核 准 日 期 :2006 年 10 月 13 日 修 改 日 期 :2006 年 12 月 22 日 2007 年 4 月 19 日 2007 年 7 月 23 日 2007 年 9 月 19 日 2008 年 4 月 10 日 2009 年 3 月 2 日 2009 年 7 月 1 日 2009 年 11 月 11 日 磷 酸 奥 司 他 韦 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 磷 酸 奥 司 他 韦 胶 囊 商 品 名 称 : 达 菲 Tamiflu 英 文 名 称 :Oseltamivir Phosphate Capsules 汉 语 拼 音 :Linsuan Aositawei Jiaonang 成 份 本 品 主 要 成 分 为 磷 酸 奥 司 他 韦 化 学 名 称 :(3R, 4R, 5S) -4- 乙 酰 氨 基 -5- 氨 基 -3 (1- 乙 丙 氧 基 ) -1- 环 己 烯 -1- 羧 酸 乙 酯 磷 酸 盐 化 学 结 构 式 : 分 子 式 :C 16 H 28 N 2 O 4 H 3 PO 4 分 子 量 :410.4 性 状 本 品 为 灰 白 色 和 浅 黄 色 双 色 胶 囊, 内 容 物 为 白 色 至 黄 白 色 粉 末 适 应 症 1. 用 于 成 人 和 1 岁 及 1 岁 以 上 儿 童 的 甲 型 和 乙 型 流 感 治 疗 ( 磷 酸 奥 司 他 韦 能 够 有 效 治 第 1 页 共 15 页
疗 甲 型 和 乙 型 流 感, 但 是 乙 型 流 感 的 临 床 应 用 数 据 尚 不 多 ) 2. 用 于 成 人 和 13 岁 及 13 岁 以 上 青 少 年 的 甲 型 和 乙 型 流 感 的 预 防 规 格 75 毫 克 ( 以 奥 司 他 韦 计 ) 用 法 用 量 磷 酸 奥 司 他 韦 可 以 与 食 物 同 服 或 分 开 服 用 但 对 一 些 病 人, 进 食 同 时 服 药 可 提 高 药 物 的 耐 受 性 流 感 的 治 疗 在 流 感 症 状 开 始 的 第 一 天 或 第 二 天 ( 理 想 状 态 为 36 小 时 内 ) 就 应 开 始 治 疗 剂 量 指 导 成 人 和 青 少 年 磷 酸 奥 司 他 韦 胶 囊 在 成 人 和 13 岁 以 上 青 少 年 的 推 荐 口 服 剂 量 是 每 次 75 毫 克, 每 日 2 次, 共 5 天 儿 童 对 1 岁 以 上 的 儿 童 推 荐 按 照 下 列 体 重 - 剂 量 表 服 用 体 重 推 荐 剂 量 ( 服 用 5 天 ) 15 千 克 30 毫 克, 每 日 2 次 >15-23 千 克 45 毫 克, 每 日 2 次 >23-40 千 克 60 毫 克, 每 日 2 次 >40 千 克 75 毫 克, 每 日 2 次 流 感 的 预 防 磷 酸 奥 司 他 韦 用 于 与 流 感 患 者 密 切 接 触 后 的 流 感 预 防 时 的 推 荐 口 服 剂 量 为 75 毫 克, 每 日 1 次, 至 少 7 天 同 样 应 在 密 切 接 触 后 2 天 内 开 始 用 药 磷 酸 奥 司 他 韦 用 于 流 感 季 节 时 预 防 流 感 的 推 荐 剂 量 为 75 毫 克, 每 日 1 次 有 数 据 表 明 连 用 药 物 6 周 安 全 有 效 服 药 期 间 一 直 具 有 预 防 作 用 特 殊 人 群 用 药 指 导 肾 功 能 不 全 患 者 流 感 治 疗 : 对 肌 酐 清 除 率 大 于 30 毫 升 / 分 钟 的 患 者 不 必 调 整 剂 量 对 肌 酐 清 除 率 在 10-30 毫 升 / 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 75 毫 克, 每 日 一 次, 共 5 天 不 推 荐 将 磷 酸 奥 司 他 韦 用 于 肌 酐 清 除 率 小 于 10 毫 升 / 分 钟 的 患 者 和 严 重 肾 功 能 衰 竭 需 定 期 进 行 血 液 透 析 或 持 续 第 2 页 共 15 页
腹 膜 透 析 的 患 者 无 肾 功 能 衰 竭 儿 童 的 用 药 剂 量 资 料 ( 见 药 代 动 力 学 和 注 意 事 项 ) 流 感 预 防 : 对 肌 酐 清 除 率 大 于 30 毫 升 / 分 钟 的 患 者 不 必 调 整 剂 量 对 肌 酐 清 除 率 在 10-30 毫 升 / 分 钟 的 患 者 推 荐 剂 量 降 低 为 磷 酸 奥 司 他 韦 75 毫 克 隔 日 1 次 或 每 日 30 毫 克 不 推 荐 用 于 终 末 期 肾 功 能 衰 竭 的 患 者, 包 括 慢 性 定 期 血 液 透 析 持 续 腹 膜 透 析 或 肌 酐 清 除 率 小 于 10 毫 升 / 分 钟 的 患 者 ( 见 药 代 动 力 学 ) 肝 功 能 不 全 患 者 : 用 于 肝 功 能 不 全 患 者 治 疗 和 预 防 流 感 时 剂 量 不 需 要 调 整 ( 见 药 代 动 力 学 ) 不 良 反 应 临 床 研 究 经 验 成 人 治 疗 试 验 在 成 人 流 感 治 疗 的 III 期 临 床 试 验 中, 共 有 1887 名 患 者 参 加 试 验, 分 别 接 受 安 慰 剂 75 毫 克 磷 酸 奥 司 他 韦 和 150 毫 克 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗, 报 告 的 不 良 事 件 中 发 生 率 最 高 的 是 恶 心 和 呕 吐 症 状 是 一 过 性 的, 常 在 第 一 次 服 药 时 发 生 绝 大 多 数 的 情 况 下 没 有 导 致 患 者 停 用 研 究 药 物 在 推 荐 剂 量 下, 即 75 毫 克, 每 日 2 次, 有 3 例 患 者 由 于 恶 心 中 途 退 出 试 验, 另 有 3 名 患 者 因 为 呕 吐 中 途 退 出 试 验 在 成 人 III 期 临 床 试 验 中, 一 些 不 良 事 件 的 发 生 率 在 磷 酸 奥 司 他 韦 组 比 安 慰 剂 组 高 发 生 率 1% 的 不 良 事 件 如 表 1 所 示 这 些 数 据 总 结 了 健 康 的 年 轻 人 和 高 危 患 者 ( 指 流 感 并 发 症 的 发 生 风 险 高 的 人 群, 例 如 年 老 患 者 患 有 慢 性 心 脏 病 或 者 呼 吸 道 疾 病 的 患 者 ) 无 论 是 否 与 药 物 有 关, 磷 酸 奥 司 他 韦 组 比 安 慰 剂 组 发 生 率 高 的 不 良 反 应 包 括 恶 心 呕 吐 支 气 管 炎 失 眠 和 头 晕 表 1. 奥 司 他 韦 75 毫 克 每 日 2 次 治 疗 自 然 获 得 性 流 感 时 发 生 率 1% 不 良 事 件 总 结 治 疗 流 感 * 预 防 流 感 不 良 事 件 安 慰 剂 奥 司 他 韦 75 毫 安 慰 剂 奥 司 他 韦 75 毫 N=716 克, 每 日 两 次 N=1434 克, 每 日 两 次 N=724 N=1480 恶 心 ( 不 伴 呕 吐 ) 48(6.7%) 97(13.4%) 56(3.9%) 104(7.0%) 呕 吐 21(2.9%) 68(9.4%) 15(1.0%) 31(2.1%) 腹 泻 70(9.8%) 48(6.6%) 38(2.6%) 48(3.2%) 支 气 管 炎 15(2.1%) 17(2.3%) 17(1.2%) 11(0.7%) 腹 痛 16(2.2%) 16(2.2%) 23(1.6%) 30(2.0%) 头 晕 25(3.5%) 15(2.1%) 21(1.5%) 24(1.6%) 第 3 页 共 15 页
头 痛 14(2.0%) 13(1.8%) 251(17.5%) 298(20.1%) 咳 嗽 ** 12(1.7%) 9(1.2%) 86(6.0%) 83(5.6%) 失 眠 7(0.8%) 8(1.1%) 14(1.0%) 18(1.2%) 眩 晕 3(0.4%) 7(1.0%) 3(0.2%) 4(0.3%) 乏 力 7(1.0%) 7(1.0%) 107(7.5%) 117(7.9%) * 包 括 了 流 感 治 疗 试 验 中 服 用 奥 司 他 韦 75 毫 克 每 日 2 次 的 患 者 中 所 有 发 生 率 1% 的 不 良 事 件 总 的 来 看, 高 危 患 者 中 不 良 反 应 的 发 生 率 与 健 康 成 年 人 的 发 生 率 相 似 流 感 预 防 的 试 验 总 共 3434 人 参 加 了 III 期 流 感 预 防 的 试 验, 包 括 青 年 成 人 和 老 年 人, 其 中 1480 人 服 用 了 推 荐 剂 量 的 奥 司 他 韦 75 毫 克 每 日 1 次 共 6 周 虽 然 服 药 的 时 间 很 长, 但 与 流 感 治 疗 的 试 验 相 比 不 良 事 件 的 发 生 率 相 似 ( 见 表 1) 在 流 感 预 防 的 试 验 中 下 列 不 良 事 件 的 发 生 率 在 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 组 高 于 安 慰 剂 组, 也 高 于 流 感 治 疗 试 验 中 相 应 的 不 良 事 件 发 生 率 : 疼 痛 流 涕 消 化 不 良 和 上 呼 吸 道 感 染 但 是 这 些 不 良 事 件 在 磷 酸 奥 司 他 韦 组 和 安 慰 剂 组 的 相 差 不 到 1% 老 年 人 在 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 和 安 慰 剂 的 安 全 性 方 面 与 年 龄 较 小 的 人 群 相 比 差 别 无 临 床 意 义 儿 童 中 的 治 疗 试 验 在 奥 司 他 韦 治 疗 流 感 的 III 期 临 床 试 验 中, 共 有 1032 名 1-12 岁 患 儿 参 加 试 验, 包 括 698 名 无 基 础 疾 病 的 1-12 岁 患 儿 和 334 名 有 哮 喘 病 史 的 6-12 岁 患 儿 共 有 515 名 儿 童 接 受 了 奥 司 他 韦 口 服 混 悬 液 治 疗 患 儿 中 发 生 率 1% 的 不 良 事 件 如 表 2 所 示 报 告 发 生 率 最 高 的 不 良 事 件 是 呕 吐, 其 他 比 较 常 见 的 不 良 事 件 是 腹 痛 鼻 衄 耳 痛 和 结 膜 炎 这 些 不 良 事 件 一 般 只 出 现 一 次, 继 续 服 药 也 可 缓 解, 大 多 数 情 况 下 不 会 导 致 停 止 治 疗 表 2: 奥 司 他 韦 治 疗 儿 童 自 然 获 得 流 感 的 III 期 临 床 试 验 中 发 生 率 1% 的 不 良 事 件 不 良 事 件 安 慰 剂 奥 司 他 韦,2 毫 克 / 千 克 N=517 N=515 呕 吐 9.3% 15.0% 腹 泻 10.6% 9.5% 腹 痛 3.9% 4.7% 恶 心 4.3% 3.3% 中 耳 炎 11.2% 8.7% 肺 炎 3.3% 1.9% 鼻 窦 炎 2.5% 1.7% 第 4 页 共 15 页
支 气 管 炎 2.1% 1.6% 哮 喘 ( 包 括 哮 喘 加 重 ) 3.7% 3.5% 鼻 衄 2.5% 3.1% 耳 部 症 状 1.2% 1.7% 鼓 膜 异 常 1.2% 1.0% 皮 炎 1.9% 1.0% 淋 巴 结 肿 大 1.5% 1.0% 结 膜 炎 0.4% 1.0% 上 市 后 经 验 皮 肤 和 皮 下 组 织 改 变 : 有 极 少 病 例 报 告 出 现 发 红 ( 皮 疹 ), 皮 炎 和 大 疱 疹 肝 脏 和 胆 道 : 有 极 少 病 例 报 告 有 流 感 样 疾 病 的 患 者 出 现 了 肝 炎 和 肝 酶 升 高 精 神 / 神 经 系 统 : 使 用 达 菲 的 流 感 患 者, 特 别 是 儿 童 和 青 少 年 中, 有 惊 厥 和 谵 妄 ( 包 括 如 : 意 识 水 平 改 变, 混 乱, 行 为 异 常, 妄 想, 幻 觉, 精 神 激 动, 焦 虑, 梦 魇 等 症 状 ) 的 报 道 极 少 数 情 况 下, 这 些 事 件 会 导 致 意 外 伤 害 尚 不 清 楚 达 菲 是 否 为 导 致 这 些 事 件 的 原 因 在 未 服 用 达 菲 的 流 感 患 者 中 也 有 此 类 神 经 精 神 病 学 事 件 的 报 道 有 个 案 报 道 出 现 了 胰 腺 炎 血 管 性 水 肿 喉 部 水 肿 支 气 管 痉 挛 面 部 水 肿 嗜 酸 粒 细 胞 升 高 白 细 胞 下 降 和 血 尿 胃 肠 道 病 症 : 观 察 到 极 少 病 例 在 用 药 后 出 现 胃 肠 道 出 血 特 别 是 出 血 性 大 肠 炎, 有 报 道 显 示 当 感 冒 病 程 缓 解 或 中 断 达 菲 治 疗 时, 病 症 有 所 消 退 禁 忌 对 本 品 的 任 何 成 分 过 敏 者 禁 用 注 意 事 项 1. 在 无 磷 酸 奥 司 他 韦 颗 粒 剂 可 用 的 情 况 下, 可 用 达 菲 胶 囊 配 制 急 用 口 服 混 悬 剂 以 下 方 法 仅 用 于 紧 急 情 况, 不 得 为 了 方 便 或 在 可 购 买 到 食 品 药 品 监 督 管 理 局 批 准 上 市 的 磷 酸 奥 司 他 韦 颗 粒 的 情 况 下 使 用 本 方 法 配 制 混 悬 剂 在 无 磷 酸 奥 司 他 韦 颗 粒 可 用 的 情 况 下, 不 能 吞 咽 胶 囊 的 成 人 青 少 年 或 儿 童 可 通 过 打 开 胶 囊 将 其 内 容 物 与 少 量 ( 最 多 1 茶 匙 ) 适 宜 甜 味 食 品 混 和 掩 盖 苦 味 的 方 法 获 取 合 适 剂 量 的 磷 酸 奥 司 他 韦, 甜 味 食 品 有 如 巧 克 力 糖 浆 低 糖 巧 克 力 糖 浆 玉 米 糖 浆 焦 糖 酱 以 及 红 糖 水 应 在 充 分 混 和 后 将 全 部 混 和 物 给 病 人 服 用 混 和 物 配 制 后 应 立 即 吞 服 混 和 物 配 制 指 导 : 对 于 需 要 30-60 mg 剂 量 的 病 人, 请 按 下 述 方 法 操 作 以 保 证 剂 量 的 准 确 性 (1) 在 一 个 小 碗 上 方 手 持 一 粒 达 菲 75 mg 胶 囊, 小 心 打 开 胶 囊, 将 其 中 的 粉 末 倒 入 碗 中 第 5 页 共 15 页
(2) 用 刻 度 注 射 器 向 碗 中 加 入 5 ml 水, 搅 拌 约 2 分 钟 (3) 用 注 射 器 从 碗 中 抽 取 正 确 量 的 混 和 物 取 用 混 和 物 的 量 根 据 病 人 体 重 计 算, 请 参 见 下 表 不 必 吸 取 未 溶 解 的 白 色 粉 末, 因 为 这 些 是 非 活 性 成 分 推 动 注 射 器 的 活 塞, 将 其 中 混 和 物 全 部 注 入 第 二 个 小 碗 中 未 使 用 的 混 和 物 应 予 丢 弃 体 重 推 荐 剂 量 每 次 给 予 达 菲 混 和 物 的 量 15 kg 30 mg 2 ml >15 kg, 23 kg 45 mg 3 ml >23 kg, 40 kg 60 mg 4 ml (4) 推 荐 剂 量 为 30 mg 45 mg 或 60 mg, 用 于 治 疗 时 每 天 两 次, 连 服 5 天, 用 于 预 防 时 每 天 一 次 (5) 在 第 二 个 碗 中 加 入 少 量 ( 最 多 1 茶 匙 ) 适 宜 甜 味 食 品, 与 混 和 物 混 匀 ( 掩 盖 苦 味 ) (6) 将 混 和 物 搅 匀 后 全 部 给 病 人 服 用 混 和 物 配 制 后 应 立 即 吞 服 如 果 碗 中 有 混 和 物 剩 余, 用 少 量 水 冲 洗 后 给 病 人 喝 下 对 于 需 要 75 mg 剂 量 的 病 人, 请 按 下 述 方 法 操 作 (1) 在 一 个 小 碗 上 方 手 持 一 粒 达 菲 75 mg 胶 囊, 小 心 打 开 胶 囊, 将 其 中 的 粉 末 倒 入 碗 中 (2) 加 入 少 量 ( 最 多 1 茶 匙 ) 适 宜 甜 味 食 品, 与 混 和 物 混 匀 ( 掩 盖 苦 味 ) (3) 将 混 和 物 搅 匀 后 全 部 给 病 人 服 用 混 和 物 配 制 后 应 立 即 吞 服 如 果 碗 中 有 混 和 物 剩 余, 用 少 量 水 冲 洗 后 给 病 人 喝 下 每 次 需 要 服 药 时, 请 重 复 上 述 操 作 2. 自 磷 酸 奥 司 他 韦 上 市 后, 陆 续 收 到 流 感 患 者 使 用 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 发 生 自 我 伤 害 和 谵 妄 事 件 的 报 告, 大 部 分 报 告 来 自 日 本, 主 要 是 儿 科 患 者, 但 磷 酸 奥 司 他 韦 与 这 些 事 件 的 相 关 性 还 不 清 楚 在 使 用 该 药 物 治 疗 期 间, 应 该 对 患 者 的 自 我 伤 害 和 谵 妄 事 件 等 异 常 行 为 进 行 密 切 监 测 3. 尚 无 证 据 显 示 磷 酸 奥 司 他 韦 对 甲 型 流 感 和 乙 型 流 感 以 外 的 其 他 疾 病 有 效 4. 奥 司 他 韦 对 1 岁 以 下 儿 童 治 疗 流 感 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 5. 奥 司 他 韦 对 13 岁 以 下 儿 童 预 防 流 感 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 6. 在 健 康 状 况 差 或 不 稳 定 必 须 入 院 的 患 者 中 奥 司 他 韦 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 无 资 料 7. 在 免 疫 抑 制 的 患 者 中 奥 司 他 韦 治 疗 和 预 防 流 感 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 不 确 定 8. 在 合 并 有 慢 性 心 脏 或 / 和 呼 吸 道 疾 病 的 患 者 中 奥 司 他 韦 治 疗 流 感 的 有 效 性 尚 不 确 定 这 些 人 群 中 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 观 察 到 的 并 发 症 发 生 率 无 差 别 第 6 页 共 15 页
9. 磷 酸 奥 司 他 韦 不 能 取 代 流 感 疫 苗 磷 酸 奥 司 他 韦 的 使 用 不 应 影 响 每 年 接 种 流 感 疫 苗 磷 酸 奥 司 他 韦 对 流 感 的 预 防 作 用 仅 在 用 药 时 才 具 有 只 有 在 可 靠 的 流 行 病 学 资 料 显 示 社 区 出 现 了 流 感 病 毒 感 染 后 才 考 虑 使 用 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 和 预 防 流 感 10. 对 肌 酐 清 除 率 在 10-30 毫 升 / 分 钟 的 患 者, 用 于 治 疗 和 预 防 的 推 荐 剂 量 应 做 调 整 磷 酸 奥 司 他 韦 不 推 荐 用 于 肌 酐 清 除 率 小 于 10 毫 升 / 分 钟 的 患 者, 和 严 重 肾 功 能 衰 竭 需 定 期 进 行 血 液 透 析 和 持 续 腹 膜 透 析 的 患 者 ( 见 药 代 动 力 学 和 用 量 用 法 ) 11. 无 肾 功 能 衰 竭 儿 童 的 药 物 剂 量 的 资 料 12. 没 有 观 察 到 药 物 对 患 者 驾 驶 车 辆 或 者 操 纵 机 械 的 能 力 产 生 影 响 但 是 必 须 考 虑 流 感 本 身 可 能 造 成 的 影 响 13. 使 用 达 菲 的 流 感 患 者, 特 别 是 儿 童 和 青 少 年 中, 曾 有 惊 厥 和 谵 妄 等 类 似 神 经 精 神 病 学 事 件 的 报 道 极 少 数 情 况 下, 这 些 事 件 会 导 致 意 外 伤 害 尚 不 清 楚 达 菲 是 否 为 导 致 这 些 事 件 的 原 因, 在 未 服 用 达 菲 的 流 感 患 者 中 也 有 该 类 事 件 的 报 道 ( 见 不 良 反 应 上 市 后 经 验 ) 应 对 患 者 的 异 常 行 为 征 兆 进 行 密 切 观 察, 特 别 是 对 儿 童 和 青 少 年 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 对 大 鼠 和 家 兔 进 行 的 动 物 生 殖 研 究 中, 没 有 观 察 到 药 物 具 有 致 畸 性 在 3 项 大 鼠 分 娩 前 后 的 研 究 中 给 予 母 鼠 中 毒 剂 量 的 磷 酸 奥 司 他 韦, 有 2 项 研 究 出 现 未 断 奶 幼 鼠 的 生 长 迟 滞, 产 程 也 延 长 在 对 大 鼠 进 行 的 生 育 和 生 殖 毒 性 研 究 中, 所 采 用 奥 司 他 韦 的 剂 量 没 有 对 大 鼠 生 育 能 力 产 生 影 响 大 鼠 和 家 兔 的 胚 胎 所 接 受 的 药 物 暴 露 量 约 为 母 鼠 母 兔 的 15%-20% 对 于 妊 娠 妇 女 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 目 前 尚 无 足 够 的 数 据, 因 此 不 可 能 评 价 磷 酸 奥 司 他 韦 导 致 胎 儿 畸 形 或 胎 儿 毒 副 反 应 的 潜 在 可 能 性 因 此 只 有 在 预 期 利 益 大 于 潜 在 危 险 时 妊 娠 妇 女 才 可 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 哺 乳 对 哺 乳 期 大 鼠, 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 可 从 乳 汁 中 分 泌 目 前 尚 不 知 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 产 物 会 不 会 从 人 乳 中 分 泌 由 动 物 试 验 数 据 初 步 推 断, 估 算 人 乳 中 每 日 约 有 0.01 毫 克 奥 司 他 韦,0.3 毫 克 活 性 代 谢 产 物 因 此 只 有 在 对 哺 乳 母 亲 的 预 期 利 益 大 于 对 婴 儿 的 潜 在 危 险 时 才 可 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 第 7 页 共 15 页
儿 童 用 药 用 药 剂 量 参 见 用 法 用 量 磷 酸 奥 司 他 韦 对 1 岁 以 下 儿 童 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 老 年 用 药 用 于 老 年 患 者 治 疗 和 预 防 时 剂 量 不 需 要 调 整 ( 见 药 代 动 力 学 ) 药 物 相 互 作 用 与 流 感 疫 苗 的 相 互 作 用 : 尚 无 磷 酸 奥 司 他 韦 和 减 毒 活 流 感 疫 苗 相 互 作 用 的 评 估 但 由 于 两 者 之 间 可 能 存 在 相 互 作 用, 除 非 临 床 需 要, 在 使 用 减 毒 活 流 感 疫 苗 两 周 内 不 应 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦, 在 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 后 48 小 时 内 不 应 使 用 减 毒 活 流 感 疫 苗 因 为 磷 酸 奥 司 他 韦 作 为 抗 病 毒 药 物 可 能 会 抑 制 活 疫 苗 病 毒 的 复 制 三 价 灭 活 流 感 疫 苗 可 以 在 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 前 后 的 任 何 时 间 使 用 药 理 学 和 药 代 动 力 学 研 究 数 据 表 明, 磷 酸 奥 司 他 韦 和 其 它 药 物 之 间 基 本 上 没 有 显 著 的 具 有 临 床 意 义 的 相 互 作 用 磷 酸 奥 司 他 韦 被 主 要 分 布 在 肝 脏 的 酯 酶 迅 速 转 化 为 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 文 献 中 很 少 报 道 有 与 竞 争 酯 酶 有 关 的 药 物 相 互 作 用 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 物 的 低 蛋 白 结 合 率 提 示 不 可 能 发 生 与 蛋 白 结 合 相 关 的 药 物 相 互 作 用 体 外 研 究 表 明, 磷 酸 奥 司 他 韦 或 者 其 活 性 代 谢 物 都 不 是 P450 混 合 功 能 氧 化 酶 或 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 的 良 好 底 物 ( 见 药 代 动 力 学 ) 与 口 服 避 孕 药 之 间 无 药 物 相 互 作 用 的 机 制 西 咪 替 丁 是 细 胞 色 素 P-450 同 工 酶 的 非 特 异 性 抑 制 剂, 且 能 够 与 碱 性 或 者 阳 离 子 物 质 竞 争 肾 小 管 分 泌, 但 对 奥 司 他 韦 或 其 活 性 代 谢 产 物 的 血 浆 浓 度 无 影 响 因 此, 临 床 上 与 胃 内 ph( 抗 酸 剂 ) 改 变 相 关 的 和 与 肾 小 管 分 泌 途 径 竞 争 清 除 相 关 的 药 物 相 互 作 用 均 不 可 能 发 生 但 是 尚 无 磷 酸 奥 司 他 韦 与 抗 酸 剂 相 互 作 用 的 体 内 研 究 与 肾 小 管 竞 争 分 泌 相 关 的 药 物 相 互 作 用 不 可 能 有 重 要 的 临 床 意 义, 因 为 大 部 分 药 物 的 安 全 范 围 较 宽, 磷 酸 奥 司 他 韦 活 性 代 谢 产 物 的 排 泄 有 肾 小 球 滤 过 和 肾 小 管 分 泌 两 个 途 径, 而 且 这 两 个 途 径 的 清 除 能 力 是 很 大 的 但 与 同 样 由 肾 脏 分 泌 且 安 全 范 围 窄 的 药 物 ( 如 氯 磺 丙 尿 甲 氨 喋 呤 保 泰 松 ) 合 用 要 慎 重 与 丙 磺 舒 合 用, 由 于 肾 脏 肾 小 管 分 泌 的 能 力 下 降, 导 致 活 性 代 谢 产 物 的 机 体 利 用 度 提 高 2 倍 但 由 于 活 性 代 谢 产 物 的 安 全 范 围 很 宽, 与 丙 磺 舒 合 用 时 不 需 要 调 整 药 物 剂 量 第 8 页 共 15 页
与 阿 莫 西 林 合 用 时 不 会 改 变 两 药 的 血 浆 浓 度, 表 明 阴 离 子 途 径 消 除 的 竞 争 作 用 不 显 著 上 市 后 的 监 测 中 有 个 案 报 道 与 更 昔 洛 韦 有 相 互 作 用, 后 者 也 通 过 肾 小 管 分 泌 与 扑 热 息 痛 ( 对 乙 酰 氨 基 酚 ) 合 用, 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 产 物 或 扑 热 息 痛 的 血 浆 浓 度 均 没 有 改 变 同 时 服 用 奥 司 他 韦 (75 毫 克, 每 日 2 次, 共 4 天 ) 和 阿 司 匹 林 ( 单 剂 900 毫 克 ) 未 发 现 奥 司 他 韦 其 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 或 阿 司 匹 林 的 药 代 动 力 学 参 数 发 生 改 变 同 时 服 用 奥 司 他 韦 ( 单 剂 150 毫 克 ) 和 单 剂 含 有 氢 氧 化 铝 和 氢 氧 化 镁 的 抗 酸 药 物 或 单 剂 含 有 碳 酸 钙 的 抗 酸 药 物 未 发 现 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 的 药 代 动 力 学 参 数 发 生 改 变 在 流 感 治 疗 和 流 感 预 防 的 III 期 临 床 研 究 中, 磷 酸 奥 司 他 韦 曾 和 一 些 常 用 药 合 用, 如 ACE 抑 制 剂 ( 依 那 普 利, 卡 托 普 利 ), 噻 嗪 类 利 尿 剂 ( 苄 氟 噻 嗪 ), 抗 生 素 ( 青 霉 素, 头 孢 菌 素, 阿 奇 霉 素, 红 霉 素, 强 力 霉 素 ),H 2 受 体 阻 滞 剂 ( 雷 尼 替 丁, 西 米 替 丁 ),β 受 体 阻 滞 剂 ( 心 得 安 ), 黄 嘌 呤 类 ( 茶 碱 ), 拟 交 感 神 经 药 ( 伪 麻 黄 碱 ), 阿 片 类 ( 可 待 因 ), 类 固 醇 激 素, 吸 入 性 支 气 管 扩 张 剂 和 止 痛 剂 ( 阿 司 匹 林, 布 洛 芬 和 扑 热 息 痛 ) 磷 酸 奥 司 他 韦 与 这 些 药 物 合 用 时 没 有 观 察 到 不 良 事 件 或 使 其 发 生 率 改 变 药 物 过 量 目 前 尚 无 药 物 过 量 的 报 道 估 计 急 性 药 物 过 量 最 可 能 表 现 为 恶 心, 伴 随 或 不 伴 随 呕 吐 研 究 表 明, 给 6 位 健 康 志 愿 者 单 剂 服 用 高 达 1000 毫 克 的 磷 酸 奥 司 他 韦 后,1 位 志 愿 者 发 生 恶 心, 另 一 位 志 愿 者 连 续 2 天 发 生 呕 吐 一 盒 含 有 10 粒 磷 酸 奥 司 他 韦 胶 囊, 奥 司 他 韦 总 量 为 750 毫 克 临 床 试 验 对 自 然 获 得 的 流 行 性 感 冒 的 研 究 成 人 流 感 的 治 疗 1997-1998 年 冬 季 流 感 流 行 时 在 北 半 球 进 行 了 III 期 临 床 试 验, 患 者 在 出 现 症 状 的 40 小 时 内 接 受 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 这 些 试 验 中,97% 患 者 为 甲 型 流 感,3% 为 乙 型 流 感 结 果 显 示 磷 酸 奥 司 他 韦 能 显 著 缩 短 临 床 上 流 感 相 关 的 症 状 和 体 征, 病 程 缩 短 32 小 时 在 确 诊 为 流 感 的 患 者 中, 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 流 感 患 者 的 疾 病 严 重 程 度 较 服 用 安 慰 剂 减 轻 38% 而 且 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 能 使 健 康 年 轻 人 发 生 流 感 并 发 症 并 且 需 要 抗 生 素 治 疗 的 几 率 降 低 约 50%, 这 些 并 发 症 包 括 支 气 管 炎 肺 炎 鼻 窦 炎 和 中 耳 炎 在 这 些 III 期 临 床 试 验 中, 磷 酸 奥 司 他 第 9 页 共 15 页
韦 抗 病 毒 活 性 的 次 要 疗 效 指 标 也 明 确 证 实 了 其 疗 效, 即 能 缩 短 排 出 病 毒 的 时 间 和 病 毒 滴 度 的 曲 线 下 面 积 一 项 老 年 人 的 治 疗 研 究 数 据 显 示, 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 (75 毫 克, 每 日 2 次, 连 用 5 天 ) 能 缩 短 中 位 疾 病 持 续 时 间, 与 对 年 轻 人 的 治 疗 结 果 相 似 在 另 一 项 研 究 中,13 岁 以 上 合 并 有 慢 性 心 脏 或 / 和 呼 吸 道 疾 病 的 流 感 患 者 接 受 磷 酸 奥 司 他 韦 或 安 慰 剂 治 疗, 结 果 发 现 两 组 的 所 有 症 状 缓 解 的 中 位 时 间 无 明 显 差 别 但 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 组 发 热 的 时 间 缩 短 了 约 1 天,2 天 和 4 天 时 排 出 病 毒 患 者 的 比 例 也 明 显 下 降 磷 酸 奥 司 他 韦 的 安 全 性 在 高 危 人 群 和 普 通 人 群 之 间 无 差 别 儿 童 流 感 的 治 疗 在 流 感 在 人 群 中 流 行 时 开 展 了 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 研 究, 共 入 组 了 695 例 1 至 12 岁 儿 童 ( 平 均 年 龄 5.3 岁 ), 均 有 发 热 ( 体 温 大 于 37.8 度 ) 加 上 咳 嗽 或 流 涕 的 症 状 本 试 验 中 69% 的 流 感 感 染 为 甲 型 流 感,31% 为 乙 型 流 感 症 状 出 现 后 48 小 时 内 给 予 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 与 安 慰 剂 组 相 比, 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 能 使 病 程 ( 定 义 为 咳 嗽 和 鼻 充 血 症 状 缓 解 体 温 正 常 和 恢 复 正 常 的 健 康 和 活 动 ) 缩 短 35.8 小 时 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 的 儿 童 出 现 急 性 中 耳 炎 的 比 例 较 安 慰 剂 组 减 少 40% 对 5 岁 以 上 儿 童 的 亚 组 分 析 显 示, 与 安 慰 剂 组 相 比 较, 磷 酸 奥 司 他 韦 组 的 中 耳 炎 发 生 几 率 下 降 56%, 抗 生 素 的 使 用 比 率 下 降 40% 磷 酸 奥 司 他 韦 组 儿 童 恢 复 正 常 的 健 康 和 活 动 的 时 间 较 安 慰 剂 组 提 前 约 2 天 成 人 和 青 少 年 的 流 感 预 防 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 自 然 获 得 甲 型 和 乙 型 流 感 的 作 用 在 3 个 III 期 临 床 试 验 中 得 到 验 证 1. 密 切 接 触 流 感 患 者 后 的 短 期 预 防 对 生 活 在 同 一 家 庭 而 接 触 流 感 患 者 的 成 人 和 青 少 年 ( 大 于 13 岁 ) 进 行 了 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 流 感 的 III 期 临 床 试 验 在 生 活 在 同 一 家 庭 的 流 感 患 者 (377 例 ) 出 现 症 状 后 2 天 内, 962 例 流 感 密 切 接 触 者 接 受 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 流 感, 每 次 75 毫 克, 每 天 1 次, 共 7 天 将 家 庭 成 员 中 经 病 毒 学 证 实 为 流 感 的 密 切 接 触 人 群 纳 入 统 计 分 析 安 慰 剂 组 接 触 人 群 中 12% (24/461) 出 现 了 临 床 上 的 流 感 感 染, 而 磷 酸 奥 司 他 韦 组 接 触 人 群 中 仅 1%(2/294) 出 现 了 临 床 上 的 流 感 感 染, 即 接 触 人 群 中 流 感 的 发 生 率 显 著 下 降 了 92% 2. 流 感 流 行 时 的 季 节 性 预 防 在 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 研 究 对 象 为 18-56 岁 未 接 种 流 感 疫 苗 的 健 康 人 群, 结 果 显 示 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 (75 毫 克, 每 天 1 次, 共 42 天 ) 的 人 群 1.2%(6/520) 出 现 了 临 床 流 感 感 染, 而 安 慰 剂 组 人 群 4.8%(25/519) 出 现 了 临 床 流 感 感 染 本 试 验 中 人 群 均 无 流 感 第 10 页 共 15 页
密 切 接 触 另 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 试 验 在 老 年 疗 养 院 中 进 行, 在 试 验 期 间 80% 的 研 究 对 象 接 种 过 流 感 疫 苗, 在 31 个 参 加 试 验 的 疗 养 院 中 有 9 个 出 现 了 流 感 感 染 的 病 例 在 这 些 疗 养 院 中, 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 (75 毫 克, 每 天 1 次, 共 42 天 ) 的 老 年 人 群 0.4%(1/276) 发 生 了 流 感, 而 安 慰 剂 组 的 老 年 人 群 4.4%(12/272) 发 病 安 慰 剂 预 防 组 发 病 的 12 例 中 11 例 之 前 接 种 了 流 感 疫 苗 本 试 验 中 流 感 继 发 的 支 气 管 炎 肺 炎 和 鼻 窦 炎 的 发 生 率 显 著 下 降 了 86% 这 些 III 期 临 床 试 验 中 磷 酸 奥 司 他 韦 也 可 明 显 降 低 病 毒 排 出 的 时 间, 成 功 阻 止 病 毒 在 家 庭 内 传 播 高 危 人 群 的 流 感 治 疗 在 老 年 人 群 ( 大 于 等 于 65 岁 ) 和 合 并 有 慢 性 心 脏 或 / 和 呼 吸 道 疾 病 的 人 群 因 流 感 接 受 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 后, 疾 病 的 中 位 持 续 时 间 无 明 显 缩 短 但 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 组 患 者 发 热 的 时 间 缩 短 了 约 1 天 对 老 年 流 感 患 者, 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 较 安 慰 剂 能 显 著 减 少 需 抗 生 素 治 疗 的 下 呼 吸 道 并 发 症 ( 主 要 是 支 气 管 炎 ) 的 发 生 率, 分 别 为 磷 酸 奥 司 他 韦 组 12%(29/250) 和 安 慰 剂 组 19% (52/268)(p=0.0156) 对 合 并 有 慢 性 心 脏 或 / 和 呼 吸 道 疾 病 的 流 感 患 者, 需 抗 生 素 治 疗 的 下 呼 吸 道 并 发 症 的 发 生 率 分 别 为 磷 酸 奥 司 他 韦 组 14%(16/118) 和 安 慰 剂 组 17%(22/133)(p=0.5976) 病 毒 神 经 氨 酸 酶 敏 感 性 的 降 低 在 自 然 获 得 性 流 感 的 临 床 试 验 中,0.34%(4/1177) 的 成 人 和 青 少 年 及 4.5%(17/374) 的 1-12 岁 儿 童 中 出 现 一 过 性 甲 型 流 感 病 毒 的 神 经 氨 酸 酶 对 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 的 敏 感 性 下 降 在 细 胞 培 养 和 临 床 试 验 中 均 未 发 现 乙 型 流 感 病 毒 的 神 经 氨 酸 酶 对 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 的 敏 感 性 下 降 体 外 实 验 发 现 扎 那 米 韦 耐 药 的 流 感 突 变 株 和 奥 司 他 韦 耐 药 的 流 感 突 变 株 有 交 叉 耐 药 临 床 中 未 发 现 足 够 的 证 据 证 实 有 奥 司 他 韦 耐 药 或 交 叉 耐 药 目 前 的 流 感 预 防 的 临 床 试 验 中, 包 括 流 感 接 触 后 预 防 (7 天 ) 和 季 节 性 预 防 (42 天 ), 无 证 据 显 示 应 用 奥 司 他 韦 会 引 起 相 关 的 耐 药 病 毒 株 出 现 乙 型 流 感 的 治 疗 总 体 上 15% 的 流 感 患 者 是 乙 型 流 感 病 毒 感 染, 在 各 个 试 验 中 所 占 的 比 例 为 1-33% 在 各 个 试 验 中 乙 型 流 感 患 者 的 中 位 疾 病 持 续 时 间 在 各 治 疗 组 之 间 无 显 著 差 别 把 所 有 试 验 中 的 乙 型 流 感 患 者 504 例 汇 总 分 析, 与 安 慰 剂 组 相 比, 奥 司 他 韦 可 以 使 所 有 症 状 的 持 续 时 间 缩 短 第 11 页 共 15 页
0.7 天 (95% 可 信 区 间 为 0.1-0.6 天,p=0.022), 使 发 热 咳 嗽 和 流 涕 的 持 续 时 间 缩 短 1 天 (95% 可 信 区 间 为 0.4-1.7 天,p<0.001). 药 理 毒 理 药 理 作 用 磷 酸 奥 司 他 韦 是 其 活 性 代 谢 产 物 的 药 物 前 体, 其 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 是 强 效 的 选 择 性 的 流 感 病 毒 神 经 氨 酸 酶 抑 制 剂 神 经 氨 酸 酶 是 病 毒 表 面 的 一 种 糖 蛋 白 酶, 其 活 性 对 新 形 成 的 病 毒 颗 粒 从 被 感 染 细 胞 中 释 放 和 感 染 性 病 毒 在 人 体 内 进 一 步 播 散 至 关 重 要 磷 酸 奥 司 他 韦 的 活 性 代 谢 产 物 能 够 抑 制 甲 型 和 乙 型 流 感 病 毒 的 神 经 氨 酸 酶 活 性 在 体 外 对 病 毒 神 经 氨 酸 酶 活 性 的 半 数 抑 制 浓 度 低 至 纳 克 水 平 在 体 外 观 察 到 活 性 代 谢 产 物 抑 制 流 感 病 毒 生 长, 在 体 内 也 观 察 到 其 抑 制 流 感 病 毒 的 复 制 和 致 病 性 本 品 通 过 抑 制 病 毒 从 被 感 染 的 细 胞 中 释 放, 从 而 减 少 了 甲 型 或 乙 型 流 感 病 毒 的 播 散 对 自 然 获 得 的 和 实 验 室 性 流 行 性 感 冒 进 行 的 研 究 显 示 : 应 用 磷 酸 奥 司 他 韦 并 没 有 影 响 人 体 对 感 染 产 生 正 常 的 体 液 免 疫 反 应 对 灭 活 疫 苗 的 抗 体 反 应 并 没 有 受 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 的 影 响 毒 理 研 究 临 床 前 研 究 数 据 表 明, 根 据 常 规 安 全 性 药 理 学 多 次 给 药 毒 性 和 遗 传 毒 性 研 究 结 果, 奥 司 他 韦 对 人 体 没 有 特 殊 的 危 害 致 癌 性 : 三 项 潜 在 致 癌 性 研 究 ( 分 别 对 大 鼠 和 小 鼠 进 行 的 为 期 2 年 的 奥 司 他 韦 研 究, 一 项 用 活 性 代 谢 物 进 行 的 为 期 6 个 月 的 转 基 因 Tg:AC 小 鼠 试 验 ) 的 结 果 为 阴 性 诱 变 性 : 奥 司 他 韦 及 其 活 性 代 谢 物 在 标 准 遗 传 毒 性 试 验 组 合 中 呈 阴 性 对 生 殖 力 的 损 伤 : 对 大 鼠 进 行 日 剂 量 高 达 1500 mg/kg 的 生 殖 力 研 究, 结 果 证 明 该 剂 量 对 雌 性 和 雄 性 都 没 有 不 良 影 响 致 畸 性 : 分 别 对 大 鼠 和 小 鼠 进 行 了 日 剂 量 高 达 1500 mg/kg 和 500 mg/kg 的 畸 形 学 研 究 未 发 现 对 胚 胎 - 胎 儿 发 育 的 影 响 对 出 生 前 / 出 生 后 大 鼠 进 行 研 究, 发 现 1500 mg/kg/ 天 剂 量 组 大 鼠 的 分 娩 时 间 延 长 : 奥 司 他 韦 及 其 代 谢 物 的 人 体 药 物 曝 露 量 与 大 鼠 的 最 大 无 作 用 剂 量 (500 mg/kg/ 天 ) 之 间 的 安 全 性 范 围 分 别 为 480 倍 和 44 倍 大 鼠 和 兔 的 胎 儿 药 物 曝 露 量 大 约 为 母 体 的 15-20% 其 他 : 在 哺 乳 大 鼠 中, 奥 司 他 韦 及 其 代 谢 物 可 分 泌 于 乳 汁 奥 司 他 韦 及 其 代 谢 物 是 否 分 泌 于 人 类 乳 汁 尚 不 清 楚, 但 是 对 动 物 数 据 进 行 外 推, 估 计 其 数 值 分 别 大 约 为 0.01 mg/ 天 和 第 12 页 共 15 页
0.3 mg/ 天 用 豚 鼠 进 行 最 大 值 法 皮 肤 致 敏 试 验, 发 现 奥 司 他 韦 具 有 潜 在 的 皮 肤 致 敏 性 对 诱 导 动 物 进 行 激 发, 大 约 有 50% 的 动 物 在 用 未 经 配 方 的 活 性 成 分 处 理 后 出 现 红 斑 对 兔 的 眼 睛 具 有 可 逆 的 刺 激 性 尽 管 单 次 口 服 大 剂 量 磷 酸 奥 司 他 韦 对 成 年 大 鼠 没 有 影 响, 但 是 这 种 剂 量 对 于 七 日 龄 幼 鼠 却 会 产 生 毒 性, 包 括 死 亡 剂 量 为 657 mg/kg 或 更 高 时 可 观 察 到 这 种 作 用 剂 量 为 500 mg/kg 时, 包 括 连 续 慢 性 治 疗 ( 在 出 生 后 7-21 天, 每 天 给 药 500 mg/kg), 未 观 察 到 不 良 反 应 药 代 动 力 学 吸 收 口 服 给 药 后, 磷 酸 奥 司 他 韦 迅 速 被 胃 肠 道 吸 收, 经 肝 脏 或 / 和 肠 壁 酯 酶 迅 速 转 化 为 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 至 少 75% 的 口 服 剂 量 以 活 性 代 谢 产 物 的 形 式 进 入 体 内 循 环 相 对 于 活 性 代 谢 物, 少 于 5% 的 药 物 以 药 物 前 体 的 形 式 存 在 活 性 代 谢 产 物 的 血 浆 浓 度 与 服 用 剂 量 成 比 例, 并 且 不 受 进 食 影 响 ( 见 用 法 用 量 ) 分 布 人 体 内 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 的 平 均 分 布 容 积 (Vss) 约 为 23 升 对 白 鼬, 大 鼠 和 兔 的 研 究 显 示, 药 物 的 活 性 代 谢 产 物 可 以 到 达 所 有 流 感 病 毒 感 染 的 部 位 研 究 显 示, 口 服 磷 酸 奥 司 他 韦 后 其 活 性 代 谢 产 物 在 肺 支 气 管 肺 泡 灌 洗 液 鼻 粘 膜 中 耳 和 气 管 中 均 达 到 抗 病 毒 的 有 效 浓 度 水 平 活 性 代 谢 产 物 与 人 血 浆 蛋 白 的 结 合 可 以 忽 略 不 计 ( 约 为 3%) 代 谢 磷 酸 奥 司 他 韦 由 主 要 位 于 肝 脏 和 肠 壁 的 酯 酶 几 乎 完 全 转 化 为 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 磷 酸 奥 司 他 韦 或 其 活 性 代 谢 产 物 都 不 是 主 要 细 胞 色 素 P450 同 工 酶 的 底 物 或 抑 制 剂, 所 以 不 会 因 为 对 这 些 酶 竞 争 而 引 发 药 物 间 相 互 作 用 清 除 吸 收 的 奥 司 他 韦 主 要 通 过 转 化 为 活 性 代 谢 产 物 而 清 除 (>90%) 活 性 代 谢 产 物 不 再 被 进 一 步 代 谢, 而 是 由 尿 排 泄 活 性 代 谢 产 物 达 到 峰 浓 度 后, 血 浆 浓 度 下 降 半 衰 期 为 6~10 小 时 超 过 99% 的 活 性 代 谢 产 物 由 肾 脏 排 泄 肾 脏 的 清 除 率 (18.8 升 / 小 时 ) 超 过 肾 小 球 滤 过 率 (7.5 升 / 小 时 ), 表 明 除 了 肾 小 球 滤 过 外, 还 有 肾 小 管 分 泌 这 一 途 径 口 服 放 射 性 物 质 标 记 的 药 物 研 究 表 明 少 于 20% 的 剂 量 由 粪 便 排 出 特 殊 人 群 药 代 动 力 学 : 第 13 页 共 15 页
肾 功 能 不 全 患 者 流 感 治 疗 : 对 不 同 程 度 的 肾 功 能 不 全 患 者 给 予 100 毫 克 磷 酸 奥 司 他 韦, 每 日 2 次, 服 用 5 天, 结 果 显 示 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 的 暴 露 剂 量 与 肾 功 能 的 降 低 程 度 成 反 比 对 肌 酐 清 除 率 大 于 30 毫 升 / 分 钟 的 患 者 无 需 调 整 剂 量, 对 肌 酐 清 除 率 在 10-30 毫 升 / 分 钟 的 患 者 推 荐 剂 量 降 低 为 75 毫 克 磷 酸 奥 司 他 韦, 每 日 1 次, 服 用 5 天 不 推 荐 将 磷 酸 奥 司 他 韦 用 于 肌 酐 清 除 率 小 于 10 毫 升 / 分 钟 的 患 者 和 严 重 肾 功 能 衰 竭 需 定 期 进 行 血 液 透 析 或 持 续 腹 膜 透 析 的 患 者 ( 见 用 法 用 量 ) 流 感 预 防 : 对 肌 酐 清 除 率 在 10-30 毫 升 / 分 钟 的 患 者 推 荐 剂 量 降 低 为 75 毫 克 磷 酸 奥 司 他 韦, 隔 日 服 药 1 次 或 每 日 30 毫 克 不 推 荐 用 于 终 末 期 肾 功 能 衰 竭 患 者, 包 括 长 期 血 液 透 析 持 续 腹 膜 透 析 或 肌 酐 清 除 率 小 于 10 毫 升 / 分 钟 的 患 者 ( 见 注 意 事 项 和 用 法 用 量 特 殊 剂 量 指 导 ) 肝 功 能 不 全 患 者 体 外 研 究 表 明, 肝 功 能 不 全 患 者 并 没 有 像 预 期 那 样 表 现 出 体 内 奥 司 他 韦 水 平 显 著 增 高 或 其 活 性 代 谢 产 物 水 平 显 著 降 低 ( 见 用 法 用 量 ) 老 年 人 给 予 相 同 剂 量 的 磷 酸 奥 司 他 韦, 老 年 人 ( 年 龄 在 65-78 岁 之 间 ) 的 稳 态 活 性 代 谢 产 物 的 机 体 利 用 度 同 青 年 人 相 比 高 25~35%, 而 老 年 人 和 青 年 人 的 药 物 半 衰 期 相 似 考 虑 到 机 体 的 利 用 度 和 耐 受 性, 老 年 人 不 必 调 整 剂 量 ( 见 用 法 用 量 ) 儿 童 在 5-16 岁 和 3-12 岁 的 儿 童 中 进 行 了 小 样 本 单 剂 量 奥 司 他 韦 的 药 代 动 力 学 研 究, 结 果 表 明 年 轻 患 者 对 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 的 清 除 均 较 成 人 快, 所 以 按 体 重 计 算, 相 同 的 剂 量 下 儿 童 的 利 用 度 低 儿 童 2 毫 克 / 千 克 的 剂 量 与 成 人 75 毫 克 胶 囊 ( 约 1 毫 克 / 千 克 ) 剂 量 的 利 用 度 相 当 12 岁 以 上 儿 童 的 奥 司 他 韦 的 药 代 动 力 学 与 成 人 相 似 无 肾 功 能 衰 竭 儿 童 的 药 物 代 谢 资 料 贮 藏 本 品 应 贮 存 于 25 以 下, 超 过 包 装 上 注 明 的 有 效 期 (EXP) 后 请 勿 服 用 药 品 应 存 放 于 小 孩 接 触 不 到 处 包 装 铝 塑 包 装 第 14 页 共 15 页
10 粒 / 盒 有 效 期 84 个 月 执 行 标 准 JX20040215 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 :H20090377 分 装 批 准 文 号 : 国 药 准 字 J20090076 生 产 企 业 企 业 名 称 :Roche Pharma (Schweiz) Ltd. 地 址 :Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland 生 产 厂 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 地 址 :Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland 分 装 企 业 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 地 址 : 上 海 市 龙 东 大 道 1100 号 邮 政 编 码 :201203 电 话 号 码 :(021)28922888 传 真 号 码 :(021)50801800 第 15 页 共 15 页