 临 床 试 验 主 要 研 究 者 姓 名 : 蔡 开 灿 研 究 单 位 : 南 方 医 科 大 学 南 方 医 院 胸 心 血 管 外 科 研 究 地 址 : 广 州 市 广 州 大 道 北 1838 号 主 要 研 究 者 签 字 : 日 期 : - 10 -