<4D6963726F736F667420506F776572506F696E74202D20D6DCD0C22020C2FDD0D4C6F8B5C0BCB2B2A1C1D9B4B2D5EFD6CEB5C4D2BBC4EABBD8B9CB2E707074>

慢 性 气 道 疾 病 一 年 回 顾 慢 性 气 道 疾 病 一 年 回 顾 慢 性 咳 嗽 哮 喘 慢 性 阻 塞 性 肺 病 周 新 上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院 新 的 治 疗 药 物 慢 性 咳 嗽 的 常 见 原 因 鼻 窦 炎 ( 上 气 道 咳 嗽 综 合 征 / 鼻 后 滴 漏 综 合 征 ) 哮 喘 嗜 酸 细 胞 性 支 气 管 炎 胃 食 管 反 流 上 呼 吸 道 炎 症 全 国 多 中 心 慢 性 咳 嗽 病 因 调 查 (2009.3-2010.3) 明 确 国 内 各 个 地 区 慢 性 咳 嗽 病 因 分 布 特 征 及 规 律, 为 国 内 慢 性 咳 嗽 的 临 床 诊 治 及 研 究 提 供 依 据 全 国 慢 性 咳 嗽 病 因 调 查 协 作 组 慢 性 咳 嗽 总 体 病 因 分 布 (n=764) 慢 性 咳 嗽 % 35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 32.6% 18.60% 17.30% 13.20% 13.70% 症 状 (Symptom)? 综 合 征 (Syndrome)? 疾 病 (Disease)? 10.00% 5.00% 0.00% 4.60% CVA UACS EB AC GERC OTHERS CAUSES

慢 性 咳 嗽 新 概 念 咳 嗽 高 敏 感 性 综 合 征 气 道 感 受 器 高 反 应 性 综 合 征 Airway sensory hyperreactivity syndrome Millqvist E Pulm Pharmacol Ther 2010 咳 嗽 高 敏 感 性 综 合 征 Cough hypersensitivity Syndrome Morice AH: Lung 2010 慢 性 咳 嗽 高 敏 感 性 综 合 征 Chronic Cough hypersensitivity syndrome Chung F: Pulm Pharmacol Ther 2011 咳 嗽 反 射 高 敏 感 性 Cough reflex hypersensitivity Birring SS: AJRCCM 2011 上 皮 血 管 水 肿 细 菌 病 毒 或 粉 尘 入 侵 肥 大 细 胞 嗜 酸 细 胞 粘 液 组 胺 前 列 腺 素 LTD 4 SAR 粘 液 粘 膜 下 腺 体 气 道 平 滑 肌 TGFβ H + RAR C-fibers 中 性 细 胞 单 核 细 胞 TRPV-1 CGRP 咳 嗽 受 体 基 底 下 膜 杯 状 细 胞 咳 嗽 敏 感 性 增 高 的 异 常 机 制 PGE 2 NK1R 迷 走 神 经 自 主 性 咳 嗽 孤 束 核 联 络 神 经 元 大 脑 皮 层 中 枢 控 制 咳 嗽 +(?) 脑 干 中 枢 咳 嗽 发 生 器 膈 神 经 脊 髓 运 动 神 经 膈 肌 喉 返 神 经 肋 间 肌 喉 肌 腹 肌 咳 嗽 咳 嗽 慢 性 咳 嗽 高 敏 感 性 咳 嗽 Sensory hyperreactivity 慢 性 咳 嗽 高 敏 感 性 综 合 征 : 一 种 咳 嗽 反 射 增 强 的 状 态 咽 喉 或 上 胸 刺 激 感 ( 牵 涉 性 感 觉 ) 阵 发 性 咳 嗽 难 以 控 制, 以 致 咳 嗽 连 连 通 常 不 能 以 任 何 相 关 检 查 来 解 释, 或 针 对 任 何 疾 患 的 病 因 治 疗 一 般 无 应 答 或 效 果 不 好 触 发 因 素 : 深 呼 吸, 大 笑 剧 烈 运 动 气 味 ( 香 水, 醋 ) 香 烟 气 体 进 食 碎 屑 食 品 ( 饼 干 ) 冷 空 气, 温 度 改 变 平 躺 哮 喘 总 体 控 制 达 到 当 前 控 制 减 少 未 来 风 险 定 义 为 定 义 为 症 状 缓 解 药 物 使 用 疾 病 不 稳 定 / 恶 化 急 性 发 作 日 常 活 动 肺 功 能 肺 功 能 丧 失 药 物 不 良 反 应 GINA Pocket Guide updated 2010.www.ginasthma.org. GINA2010: 明 确 提 出 哮 喘 总 体 控 制 的 具 体 目 标 A. 评 估 当 前 临 床 控 制 ( 最 好 超 过 4 周 ) 控 制 ( 达 到 以 下 所 有 ) 部 分 控 制 ( 任 何 一 周 存 在 以 下 任 何 一 项 表 现 ) 未 控 制 日 间 症 状 活 动 受 限 2 次 / 周 无 >2 次 / 周 有 任 何 一 周 存 在 3 项 或 者 3 项 以 上 部 分 控 制 的 表 现 夜 间 症 状 / 憋 醒 无 有 需 要 使 用 缓 解 药 / 使 用 缓 解 药 2 次 / 周 肺 功 能 (PEF 或 FEV1) 正 常 >2 次 / 周 <80% 正 常 预 计 值 或 个 人 最 佳 值 ( 若 已 知 ) B. 评 估 未 来 风 险 ( 急 性 发 作 风 险, 病 情 不 稳 定, 肺 功 能 迅 速 下 降, 副 作 用 ) 与 未 来 不 良 事 件 风 险 增 加 的 相 关 因 素 包 括 : 临 床 控 制 不 佳 ; 过 去 一 年 频 繁 急 性 发 作 ; 曾 因 为 严 重 哮 喘 而 住 院 治 疗 ;FEV1 低 ; 烟 草 暴 露 ; 高 剂 量 的 药 物 治 疗 GINA Pocket Guide updated 2010.www.ginasthma.org.

2011 ATS 哮 喘 热 点 回 顾 背 景 介 绍 : 热 点 1: : 重 度 哮 喘 的 表 型 (Severe Asthma Phenotype) 虽 然 指 南 对 于 哮 喘 的 定 义 是 基 于 肺 功 能 和 症 状, 但 是 越 来 越 多 的 证 据 显 示 这 种 方 法 并 未 反 映 哮 喘 的 异 质 性 特 征 对 726 例 严 重 哮 喘 患 者, 采 用 34 个 核 心 变 量 进 行 分 析, 确 定 了 5 种 分 群 重 5 4 热 点 1: : 重 度 哮 喘 的 表 型 (Severe Asthma Phenotype) 分 群 4 和 分 群 5 的 相 同 点 : 严 重 的 气 流 阻 塞, 支 扩 剂 前 FEV1<68% 预 计 值 两 种 分 群 在 住 院 和 急 性 发 作 的 发 生 率 方 面 相 似 分 群 4 和 分 群 5 的 不 同 点 : 分 群 5 的 患 者 肺 功 能 更 差, 发 病 更 晚 3 2 1 轻 分 群 3: 最 大 FEV1<108% 预 计 值, 且 发 病 年 龄 >40 岁, 伴 有 非 特 应 性, 肥 胖 的 女 性, 以 及 FEV1 的 中 度 下 降 和 频 繁 使 用 口 服 激 素 分 群 1 和 分 群 2 的 相 同 点 : 以 早 期 出 现 的 特 应 性 哮 喘, 并 伴 随 相 对 稳 定 的 肺 功 能 ( 支 扩 剂 前 FEV1>68% 正 常 预 计 值 ) 为 特 征 分 群 1 和 分 群 2 的 不 同 点 : 吸 入 6-8 吸 支 扩 剂 后 分 群 1: 最 大 FEV1 108% 分 群 2: 最 大 FEV1<108% 评 论 : 热 点 1: : 重 度 哮 喘 的 表 型 (Severe Asthma Phenotype) 有 指 导 价 值, 但 尚 不 清 楚 这 样 的 分 群 能 否 代 表 最 终 的 表 型 可 以 根 据 哮 喘 症 状 和 治 疗 的 反 应 性 作 出 表 型 分 群, 以 便 采 用 不 同 的 方 案, 治 疗 这 一 异 质 性 疾 病 分 群 3( 非 特 应 性 肥 胖 女 性 哮 喘 发 病 晚 ) 似 乎 更 为 特 殊, 需 要 进 一 步 的 研 究 分 群 4 和 5 的 重 度 哮 喘 患 者, 具 有 不 同 的 可 逆 性 程 度, 有 待 于 进 一 步 研 究 热 点 1: : 重 度 哮 喘 的 表 型 (Severe Asthma Phenotype)

Anti-leukin 5 monoclonal Ab. NEJM 2009 Nair et al NEJM 2009 热 点 2: : 支 气 管 热 成 型 术 (Bronchial Thermoplasty in Asthma) 背 景 介 绍 : 在 哮 喘 治 疗 中 干 预 气 道 平 滑 肌 的 物 理 治 疗 一 直 是 研 究 的 热 点 方 向 支 气 管 热 成 型 术 (BT) 能 够 通 过 支 气 管 镜 减 少 平 滑 肌 细 胞 热 点 2: : 支 气 管 热 成 型 术 (Bronchial Thermoplasty in Asthma) 严 重 急 性 发 作 率 BT 组 vs. 对 照 组 : 经 高 剂 量 ICS/LABA 治 疗 仍 有 症 状 的 患 者 (N=288) BT 组 对 照 组 患 者 / 年 AQLQ 评 分 改 善 更 优 与 呼 吸 相 关 的 住 院 和 急 诊 治 疗 率 更 少 热 点 2: : 支 气 管 热 成 型 术 (Bronchial Thermoplasty in Asthma) 评 论 : 这 些 结 果 增 加 了 对 于 支 气 管 热 成 型 术 的 关 注 还 需 要 了 解 初 期 操 作 损 伤 的 长 期 效 应 是 否 存 在 特 定 的 表 型 能 够 从 这 种 治 疗 中 获 益, 有 待 进 一 步 的 研 究 热 点 3: : 哮 喘 中 胃 食 管 反 流 的 治 疗 (Treatment of Esophageal Reflux in Asthma) 背 景 介 绍 : 尚 不 清 楚 对 于 哮 喘 患 者 中 的 胃 食 管 返 流 (GERD) 的 治 疗 是 否 能 获 得 临 床 上 的 益 处 随 机 双 盲 对 照 研 究 (26 周 ) 中 重 度 成 人 哮 喘 患 者 (18-70 岁 ) 并 且 伴 有 GERD 症 状 (N=828) 埃 索 美 拉 唑 组 对 照 组 Kiliander TO, et al.am J Respir Crit Care Med,2010,181:1042-1048

热 点 3: : 哮 喘 中 胃 食 管 反 流 的 治 疗 (Treatment of Esophageal Reflux in Asthma) 埃 索 美 拉 唑 治 疗 组 vs. 对 照 组 : 晨 间 PEF 无 显 著 差 异 治 疗 终 点 时,FEV1 显 著 改 善 哮 喘 生 活 质 量 问 卷 (AQLQ) 评 分 显 著 改 善 热 点 3: : 哮 喘 中 胃 食 管 反 流 的 治 疗 (Treatment of Esophageal Reflux in Asthma) 评 论 第 一 个 证 明 制 酸 剂 (PPI) 治 疗 能 够 改 善 FEV1 的 研 究 对 于 经 过 ICS + LABA 联 合 治 疗 后 仍 持 续 有 哮 喘 症 状, 并 伴 有 胃 食 管 反 流 症 状 的 患 者, 给 予 制 酸 剂 治 疗 是 有 益 的 COPD 表 型 基 因 合 并 症 COPD 的 表 型 环 境 临 床 表 现 表 型 疾 病 进 展 Clinical sex, asthma, atopy malnutrition cough and sputum comorbidities frequent exacerbations rapid decline in FEV 1 Biomarkers serum, airway, FeNO Imaging 28 CT scan (airways, emphysema) 治 疗 反 应 患 者 预 后 Pink puffer Blue bloater 红 喘 型 - 紫 肿 型 Dornhorst AC, Lancet,1955,268:1185-1187 1187 HRCT 和 肺 功 能 的 关 系 FEV 1 = 19% Predicted 严 重 肺 气 肿 FEV 1 = 19% Predicted 轻 微 肺 气 肿 29 30

COPD 评 估 测 试 问 卷 (CAT) 网 站 :www.catestonline.org 生 活 质 量 评 估 新 方 法 32 CAT 和 SGRQ-C 的 相 关 性 (US, n=227) EU patients r=0.82, n=2171 China 33 34 评 分 范 围 0-40 Jones et al. Eur Respir J 2009; 34: 648 654 COPD 未 来 的 分 级 系 统 0 GOLD 肺 功 能 分 级 (Risk Group) Low Moderate High Very high CAT 评 分 Low impact Medium impact High impact 10 20 Exacerbations more likely COPD 治 疗 的 新 观 点 Very high impact 30 40 35

COPD 的 治 疗 目 标 GOLD 2011: Initial Therapy of COPD Overall COPD Control I: Mild II: Moderate III: Severe IV: Very Severe achieving Current Control defined by Symptoms Activity QoL Lung function? Exacerbations Progression of the disease reducing Future Risk defined by Mortality Medication adverse effects FEV 1 /FVC < 70% FEV 1 > 80% predicted FEV 1 /FVC < 70% 50% < FEV 1 < 80% predicted FEV 1 /FVC < 70% 30% < FEV 1 < 50% predicted Active reduction of risk factor(s); influenza vaccination Add short-acting bronchodilator (when needed) FEV 1 /FVC < 70% FEV 1 < 30% predicted or FEV 1 < 50% predicted plus chronic respiratory failure Add one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitation Add ICS OR/AND ROFLUMILAST in exacerbators Add long term oxygen Add ROFLUMILAST if chronic respiratory failure. 38 GOLD 2011 www.goldcopd.org Consider surgical treatments 超 长 效 β2 受 体 激 动 剂 新 型 支 气 管 扩 张 剂 长 效 吸 入 型 β2 受 体 激 动 剂 : 每 日 使 用 一 次 茚 达 特 罗 (indacaterol) 和 卡 莫 特 罗 (carmoterol) 茚 达 特 罗 : 有 效 的 小 气 道 扩 张 剂 支 气 管 扩 张 作 用 超 过 24 小 时 起 效 迅 速 无 明 显 副 作 用 和 耐 药 现 象 超 长 效 抗 胆 碱 药 物 长 效 吸 入 型 抗 胆 碱 药 物 : 每 日 使 用 一 次 阿 地 溴 铵 (aclidinium bromide) 格 隆 溴 铵 (glycopyrrolate) darotropium bromide GSK GSK- 573719 TD TD-4208 CHF-5407 QAT370 BEA BEA-2180BR trospium dexpirronium PF-3715455 和 PF-3635659 等

These results show that, in patients with moderate-to to-very-severe COPD, tiotropium is more effective than salmeterol in preventing exacerbations. LABA/LAMA 复 合 制 剂 长 效 吸 入 型 β2 受 体 激 动 剂 和 抗 胆 碱 药 物 的 复 合 制 剂 : 每 日 使 用 一 次 茚 达 特 罗 / 格 隆 溴 铵 ( 诺 华 ) 卡 莫 特 罗 / 噻 托 溴 铵 BI1744-CL/ 噻 托 溴 铵 福 莫 特 罗 / 阿 地 溴 铵 vilanterol/gsk-573719 N Engl J Med,2011,364;12 :1093-1103 磷 酸 二 酯 酶 4(PDE4) ) 抑 制 剂 PDE4 抑 制 剂 在 哮 喘 和 COPD 中 的 效 应 PDE4: : 中 性 粒 细 胞 T 细 胞 和 巨 噬 细 胞 表 达 的 最 主 要 是 PDE 选 择 性 PDE4 抑 制 剂 : 罗 氟 司 特 (roflumilast,, 德 国 奈 科 明 公 司 ) 口 服 : 可 改 善 肺 功 能 和 减 少 急 性 加 重, 改 善 生 活 质 量 每 天 一 次,500 mcg CD8+ T cell CD4+ Th2 cell 巨 噬 细 胞 中 性 粒 细 胞 肥 大 细 胞 嗜 酸 细 胞 PDE4 抑 制 剂 气 道 平 滑 肌 细 胞 上 皮 细 胞 毛 细 血 管 NANC 神 经 感 觉 细 胞 成 纤 维 细 胞 罗 氟 司 特 可 降 低 COPD 患 者 痰 液 中 炎 性 细 胞 数 量 与 安 慰 剂 相 比, 罗 氟 司 特 可 显 著 降 低 COPD 患 者 痰 中 的 嗜 酸 粒 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 数 量 安 慰 剂 和 罗 氟 司 特 组 痰 液 中 细 胞 的 计 数 罗 氟 司 特 可 改 善 COPD 患 者 肺 功 能 与 安 慰 剂 相 比, 罗 氟 司 特 可 显 著 改 善 COPD 患 者 肺 功 能 安 慰 剂 和 罗 氟 司 特 组 肺 功 能 比 较 一 项 交 叉 研 究, 入 选 38 例 COPD 患 者, 随 机 分 为 两 组, 分 别 给 予 罗 氟 司 特 给 予 0.5mg,qd 和 安 慰 剂 连 续 治 疗 4 周 相 比 的 变 化 (%) 绝 对 细 胞 计 数 ( 与 基 线 安 慰 剂 罗 氟 司 特 升 高 下 降 一 项 交 叉 研 究, 入 选 38 例 COPD 患 者, 随 机 分 为 两 组, 分 别 给 予 罗 氟 司 特 给 予 0.5mg, qd 和 安 慰 剂 连 续 治 疗 4 周 FEV1( 与 基 线 相 比 的 变 化 (ml) 安 慰 剂 罗 氟 司 特 改 善 恶 化 总 体 细 胞 计 数 嗜 酸 粒 细 胞 中 性 粒 细 胞 治 疗 前 FEV1 治 疗 后 FEV1 Thorax 2007;62:1081 1087 Thorax 2007;62:1081 1087

激 素 与 LABA 的 复 合 制 剂 新 研 制 的 复 合 制 剂 有 : 环 索 奈 德 / 福 莫 特 罗 糠 酸 氟 替 卡 松 / 威 兰 特 罗 ( 葛 兰 素 ) 糠 酸 莫 米 松 / 福 莫 特 罗 ( 默 沙 东 ) 糠 酸 莫 米 松 / 茚 达 特 罗 ( 诺 华 ) 糠 酸 氟 替 卡 松 (FF)/V /Vilanterol trifenatate (VI) -Relovair 干 粉 吸 入 剂 新 型 装 置 新 的 干 粉 输 送 系 统 代 替 传 统 干 粉 吸 入 器 为 GSK 长 效 β 2 受 体 激 动 剂 / 吸 入 性 皮 质 激 素 复 方 制 剂 而 设 计 Vilanterol trifenatate (VI) 概 况 VI 是 一 种 高 亲 和 力 的 β2 肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂, 与 沙 美 特 罗 类 似 VI 起 效 比 沙 美 特 罗 快, 更 接 近 福 莫 特 罗 最 新 设 计 的 递 送 原 理 2 条 独 立 的 水 泡 眼 包 装 条 带 同 时 输 送 药 物 粉 末 2 种 药 物 成 分 同 时 治 疗 VI 的 快 速 降 解 减 少 药 物 的 全 身 吸 收 因 此 VI 能 够 产 生 持 续 24 小 时 的 支 气 管 扩 张 作 用 而 避 免 全 身 性 β 2 受 体 激 动 反 应 VI 与 其 他 β 受 体 激 动 剂 对 比 糠 酸 氟 替 卡 松 (FF) 一 种 高 亲 和 力 的 糖 皮 质 激 素 丙 酸 氟 替 卡 松 FP 糠 酸 氟 替 卡 松 FF RR- 福 莫 特 罗 R- 茚 达 特 罗 RR- 卡 莫 特 罗 R-VI 激 动 效 价 非 常 高 中 非 常 高 中 高 激 动 效 应 完 全 激 动 剂 完 全 激 动 剂 完 全 激 动 剂 部 分 激 动 剂 ß 2 受 体 选 择 性 中 中 低 高 起 效 时 间 快 速 快 速 快 速 快 速 作 用 持 续 时 间 24 小 时 > 24 小 时 > 24 小 时 > 24 小 时 是 否 耐 受 是 ( 外 消 旋 体 ) 否 否 否 FF 和 FP 与 糖 皮 质 激 素 受 体 (GR) 的 相 互 作 用 Biggadike et al J Med Chem 2008 上 图 显 示 出 FP 和 FF( 绿 色 结 构 ) 与 糖 皮 质 激 素 受 体 ( 棕 色 ) 结 合 位 点 的 关 系, 其 中 在 17α 口 袋 位 点 FF 与 GR 的 结 合 几 率 和 相 互 作 用 比 FP 更 强

糠 酸 氟 替 卡 松 (FF) 概 况 FF 是 一 种 具 有 强 效 糖 皮 质 激 素 活 性 的 新 型 皮 质 激 素 与 丙 酸 氟 替 卡 松 (FP) 对 比 受 体 亲 和 力 更 高 ( 同 样 高 于 莫 米 松 ) 对 糖 皮 质 激 素 受 体 活 性 相 似 或 更 高 从 糖 皮 质 激 素 受 体 到 细 胞 核 的 转 运 更 快, 核 内 停 留 时 间 更 长 对 糖 皮 质 激 素 受 体 的 选 择 性 相 似 且 超 过 其 他 类 固 醇 细 胞 跨 外 流 作 用 降 低 & 细 胞 内 结 合 增 多 : 药 效 持 续 时 间 延 长 细 胞 结 合 率 ( 占 总 回 收 细 胞 %) 60 50 40 30 20 10 各 种 皮 质 激 素 在 人 呼 吸 组 织 的 保 留 量 0 糠 酸 氟 替 卡 松 FF 糠 酸 莫 米 松 MF 丙 酸 氟 替 卡 松 FP 布 地 缩 松 氟 尼 缩 松 曲 安 奈 德 糠 酸 氟 替 卡 松 与 其 他 类 固 醇 药 物 比 较 糖 皮 质 激 素 受 体 亲 和 力 糖 皮 质 激 素 受 体 选 择 性 丙 酸 氟 替 卡 松 FP 糠 酸 莫 米 松 MF 环 索 奈 德 活 性 成 分 CIC-AP 糠 酸 氟 替 卡 松 FF 中 高 低 非 常 高 高 低 低 非 常 高 抗 炎 效 力 中 高 中 非 常 高 起 效 时 间 中 中 慢 快 糠 酸 氟 替 卡 松 / Vilanterol trifenatate (FF/VI, Relovair) FF 是 一 种 高 亲 和 力 的 糖 皮 质 激 素, 能 够 快 速 起 效, 药 效 持 续 24 小 时 VI 是 一 种 高 亲 和 力 和 高 选 择 性 的 β2 受 体 激 动 剂, 能 够 快 速 扩 张 支 气 管, 药 效 持 续 至 少 24 小 时 FF 和 VI 两 种 药 物 药 效 学 相 容, 作 为 复 方 制 剂 混 合 使 用 药 效 持 续 时 间 12 小 时 24 小 时 24 小 时 > 24 小 时 生 物 利 用 度 低 中 低 非 常 低 初 步 证 据 显 示,FF 与 VI 的 协 同 作 用 强 于 FP 与 SAL( 丙 酸 氟 替 卡 松 与 沙 美 特 罗 ) Salter et al 2007 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 谢 谢!