ÐÂÉú¶ù³öѪ֢

疾 病 名 新 生 儿 出 血 症 英 文 名 neonatal hemorrhagic disease 别 名 hemorrhagic disease of newborn; 新 生 儿 出 血 病 ; 新 生 儿 低 凝 血 酶 原 血 症 ; 新 生 儿 黑 便 ; 新 生 儿 自 然 出 血 症 ICD 号 P54.8 病 因 和 发 病 机 制 研 究 的 进 展 1. 病 因 研 究 进 展 随 着 全 世 界 对 维 生 素 K 缺 乏 性 出 血 症 的 深 入 研 究, 人 们 认 为 引 起 婴 儿 发 病 的 主 要 因 素 是 维 生 素 K(Vit K) 不 易 通 过 胎 盘 ; 新 生 儿 对 维 生 素 K 吸 收 率 低 有 VKDB 高 危 因 素 的 婴 儿 更 容 易 发 生 出 血 (1) 婴 儿 维 生 素 K 缺 乏 性 出 血 症 (VKDB) 发 病 主 要 因 素 : 1Vit K 不 易 通 过 胎 盘 : 母 体 内 Vit K 难 以 通 过 胎 盘, 脐 带 血 Vit K 含 量 仅 为 母 血 的 三 十 分 之 一 左 右, 导 致 新 生 儿 脐 血 中 基 础 Vit K 浓 度 低 Shapin 等 测 定 934 例 正 常 足 月 新 生 儿 脐 带 血 标 本, 维 生 素 缺 乏 诱 生 蛋 白 质 -Π(PIVK-Π) 阳 性 率 高 达 2.9%, 说 明 胎 儿 期 已 存 在 缺 乏 PIVKA-Π 是 由 肝 脏 产 生, 在 羧 化 酶 和 Vit K 作 用 下, 全 部 转 变 为 凝 血 酶 原, 血 液 检 测 不 到 PIVKA-Π, 当 VitK 缺 乏 时,PIVKA-Π 则 不 能 完 全 转 化 为 凝 血 酶 原, 循 环 血 液 中 可 以 检 测 到 PIVKA- Π 因 此,PIVKA-Π 出 现 是 与 VitK 缺 乏 状 况 同 步 的 PIVKA-Π 可 准 确 敏 感 地 反 映 机 体 Vit K 的 营 养 状 况 2 新 生 儿 对 Vit K 吸 收 率 较 低 : 新 生 儿 肠 道 菌 群 尚 未 建 立, 合 成 Vit K 少, 肠 道 对 Vit K 吸 收 率 低, 约 为 26% 左 右, 而 成 人 为 40%~60% 3VKDB 发 病 高 危 因 素 : 婴 儿 Vit K 缺 乏 受 多 种 因 素 影 响, 母 乳 喂 养 母 亲 妊 娠 期 服 药 婴 儿 腹 泻 早 产 黄 疸 肺 炎 等 疾 病 是 VKDB 的 高 危 因 素, 已 被 众 多 学 者 所 公 认 有 人 认 为, 单 纯 母 乳 喂 养 儿 VKDB 发 病 率 1/200~1/400, 未 给 VitK 预 防 的 纯 母 乳 喂 养 婴 儿 发 病 率 比 用 VitK 预 防 或 牛 奶 喂 养 者 高 15~20 倍 近 年 来, VKDB 与 母 乳 喂 养 有 关 已 被 国 内 外 学 术 界 公 认 这 是 因 为 母 乳 中 Vit K 含 量 比 牛 乳 中 低, 仅 为 牛 乳 的 1/4, 为 配 方 乳 的 1/20, 且 母 乳 中 含 多 种 抗 体, 这 些 抗 体 对 减 少 呼 吸 道 和 肠 道 感 染 是 有 利 的, 但 它 能 抑 制 新 生 儿 肠 道 内 正 常 细 菌 产 生 Vit K 刘 氏 等 报 告 母 乳 喂 养 儿 出 血 发 生 率 2.47, 而 人 工 喂 养 儿 或 混 合 喂 养 儿 发 病 率 为 1.12, 统 计 学 检 验 有 差 异 孕 晚 期 服 用 抗 癫 痫 抗 结 核 抗 凝 血

药 物 可 诱 导 肝 线 粒 体 酶 增 加, 从 而 加 快 Vit K 的 降 解 或 阻 断 Vit K 循 环 产 生 缺 乏 现 象 婴 儿 患 腹 泻, 由 于 Vit K 的 吸 收 减 少, 排 泄 增 多, 同 时 破 坏 了 肠 道 正 常 菌 群 合 成 Vit K 而 致 VitK 缺 乏 出 血 早 产 儿 和 有 ( 潜 在 性 ) 肝 胆 疾 患 的 婴 儿 VKDB 发 生 率 高 出 血 发 生 早, 国 外 已 有 不 少 报 道 我 国 刘 氏 等 报 告 早 产 儿 出 血 发 生 率 (10.11 ), 明 显 高 于 足 月 产 儿 (2.2 ), 与 国 外 文 献 一 致 (2) 中 国 VKDB 发 病 率 高 的 因 素 : 1 孕 妇 可 能 存 在 亚 临 床 Vit K 缺 乏 : 神 经 管 畸 形 (NTDs) 全 球 各 地 均 有 发 生, 丹 麦 报 道 发 病 率 为 1.4, 美 国 约 1, 我 国 是 NTDs 的 高 发 地 区, 为 2.74 神 经 管 畸 形 的 主 要 发 病 原 因 是 母 体 缺 乏 叶 酸 叶 酸 来 自 绿 色 植 物,Vit K 也 来 源 于 绿 色 植 物 以 及 肝 脏 类 孕 妇 缺 乏 叶 酸 意 味 着 Vit K 缺 乏 亚 临 床 Vit K 缺 乏 没 有 任 何 临 床 表 现, 也 无 可 靠 的 诊 断 方 法 部 分 孕 妇 在 怀 孕 期 间 有 牙 龈 出 血 现 象, 可 能 就 是 提 示 Vit K 缺 乏 由 于 母 体 孕 期 有 亚 临 床 Vit K 缺 乏, 使 小 儿 在 出 生 之 前 就 处 于 Vit K 先 天 不 足 境 地 2 分 娩 后 产 妇 饮 食 结 构 注 定 乳 汁 中 Vit K 缺 乏 : 在 我 国, 传 统 分 娩 后, 前 1~2 月 饮 食 结 构 十 分 不 合 理, 尤 其 是 广 大 农 村 地 区 饮 食 中 以 鸡 汤 鸡 蛋 谷 类 为 主, 缺 乏 蔬 菜, 使 小 儿 出 生 后 处 于 Vit K 后 天 失 养 状 况 3 较 高 母 乳 喂 养 率 : 我 国 是 传 统 母 乳 喂 养 国 家, 在 创 建 爱 婴 医 院, 大 力 提 倡 母 乳 喂 养 后, 母 乳 喂 养 率 得 到 进 一 步 提 高 较 高 母 乳 喂 养 率 使 小 儿 出 生 后 Vit K 后 天 失 养, 故 VKDB 发 病 率 高 2. 发 病 机 制 研 究 进 展 维 生 素 K 是 维 持 机 体 正 常 凝 血 功 能 的 必 要 因 素 : 凝 血 因 子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 都 是 维 生 素 K 依 赖 因 子, 维 生 素 K 虽 然 不 参 与 它 们 的 合 成, 但 这 些 凝 血 因 子 前 体 蛋 白 的 谷 氨 酸 残 基 必 须 在 肝 细 胞 微 粒 体 内 羧 化 成 γ- 羧 基 谷 氨 酸, 才 具 有 Ca 结 合 能 力 维 生 素 K 可 激 活 微 粒 体 内 的 验 化 酶 促 使 这 些 凝 血 因 子 前 体 中 的 谷 氨 酸 羧 化 成 γ- 羧 基 谷 氨 酸, 以 螯 合 更 多 的 Ca 维 生 素 K 缺 乏 使 该 该 羧 化 过 程 出 现 障 碍, 这 些 凝 血 因 子 前 体 不 能 转 变 成 有 活 性 的 凝 血 因 子, 出 现 出 血 倾 向, 当 它 们 的 活 性 降 至 20% 以 下 时 就 会 发 生 自 然 出 血 诊 断 研 究 进 展 1. 辅 助 诊 断 检 查 进 展

(1) 实 验 室 检 查 进 展 : 传 统 检 测 Vit K 缺 乏 症, 主 要 通 过 检 测 凝 血 因 子 及 活 性 来 间 接 反 映 Vit K 缺 乏 PT PTT 血 栓 形 成 时 间 等 主 要 在 重 症 患 儿 出 现 异 常, 而 轻 症 病 例 部 分 在 正 常 范 围,80 年 代 国 外 诊 断 VitK 缺 乏 症 的 两 种 特 异 性 敏 感 性 高 的 实 验 室 检 查 1Vit K 缺 乏 诱 导 蛋 白 Ⅱ( 英 文 缩 写 PIVKA-Ⅱ) 是 Ⅱ 凝 血 因 子 的 前 质 : 今 年 用 的 较 多 是 ELISA 技 术, 应 用 PIVKA-Ⅱ 的 单 克 隆 抗 体 测 定 PIVKA-Ⅱ, 特 异 性 好, 用 血 量 小 (10µl 全 血 ), 且 已 有 试 剂 盒 2VitK 检 测 : 八 十 年 代 后 期, 国 外 对 VitK 缺 乏 症 检 测 技 术 的 另 一 大 进 展 是 直 接 测 定 血 清 或 血 浆 内 的 VitK1, 其 检 测 方 法 为 高 压 液 相 层 析 法 和 荧 光 法 (2) 特 殊 检 查 进 展 : 2. 临 床 诊 断 进 展 (1) 诊 断 要 点 :1<3 月 的 小 婴 儿 ;2 纯 母 乳 喂 养, 生 后 未 给 VitK;3 突 然 出 现 明 显 的 出 血 倾 向 及 贫 血 或 突 发 非 感 染 性 颅 内 压 增 高 表 现 ;4PT PTT 延 长 ;5PIV-KA- 阳 性 或 血 清 VitK1 浓 度 降 低 或 测 不 到 ;6 以 VitK 治 疗 1~2 天 后 出 血 倾 向 消 失 并 不 再 复 发 (2) 重 要 参 考 病 史 :1 孕 母 服 抗 惊 厥 抗 凝 血 抗 结 核 水 杨 酸 及 化 疗 药 物 史 ;2 患 儿 肝 胆 病 史 ;3 患 儿 慢 性 腹 泻 史 ;4 患 儿 长 期 服 用 抗 生 素 史 ; 治 疗 与 预 防 方 法 研 究 的 进 展 1. 治 疗 1 婴 儿 使 用 VitK11mg 即 能 纠 正 严 重 VitK 缺 乏 所 致 的 出 血 ;2 严 重 出 血 应 予 以 新 鲜 血 或 血 浆 ;3 有 颅 内 出 血, 颅 内 压 增 高 表 现, 使 用 甘 露 醇 速 尿 地 塞 米 松 晚 发 型 维 生 素 K 缺 乏 症 的 治 疗 关 键 在 于 早 期 诊 断 及 早 应 用 维 生 素 K, 及 时 输 新 鲜 血 补 充 凝 血 因 子 研 究 表 明 静 注 维 生 素 K 5~8h 后 凝 血 因 子 活 性 即 可 达 到 正 常 的 75%~100%, 起 到 止 血 作 用 在 应 用 维 生 素 K 的 同 时, 尽 早 输 新 鲜 血 或 血 浆, 补 充 凝 血 因 子, 纠 正 贫 血 我 们 观 察 到 本 组 病 例 中 凡 早 期 输 新 鲜 血 者, 均 迅 速 止 血, 未 再 出 血, 预 后 较 好 ; 而 死 亡 和 放 弃 治 疗 的 病 例, 都 没 有 输 过 鲜 血 或 血 浆 关 于 脱 水 降 颅 压, 本 组 病 例 一 般 采 用 小 剂 量 甘 露 醇, 严 重 病 例 用 大 剂 量, 有 脑 疝 迹 象 者 与 速 尿 地 塞 米 松 合 用, 减 轻 脑 水 肿 效 果 较 好, 激 素 脱 水 缓 慢, 不 作 为 首 选 本 组 资 料 中 血 钙 降 低 56 例 低 钙 惊 厥 使 脑 耗 氧 量 增 加, 导 致 脑 缺 氧 使 脑 血 管 壁 通 透 性 增 加 和 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 损

伤, 易 诱 发 或 加 重 颅 内 出 血, 补 充 钙 剂 可 增 进 维 生 素 K 依 赖 因 子 的 凝 血 作 用, 减 少 低 钙 惊 厥 引 起 的 颅 内 出 血 2.VKDB 的 预 防 (1) 早 期 VKDB 的 预 防 : 孕 期 母 亲 用 药 是 早 期 VKDB 常 见 病 因 对 孕 妇 产 前 是 否 常 规 补 充 Vit K 预 防 新 生 儿 早 期 的 VKDB, 到 目 前 为 止 尚 无 一 致 意 见 但 如 孕 妇 接 受 了 抗 惊 蹶 治 疗 或 应 用 阿 斯 匹 林 抗 凝 剂 某 些 抗 生 素 ( 头 饱 菌 素 ) 抗 结 核 药 等, 则 应 在 产 前 补 充 VitK, 因 以 上 药 物 可 加 速 Vit K 的 破 坏 而 导 致 Vit K 缺 乏 另 外 孕 妇 有 早 产 先 兆, 产 前 也 应 注 射 或 口 服 Vit K, 以 减 少 严 重 的 早 产 儿 颅 内 出 血 发 生 率 (2) 经 典 晚 发 VKDB 预 防 : 使 用 Vit K 预 防 VKDB, 自 80 年 代 以 来, 无 论 是 发 病 率 高 的 日 本 泰 国 及 其 它 部 分 亚 洲 国 家, 还 是 西 方 国 家 都 针 对 VKDB 采 取 了 预 防 性 用 药 措 施 我 国 抽 样 调 查 报 告 显 示 新 生 儿 一 次 应 用 Vit K 达 42.3% 作 为 小 儿 特 定 年 龄 的 一 种 维 生 素 缺 乏 营 养 性 疾 病, 其 预 防 效 果 极 好 Lane 认 为, 出 生 后 一 次 应 用 Vit K 对 经 典 新 生 儿 出 血 症 预 防 效 果 是 肯 定 的, 但 不 能 完 全 控 制 早 期 的 和 晚 发 的 出 血 同 时 肌 注 Vit K 的 弊 端 也 逐 渐 被 人 们 注 意 到 如 : 较 高 超 生 理 血 药 浓 度, 注 射 部 位 出 血, 感 染, 引 起 的 肌 肉 挛 缩, 注 射 液 中 的 辅 剂 等 尤 其 是 英 国 一 流 行 病 学 调 查 报 告 提 出 肌 内 注 射 Vit K 与 以 后 儿 童 加 倍 发 生 癌 症 有 关 尽 管 尚 未 得 到 进 一 步 证 实, 除 瑞 典 和 美 国 之 外, 许 多 欧 洲 国 家 已 改 为 口 服 预 防, 并 趋 向 更 受 欢 迎 近 年 来, 国 内 外 都 在 预 防 用 药 的 方 法 途 径 和 剂 量 方 面 进 行 积 极 研 究 英 国 儿 科 协 会 建 议 新 生 儿 常 规 应 用 口 服 Vit K 预 防, 而 对 那 些 有 Vit K 缺 乏 高 危 因 素 的 小 儿 保 留 肌 注 预 防 关 于 口 服 Vit K 的 量 和 间 隔 时 间, 在 不 同 国 家, 甚 至 同 一 国 家 的 不 同 地 区 也 不 相 同 英 国 德 国 多 数 在 出 生 时 生 后 4~10 天 4~6 周 各 口 服 Vit K1mg 在 德 国 和 日 本 调 查, 预 防 使 本 病 下 降 至 原 先 的 1/10~1/20 我 国 万 氏 提 出 了 口 服 VitK 预 防 VKDB 方 案 : 生 后 开 始 口 服 Vit K 1.5mg, 每 10 天 一 次 ( 最 多 不 超 过 15 天 ) 至 生 后 3~4 个 月 单 纯 母 乳 喂 养 儿 以 后 如 有 感 染 服 广 谱 抗 生 素 等 情 况, 应 再 临 时 补 充 一 次 至 10 个 月 生 后 注 射 了 Vit K 者,20 天 后 仍 应 按 上 述 口 服 补 充 Frank 等 报 道, 在 出 生 时 肌 注 Vit K1 的 单 纯 母 乳 喂 养 儿 可 通 过 母 亲 口 服 Vit K1 提 高 乳 汁 浓 度 婴 儿 血 清 浓 度, 从 分 娩 后 开 始 持 续 服 12 周, 每 日 5mg 比 2.5mg 效 果 更 好 何 氏 等 提 出 分 娩 后 乳 母 每

10 天 口 服 Vit K1 10mg, 共 10 次 的 方 法, 有 效 地 预 防 了 经 典 和 晚 发 的 出 血 通 过 母 亲 连 续 口 服 Vit K 以 持 续 提 高 乳 汁 Vit K 水 平, 预 防 VKDB 认 为 更 适 合 中 国 国 情, 可 操 作 性 强, 便 于 家 属 接 受 我 国 已 经 自 行 开 发 研 制 生 产 了 VitK1 口 服 片 剂 (5mg 和 10mg), 正 在 开 发 Vit K 滴 剂, 这 为 我 国 开 展 预 防 性 用 药 提 供 了 物 质 基 础 VKDB 发 病 在 儿 科, 预 防 的 任 务 在 妇 产 科, 预 防 该 病 是 需 要 儿 科 妇 产 科 以 及 妇 幼 保 健 工 作 者 共 同 协 作 的 目 前 存 在 问 题 和 研 究 热 点 婴 儿 特 别 是 3 个 月 以 下 的 小 婴 儿, 维 生 素 K( 简 称 VK) 缺 乏 所 致 出 血 是 婴 儿 期 最 常 见 的 出 血 性 疾 病, 以 颅 内 出 血 多 见, 占 婴 儿 颅 内 出 血 的 首 位 由 于 该 症 临 床 上 以 突 发 性 颅 内 出 血 为 早 期 主 要 征 象, 病 情 进 展 迅 猛, 病 死 率 高, 误 诊 率 亦 高, 存 活 者 致 残 率 亦 高, 故 如 何 提 高 对 本 病 的 认 识, 力 争 做 到 早 期 预 防 早 期 诊 断 早 期 合 理 治 疗, 以 减 少 发 病 率 病 死 率 与 后 遗 症 的 发 生 率, 应 引 起 儿 科 医 师 的 足 够 重 视 VitK 缺 乏 的 预 防 是 简 便 易 行 经 济 有 效 的, 世 界 不 少 国 家 已 广 泛 推 广 在 母 亲 及 新 生 儿 服 用 VitK, 我 国 应 加 大 VitK 的 推 广 应 用, 如 果 我 们 能 象 预 防 接 种 那 样 重 视 VitK 缺 乏 的 应 用,VitK 缺 乏 可 以 很 快 减 少, 甚 至 消 灭 母 乳 喂 养 儿 缺 少 VitK 是 一 公 认 的 事 实, 在 提 倡 母 乳 喂 养 的 同 时, 积 极 推 广 VitK 的 补 充, 是 对 母 乳 喂 养 工 作 的 补 充 和 完 善, 应 在 提 倡 母 乳 喂 养 的 同 时, 提 倡 补 充 VitK VitK 的 种 类 问 题, 不 能 使 用 水 溶 性 VitK3 VitK4 出 生 后 一 次 性 使 用 VitK, 虽 可 使 VitK 缺 乏 明 显 减 少, 但 不 能 完 全 预 防 晚 发 性 VitK 缺 乏 引 起 的 颅 内 出 血 发 生 近 期 期 刊 发 表 的 部 分 论 文 低 出 生 体 重 儿 维 生 素 K 干 预 前 后 PIVKA-Ⅱ 变 化 的 研 究 围 生 期 预 防 性 应 用 维 生 素 K 的 研 究 进 展 婴 儿 维 生 素 K 缺 乏 性 出 血 症 病 因 和 预 防 进 展 晚 发 性 维 生 素 K 缺 乏 所 致 颅 内 出 血 8 年 回 顾 与 分 析 晚 发 性 维 生 素 K 缺 乏 症 群 体 预 防 的 意 义 与 对 策 探 讨 认 识 和 警 觉 晚 发 型 维 生 素 K 缺 乏 性 出 血 连 续 两 胎 晚 发 性 维 生 素 K 缺 乏 致 颅 内 出 血 1 例