在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i18.2856 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 6 月 28 日 ; 24(18): 2856-2861 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. 文 献 综 述 REVIEW 谈 谈 质 子 泵 抑 制 剂 与 促 动 力 药 联 合 用 药 问 题 李 庆, 雷 招 宝 背 景 资 料 国 内 有 关 文 献 在 讨 论 质 子 泵 抑 制 剂 (proton pump inhibitors, PPI) 与 促 动 力 药 合 用 治 疗 胃 食 管 反 流 病 (gastroesophageal reflux disease, GERD) 时 认 为 可 增 加 疗 效, 但 促 动 力 药 可 加 速 胃 肠 蠕 动, 使 PPI 在 胃 内 停 留 时 间 缩 短 而 减 少 吸 收, 故 两 药 至 少 应 间 隔 1-2 h 服 用. 这 种 观 点 会 给 临 床 医 生 处 方 用 药 和 药 师 评 价 处 方 用 药 的 合 理 性 带 来 误 解, 无 所 适 从. 同 行 评 议 者 王 荣 福, 教 授, 主 任 医 师, 北 京 大 学 第 一 医 院 核 医 学 科 ; 姚 继 红, 教 授, 大 连 医 科 大 学 药 学 院 李 庆, 雷 招 宝, 丰 城 市 人 民 医 院 药 剂 科 江 西 省 丰 城 市 331100 李 庆, 主 管 药 师, 主 要 从 事 临 床 药 学 工 作. 作 者 贡 献 分 布 : 论 文 题 目 书 写 格 式 内 容 的 确 定 以 及 论 文 的 审 校 修 改 由 雷 招 宝 完 成 ; 查 找 资 料 与 撰 写 论 文 由 李 庆 完 成. 通 讯 作 者 : 雷 招 宝, 主 任 药 师, 331100, 江 西 省 丰 城 市 紫 云 大 道 553 号, 江 西 省 丰 城 市 人 民 医 院 药 剂 科. fcslzb@163.com 电 话 : 0795-6600073 收 稿 日 期 : 2016-05-02 修 回 日 期 : 2016-05-12 接 受 日 期 : 2016-05-23 在 线 出 版 日 期 : 2016-06-28 Combined use of proton pump inhibitors and prokinetics: Feasibility and cautions Qing Li, Zhao-Bao Lei Qing Li, Zhao-Bao Lei, Department of Pharmacy, the People s Hospital of Fengcheng City, Fengcheng 331100, Jiangxi Province, China Correspondence to: Zhao-Bao Lei, Chief Pharmacist, Department of Pharmacy, the People s Hospital of Fengcheng City, 553 Ziyun Street, Fengcheng 331100, Jiangxi Province, China. fcslzb@163.com. Received: 2016-05-02 Revised: 2016-05-12 Accepted: 2016-05-23 Published online: 2016-06-28 Abstract Proton pump inhibitors (PPIs) are a group of preferred medicines for treating acid related diseases. Prokinetic drugs are widely used in gastroesophageal reflux disease and diseases caused by gastrointestinal motility. The combined use of PPIs and prokinetic drugs has been considered irrational when some authors discuss the clinical rational use of PPIs and prokinetic drugs, and they recommended that PPI and prokinetic drugs should not be taken at the same time, but should be separated by 1-2 h. This is somewhat misleading for clinicians to prescribe medicines and pharmacists to evaluate the rational use of the drugs. In this paper, we discuss the feasibility and cautions of combined use of PPIs and prokinetic drugs, to provide a reference for clinicians and pharmacists. The Author(s) 2016. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Proton pump inhibitors; Prokinetic drugs; Combined use of drugs; Rational use of drug Li Q, Lei ZB. Combined use of proton pump inhibitors and prokinetics: Feasibility and cautions. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(18): 2856-2861 URL: http:// www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i18/2856.htm DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i18.2856 摘 要 质 子 泵 抑 制 剂 (proton pump inhibitor, PPI) 是 治 疗 酸 相 关 性 疾 病 的 首 选 药 物. 促 动 力 药 在 胃 食 管 反 流 和 胃 肠 动 力 不 足 所 致 的 疾 病 中 应 用 广 泛. 但 国 内 部 分 作 者 在 讨 论 PPI 与 促 动 力 药 临 床 合 理 用 药 问 题 时 认 为 两 类 药 物 不 可 同 时 服 用, 使 得 临 床 医 生 用 药 和 临 床 药 师 进 行 处 方 合 理 用 药 评 价 时 产 生 误 解, 无 所 适 从. 本 文 就 PPI 和 促 动 力 药 能 否 合 用, 以 及 联 合 应 用 时 应 注 意 的 问 题 进 行 讨 论, 供 临 床 医 生 和 药 师 参 考. WCJD www.wjgnet.com 2856
The Author(s) 2016. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. 关 键 词 : 质 子 泵 抑 制 剂 ; 促 动 力 药 ; 联 合 用 药 ; 合 理 用 药 核 心 提 示 : 本 文 针 对 国 内 部 分 作 者 认 为 促 动 力 药 加 快 胃 排 空, 不 利 于 质 子 泵 抑 制 剂 (proton pump inhibitor, PPI) 的 胃 内 滞 留, 而 影 响 PPI 吸 收 的 问 题, 从 PPI 的 吸 收 部 位 发 挥 药 理 作 用 的 部 位 以 及 两 类 药 物 联 合 应 用 应 注 意 的 问 题 进 行 了 讨 论. 李 庆, 雷 招 宝. 谈 谈 质 子 泵 抑 制 剂 与 促 动 力 药 联 合 用 药 问 题. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016; 24(18): 2856-2861 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i18/2856.htm DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i18.2856 0 引 言 质 子 泵 抑 制 剂 (proton pump inhibitor, PPI) 的 发 现 与 临 床 应 用 是 酸 相 关 疾 病 治 疗 领 域 里 具 有 划 时 代 意 义 的 里 程 碑. 自 1989 年 第 一 个 PPI 奥 美 拉 唑 (Omeprazole) 问 世 至 今, 相 继 有 兰 索 拉 唑 (L a n s o p r a z o l e) 泮 托 拉 唑 (Pantoprazole) 雷 贝 拉 唑 (rabeprazole) 埃 索 美 拉 唑 (Esomeprazole) 右 兰 索 拉 唑 艾 普 拉 唑 等 多 个 PPI 上 市 [1-3]. 抑 酸 药 与 促 动 力 药 是 目 前 治 疗 胃 食 管 反 流 病 (gastroesophageal reflux disease, GERD) 最 常 用 的 联 合 治 疗 方 法 [4,5], 其 中 PPI 与 多 潘 立 酮 或 莫 沙 必 利 合 用 的 疗 效 较 为 明 显, 轻 度 的 GERD 可 单 独 选 用 PPI 或 促 动 力 药, 中 度 GERD 宜 采 用 PPI 和 促 动 力 药 联 用, 重 度 GERD 宜 加 大 PPI 口 服 剂 量, 或 PPI 与 促 动 力 药 联 合 使 用 [4]. 促 动 力 药 和 PPI 都 是 治 疗 功 能 性 消 化 不 良 的 一 线 药 物, 与 进 餐 相 关 的 消 化 不 良 ( 如 餐 后 不 适 综 合 征 ) 可 首 选 促 动 力 剂 或 合 用 抑 酸 剂 ; 非 进 餐 相 关 的 酸 相 关 性 消 化 不 良 可 选 用 抑 酸 剂, 必 要 时 合 用 促 动 力 剂 [6,7]. 但 国 内 有 关 文 献 在 讨 论 PPI 与 促 动 力 药 ( 如 多 潘 立 酮 ) 合 用 治 疗 GERD 时 认 为 可 增 加 疗 效, 但 促 动 力 药 可 加 速 胃 肠 蠕 动, 使 PPI 在 胃 内 停 留 时 间 缩 短 而 减 少 吸 收, 因 此 两 药 至 少 应 间 隔 1-2 h [8-11], 这 种 观 点 会 给 临 床 医 生 处 方 用 药 和 临 床 药 师 评 价 处 方 用 药 的 合 理 性 时 容 易 带 来 误 解, 无 所 适 从. 因 此, 本 文 作 者 从 PPI 的 药 剂 学 与 体 内 抑 酸 作 用 机 制 等 方 面 对 此 进 行 分 析, 供 临 床 医 师 和 药 师 参 考. 1 PPI 的 稳 定 性 PPI 都 是 弱 碱 性 药 物, 对 酸 均 不 稳 定 ( 酸 稳 定 顺 序 为 : 泮 托 拉 唑 > 奥 美 拉 唑 > 兰 索 拉 唑 > 雷 贝 拉 唑 [1,2,12] ), 口 服 会 被 胃 酸 破 坏, 所 以 必 须 采 用 肠 溶 制 剂 以 确 保 在 胃 内 不 降 解 [13]. PPI 也 不 能 通 过 与 胃 的 直 接 接 触 发 挥 疗 效, 不 论 口 服 还 是 静 脉 给 药, 都 必 须 经 血 液 循 环 到 达 胃 壁 细 胞 后, 在 壁 细 胞 泌 酸 小 管 的 酸 性 环 境 下 解 离 为 次 磺 酰 胺 (sulfenamide), 再 与 质 子 泵 上 的 半 胱 氨 酸 SH 残 基 以 共 价 结 合 形 成 复 杂 的 化 合 物 而 不 可 逆 地 抑 制 胃 酸 分 泌 [1,2,12,14]. 故 目 前 国 内 外 临 床 上 使 用 的 PPI 口 服 制 剂 都 是 肠 溶 制 剂. 认 为 PPI 在 胃 内 吸 收 以 及 促 动 力 药 加 速 胃 排 空 而 减 [8-11] 少 PPI 吸 收 的 说 法 是 不 成 立 的, 必 须 予 以 澄 清. 相 反, PPI 肠 溶 制 剂 口 服 时 不 能 嚼 碎 或 碾 碎, 应 整 片 或 整 粒 吞 服, 以 免 破 坏 肠 溶 衣 膜, 导 致 药 物 在 胃 内 释 放 并 降 解. PPI 中 埃 索 美 拉 唑 镁 肠 溶 片 属 于 例 外. 该 药 是 采 用 了 多 元 微 粒 系 统 技 术 制 备 的 极 小 微 丸, 微 丸 包 肠 溶 衣 通 过 直 接 压 片 制 得 肠 溶 多 颗 粒 系 统 型 片 剂, 口 服 后 在 肠 道 内 均 匀 分 散 成 肠 溶 微 丸, 能 有 效 避 免 因 局 部 药 物 浓 度 过 高 导 致 的 肠 黏 膜 刺 激, 有 利 于 药 物 吸 收, 提 高 生 物 利 用 度. 因 此, 埃 索 美 拉 唑 镁 肠 溶 片 为 缓 释 多 单 元 片 剂, 可 以 掰 开 服 用 或 分 散 于 不 含 碳 酸 盐 的 水 中 服 用 [15]. 2 PPI 的 吸 收 部 位 PPI 口 服 后 在 胃 内 不 崩 解, 其 崩 解 吸 收 的 部 位 在 十 二 指 肠 和 小 肠 [1,2,14-16], 吸 收 入 血 后 再 转 运 进 入 胃 壁 细 胞 的 泌 酸 小 管, 故 PPI 制 剂 口 服 后 在 胃 中 不 崩 解 不 溶 出 不 破 坏 是 确 保 其 达 到 十 二 指 肠 与 小 肠 进 而 被 吸 收 的 关 键. 因 此, [8-11] 认 为 PPI 在 胃 内 停 留 被 吸 收 的 说 法 是 不 成 立 的, 有 必 要 进 行 纠 正. 3 PPI 体 内 活 化 与 发 挥 药 理 作 用 的 部 位 PPI 都 是 前 体 药 物, 原 型 药 物 并 不 能 抑 制 质 子 泵, 即 不 是 原 药 发 挥 药 理 作 用. PPI 在 十 二 指 肠 与 小 肠 被 吸 收 入 血 后 被 转 运 至 胃 壁 细 胞, 要 在 ph 4 的 环 境 中 才 能 被 活 化 ( 因 奥 美 拉 唑 兰 索 拉 唑 泮 托 拉 唑 的 pka = 4.0, 雷 贝 拉 唑 的 pka = 5.0), 但 这 种 酸 性 环 境 只 有 在 胃 壁 细 胞 内 才 有 [1,2]. PPI 在 胃 壁 细 胞 的 泌 酸 小 管 中 大 量 浓 集 转 化 为 带 有 四 环 结 构 的 永 久 阳 离 子 化 研 发 前 沿 本 文 从 P P I 的 吸 收 部 位 药 理 作 用 部 位 以 及 两 类 药 物 联 合 使 用 相 互 作 用 和 安 全 性 方 面 进 行 了 阐 述. 相 关 报 道 国 内 外 文 献 对 P P I 的 临 床 药 理 学 和 药 效 学 的 研 究 比 较 透 彻, 结 果 比 较 一 致, 对 P P I 与 促 动 力 药 合 用 的 有 效 性 与 安 全 性 问 题 也 有 较 多 研 究 报 道. 但 对 两 类 药 物 联 合 应 用 的 时 机 疗 程 以 及 相 互 作 用 问 题 研 究 不 多. WCJD www.wjgnet.com 2857
创 新 盘 点 本 文 从 PPI 和 促 动 力 药 联 合 应 用 的 时 机 相 互 作 用 以 及 不 良 反 应 等 方 面 进 行 了 阐 述. 合 物 次 磺 酰 胺 ( 活 性 成 分 ), 次 磺 酰 胺 再 与 暴 露 在 泌 酸 小 管 管 腔 面 上 的 活 性 质 子 泵 的 半 胱 氨 酸 SH 残 基 反 应, 形 成 共 键 化 合 物, 不 可 逆 地 抑 制 活 性 质 子 泵 的 活 性, 但 对 无 活 性 ( 静 止 型 ) 的 质 子 泵 无 抑 制 作 用. 与 其 他 前 体 药 物 的 活 化 过 程 不 同, PPI 的 活 化 无 需 酶 的 催 化, 仅 需 酸 性 环 境 便 可 完 成, 并 且 是 酸 度 越 高, 活 化 速 率 越 快 [14]. 但 次 磺 酰 胺 在 ph 7.0 的 中 性 环 境 中 极 不 稳 定, 在 细 胞 质 中 半 衰 期 以 毫 秒 计, 不 可 能 像 PPI 那 样 经 十 二 指 肠 和 小 肠 吸 收 入 血 后 经 胃 壁 细 胞 胞 质 到 达 泌 酸 小 管, 即 次 磺 酰 胺 不 能 从 胃 外 转 运 进 入 胃 壁 细 胞 的 泌 酸 小 管, 只 有 在 胃 内 的 泌 酸 小 管 内 生 成 才 能 发 挥 抑 制 质 子 泵 的 作 用 [1,2,14]. 同 时 由 于 次 磺 酰 胺 是 永 久 性 阳 离 子, 众 所 周 知 极 性 分 子 是 不 能 跨 越 细 胞 膜 的 脂 质 双 层 结 构 进 而 扩 散 进 入 胃 壁 细 胞 的 泌 酸 小 管 的 ; 在 体 内 次 磺 酰 胺 可 与 胞 质 中 的 硫 醇 类 物 质 如 谷 胱 甘 肽 反 应, 从 而 失 去 结 合 质 子 泵 的 能 力. PPI 的 药 理 作 用 对 胃 内 ph 值 具 有 依 赖 性, 就 是 说 PPI 抑 制 胃 酸 分 泌 具 有 自 限 性, 即 存 在 PPI 抑 制 质 子 泵 胃 内 ph 值 升 高 PPI 活 化 速 率 降 低 质 子 泵 被 抑 制 的 作 用 减 弱. 在 特 定 ph 值 条 件 下, PPI 活 化 的 速 度 是 不 同 的, 速 度 从 高 到 低 的 次 序 是 雷 贝 拉 唑 > 奥 美 拉 唑 = 埃 索 美 拉 唑 = 兰 索 拉 唑 > 泮 托 拉 唑, 这 与 PPI 的 pka 值 有 关. 与 对 酸 稳 定 性 的 顺 序 相 反, PPI 的 pka 值 越 大, 则 活 化 速 度 越 快 [1,2,12,14]. 4 PPI 与 促 动 力 药 联 合 使 用 问 题 PPI 与 促 动 力 药 能 否 联 合 使 用 主 要 由 其 所 治 疗 的 疾 病 所 决 定. 首 先, 治 疗 GERD 时 PPI 与 促 动 [3] 力 药 联 合 使 用 效 果 最 佳, 国 内 外 临 床 报 道 最 多 [16-22]. 尽 管 存 在 患 者 对 治 疗 的 依 从 性 降 低 而 导 致 复 发 率 高 需 要 较 长 时 间 用 药 的 问 题, 但 联 合 用 药 对 缓 解 GERD 临 床 症 状 具 有 立 竿 见 影 的 效 果 ; 其 次, 在 治 疗 功 能 性 消 化 不 良 中 也 可 将 PPI 与 促 动 力 药 联 合 使 用, 其 中 以 莫 沙 必 利 与 PPI 联 合 使 用 的 报 道 较 多 [23-27]. 5 PPI 与 促 动 力 药 合 用 应 注 意 的 问 题 5.1 联 合 用 药 的 药 品 品 种 选 择 问 题 PPI 的 品 种 选 择 比 较 容 易, 因 为 PPI 不 同 品 种 在 治 疗 GERD 和 功 能 性 消 化 不 良 方 面 的 疗 效 差 别 不 大 [23]. 但 从 成 本 - 效 益 维 持 24 h 胃 内 ph 值 在 某 一 最 佳 值 的 时 间 百 分 数 药 物 相 互 作 用 影 响 的 程 度 等 方 面 考 虑, 雷 贝 拉 唑 和 埃 索 美 拉 唑 分 别 与 多 潘 立 酮 或 莫 沙 必 利 联 合 可 能 是 较 佳 选 择 [7,18-22]. 甲 氧 氯 普 胺 疗 效 肯 定, 又 是 美 国 FDA 批 准 治 疗 糖 尿 病 胃 轻 瘫 和 GERD 的 唯 一 促 动 力 药 物 [23,24], 但 不 良 反 应 较 多, 现 已 少 用. 多 潘 立 酮 疗 效 肯 定, 是 国 家 基 本 药 物 和 OTC 药 物, 价 格 低 廉, 是 目 前 临 床 医 生 首 选 的 促 动 力 药. 莫 沙 必 利 等 较 新 的 促 动 力 药 也 可 供 选 择, 如 PPI 治 疗 非 糜 烂 性 反 流 病 方 案 中 加 入 莫 沙 必 利 可 达 到 加 快 胃 排 空 改 善 胃 食 管 反 流 症 状 的 良 好 效 果 [25]. 5.2 注 意 联 合 用 药 的 时 间 与 疗 程 问 题 PPI 一 般 是 每 日 口 服 一 次, 早 餐 前 30 min 空 腹 口 服, 此 时 的 胃 内 ph 值 正 好 符 合 活 化 PPI 的 酸 度 [1,2,12,28,29]. 食 物 可 刺 激 胃 泌 素 的 分 泌, 服 用 PPI 后 再 进 食 有 助 于 PPI 吸 收 入 血 到 达 胃 壁 细 胞 泌 酸 小 管 内 的 活 化, 禁 食 状 态 (5 h) 下 服 用 PPI 常 常 导 致 治 疗 的 失 败 [30]. 西 方 国 家 一 般 推 荐 PPI 餐 前 服 用, 但 日 本 医 生 一 般 推 荐 餐 后 服 药, 这 可 能 降 低 PPI [1,13,28,31] 的 抑 酸 效 果. 国 内 外 有 关 文 献 在 描 述 PPI 口 服 的 时 间 上 也 不 尽 一 致, 如 泮 托 拉 唑 片 早 餐 前 或 早 餐 间 用 少 量 水 送 服, 不 可 嚼 碎 ; 雷 贝 拉 唑 片 早 晨 服 用, 必 须 吞 服 ; 埃 索 美 拉 唑 饭 前 服 药 的 抑 酸 效 果 比 饭 后 更 强, 故 埃 索 美 拉 唑 片 应 至 少 于 餐 前 1 h 整 片 吞 服, 不 应 嚼 碎 或 压 碎. 然 而, 促 动 力 药 也 是 饭 前 15-30 min 服 用. 故 就 出 现 一 个 哪 个 药 先 服 哪 个 药 后 服 的 问 题. 由 于 促 动 力 药 有 助 于 PPI 快 速 到 达 十 二 指 肠 与 小 肠 被 吸 收 入 血, 故 从 理 论 上 推 测, 应 该 是 促 动 力 药 先 服, 15-30 min 后 再 服 用 PPI, 即 促 动 力 药 应 在 早 餐 前 45-60 min 服 用, PPI 早 餐 前 30 min 服 用. 如 果 PPI 在 晚 饭 前 30 min 加 服 1 次 ( 如 奥 美 拉 唑 等 PPI 每 日 使 用 双 倍 标 准 剂 量 时 就 应 分 2 次 服 用 ), 也 是 晚 餐 前 45-60 min 服 用 促 动 力 药, 然 后 再 服 PPI. [28] Furuta 等 以 交 叉 设 计 的 方 式 在 15 例 幽 门 螺 杆 菌 阴 性 的 健 康 志 愿 者 中 研 究 比 较 了 饭 前 和 饭 后 给 予 雷 贝 拉 唑 (10 m g) 和 埃 索 美 拉 唑 (20 mg) 共 7 d 对 胃 内 ph 值 的 影 响. 结 果 显 示, 餐 前 服 用 埃 索 美 拉 唑 比 餐 后 具 有 更 强 的 抑 酸 作 用, 其 24 h 内 ph 值 >4.0 的 时 间 的 百 分 数 从 餐 后 的 45.3% 增 加 至 餐 后 的 54.4%, 白 天 ph 值 >4.0 的 时 间 百 分 数 从 51.4% 增 至 66.5%(P = 0.05). 相 反, 雷 贝 拉 唑 的 抑 酸 效 果 不 受 给 药 时 间 的 影 响. 故 埃 索 美 拉 唑 应 餐 前 服 药, 雷 贝 拉 唑 餐 前 或 餐 [29] 后 服 药 均 可. Miner 等 在 一 个 研 究 中 比 较 了 5 种 PPI 早 餐 前 30 min 口 服 1 次 后 第 5 天 24 h 内 胃 WCJD www.wjgnet.com 2858
内 平 均 ph 值 以 及 1 d 内 胃 内 ph 值 >4.0 时 间 百 分 数, 结 果 表 明 埃 索 美 拉 唑 24h 内 胃 内 ph 值 >4.0 [32] 时 间 最 长. 赵 明 等 的 研 究 表 明, 清 晨 和 睡 前 1 h 口 服 雷 贝 拉 唑 ( 联 合 阿 莫 西 林 克 拉 维 酸 钾 ) 治 疗 消 化 性 溃 疡 的 痊 愈 率 (93.3%) 明 显 高 于 早 餐 后 和 睡 前 1 h 口 服 时 的 痊 愈 率 (62.5%, P <0.05). 由 于 夜 间 胃 内 ph 值 ( 夜 间 胃 酸 合 成 增 加 ) 比 白 天 要 低, 胃 酸 分 泌 量 比 白 天 多. 因 此, 每 天 早 晨 6:30 和 每 晚 19:30 给 药, 可 较 好 控 制 和 减 少 夜 间 和 清 晨 胃 内 ph 值 偏 低 的 问 题, 更 好 地 缓 解 患 者 的 临 床 症 状, 有 利 于 病 情 恢 复. 雷 贝 拉 唑 的 抑 酸 效 果 不 受 食 物 影 响, 埃 索 美 拉 唑 等 其 他 PPI 活 化 成 次 磺 酰 胺 所 需 的 氢 离 子 浓 度 比 较 高, 餐 前 服 用 效 果 更 好. PPI 治 疗 GERD 时 一 般 经 过 常 规 或 加 倍 剂 量 治 疗 8 wk 后 大 多 数 患 者 的 临 床 症 状 可 完 全 缓 解, 糜 烂 性 食 管 炎 得 到 愈 合. 但 由 于 食 管 下 括 约 肌 的 张 力 未 得 到 根 本 改 善, 故 停 药 后 近 80%GERD 患 者 在 半 年 内 复 发, 故 推 荐 在 愈 合 后 继 续 维 持 治 疗 1 mo. 若 停 药 后 仍 有 复 发, 可 再 次 用 药, 得 到 缓 解 后 按 需 (on demand) 任 选 一 种 PPI 维 持 治 疗, 可 部 分 克 服 酸 反 跳 问 题 [31,33]. 对 部 分 需 要 严 格 控 制 胃 酸 分 泌 的 患 者, 可 在 早 晨 服 用 1 次 PPI 的 基 础 上, 晚 上 加 服 1 次 H 2 - 受 体 拮 抗 剂, 可 预 防 夜 间 酸 突 破 的 现 象 [34]. 5.3 注 意 联 合 用 药 中 的 药 物 相 互 作 用 问 题 关 于 P P I 与 促 动 力 药 之 间 产 生 不 良 药 物 相 互 作 用 的 报 道 不 多. 据 报 道 [35], 奥 美 拉 唑 不 会 影 响 马 来 酸 多 潘 立 酮 的 吸 收, 但 会 适 度 降 低 多 潘 立 酮 游 离 碱 制 剂 的 吸 收 率, C m a x 降 低 约 25.9%(P <0.05). 因 此, 奥 美 拉 唑 与 多 潘 立 酮 游 离 碱 联 合 使 用 时 应 注 意 这 一 问 题. 另 外, 莫 沙 必 利 由 于 可 促 进 胃 排 空, 使 雷 贝 拉 唑 的 Cmax 缩 短 和 生 物 利 用 度 提 高 [36] ; 西 沙 必 利 对 泮 托 拉 唑 的 药 物 动 力 学 无 影 响, 莫 沙 必 利 与 奥 美 拉 唑 合 用 得 到 了 有 利 的 药 物 相 互 作 用 结 果 [37]. 有 临 床 研 究 发 现, 莫 沙 必 利 加 入 到 PPI 治 疗 GERD 的 治 疗 方 案 中 在 有 效 缩 短 胃 排 空 时 间 的 同 时, 还 能 有 效 预 防 PPI 引 起 的 血 浆 胃 泌 素 水 平 的 升 高, 对 患 者 的 治 疗 产 生 有 利 影 响 [38]. 老 年 人 宜 优 先 选 用 与 其 他 常 用 药 物 相 互 作 用 较 少 的 PPI, 如 泮 托 拉 唑 和 雷 贝 拉 唑 [37]. 5.4 注 意 监 测 联 合 用 药 中 的 不 良 反 应 奥 美 拉 唑 是 最 早 上 市 的 PPI, 使 用 量 最 大, 因 而 不 良 反 应 的 报 道 也 最 多 [39]. PPI 短 期 使 用 耐 受 性 良 好, 总 不 良 反 应 发 生 率 约 1%-3%, 且 PPI 之 间 无 明 显 差 别. 常 见 的 不 良 反 应 有 头 痛 腹 泻 恶 心 头 晕 瘙 痒 皮 疹, 是 一 类 安 全 性 比 较 高 的 药 物. 但 PPI 长 期 有 潜 在 安 全 风 险, 如 可 致 骨 折 感 染 增 加 维 生 素 B 12 缺 乏 低 镁 血 症 促 进 萎 缩 性 胃 炎 的 发 生 或 发 展 致 间 质 性 肾 炎 和 显 微 镜 结 肠 炎, 致 严 重 的 皮 肤 过 敏 反 应 等 [40]. 促 动 力 药 各 品 种 之 间 不 良 反 应 的 类 型 及 其 严 重 程 度 相 差 很 大, 临 床 研 究 与 病 例 报 道 也 比 较 多. 甲 氧 氯 普 胺 可 致 锥 体 外 系 反 应 等 急 性 和 慢 性 的 神 经 系 统 反 应, 且 容 易 产 生 误 诊 误 治, 故 其 剂 量 应 严 格 限 制, 不 宜 长 期 大 剂 量 使 用 [41,42]. 多 潘 立 酮 不 透 过 血 脑 屏 障, 无 锥 体 外 系 反 应, 但 长 期 服 用 个 别 患 者 可 出 现 乳 房 胀 痛 或 溢 乳 现 象 [41]. 多 潘 立 酮 引 起 急 性 肌 张 力 障 碍 也 有 报 道 [43]. 值 得 警 惕 的 是, 多 潘 立 酮 对 心 脏 有 严 重 影 响, 可 致 QT 间 期 延 长 和 心 律 失 常, 严 重 者 可 引 起 心 脏 猝 死 [44,45]. 因 此 建 议 成 人 和 体 质 量 超 过 35 kg 的 青 少 年 每 日 最 多 口 服 给 药 3 次, 每 次 10 mg. 与 甲 氧 氯 普 胺 和 多 潘 立 酮 相 比, 莫 沙 必 利 的 安 全 性 较 高, 无 锥 体 外 系 反 应 溢 乳 和 心 脏 不 良 反 应 [7], 在 治 疗 剂 量 下, 短 期 应 用 的 不 良 反 应 发 生 率 较 低 且 较 轻 微, 最 常 见 的 不 良 反 应 为 乏 力 腹 泻 腹 痛 头 晕 头 痛 皮 疹 失 眠 等, 无 论 是 单 独 使 用 还 是 与 PPI 联 合 应 用, 成 人 及 儿 童 的 耐 受 性 均 属 良 好 [46-51]. 6 结 论 PPI 的 吸 收 部 位 在 十 二 指 肠 和 小 肠, 在 胃 壁 细 胞 的 泌 酸 小 管 活 化 方 可 发 挥 药 理 作 用. 治 疗 GERD 和 功 能 性 消 化 不 良 等 酸 相 关 性 疾 病 时, PPI 可 与 促 动 力 药 合 用. 促 动 力 药 加 快 胃 排 空, 有 助 于 PPI 快 速 进 入 十 二 指 肠 和 小 肠 的 吸 收 部 位, 因 而 更 快 地 发 挥 抑 酸 作 用. 两 类 药 物 联 合 应 用 的 耐 受 性 良 好, 合 用 时 注 意 药 物 品 种 的 选 择 ( 尤 其 是 促 动 力 药 的 选 择 ), 密 切 监 测 联 合 用 药 中 的 不 良 反 应, 确 保 患 者 用 药 安 全 有 效. 7 参 考 文 献 1 S h i n J M, K i m N. P h a r m a c o k i n e t i c s a n d p h a r m a c o d y n a m i c s o f t h e p r o t o n p u m p inhibitors. J Neurogastroenterol Motil 2013; 19: 25-35 [PMID: 23350044 DOI: 10.5056/jnm.2013.19.1.25] 2 Ward RM, Kearns GL. Proton pump inhibitors in pediatrics: mechanism of action, pharmacokinetics, pharmacogenetics, and pharmacodynamics. Paediatr Drugs 2013; 15: 119-131 [PMID: 23512128] 应 用 要 点 本 文 对 临 床 医 生 处 方 用 药 和 药 师 评 价 处 方 用 药 合 理 性 方 面 具 有 参 考 价 值. WCJD www.wjgnet.com 2859
名 词 解 释 药 物 相 互 作 用 : 主 要 是 探 讨 两 种 或 两 种 以 上 的 药 物 通 过 相 同 或 不 同 给 药 途 径 同 时 或 先 后 给 药 在 体 内 所 发 生 的 联 合 效 应. 可 分 为 药 效 学 相 互 作 用 和 药 动 学 相 互 作 用. PPI 与 促 动 力 药 主 要 存 在 药 动 学 方 面 的 相 互 作 用, 促 动 力 药 可 加 快 P P I 的 吸 收 而 有 利 于 P P I 的 抑 酸 作 用 的 发 挥. 3 Ji XQ, Du JF, Chen G, Chen G, Yu B. Efficacy of ilaprazole in the treatment of duodenal ulcers: a meta-analysis. World J Gastroenterol 2014; 20: 5119-5123 [PMID: 24803828 DOI: 10.3748/wjg. v18.i48.7371] 4 陈 灏 珠, 林 果 为, 王 吉 耀. 实 用 内 科 学. 第 14 版. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2013: 1899-1901 5 Sobrino-Cossío S, López-Alvarenga JC, Remes- Troche JM, Galvis-García ES, Soto-Pérez JC, Teramoto-Matsubara O, Morales-Arámbula M, Orozco-Gamiz A, Tamayo de-la-cuesta JL, Mateos G, Jiménez A, Sáez A, Vargas JA. Proton pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease: "a custom-tailored therapeutic regimen". 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