THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 4 期 臨 床 藥 學 對 於 statin 在 沒 有 CAD 病 人 或 先 前 有 中 風 病 人, 是 否 有 預 防 中 風 的 好 處 仍 缺 乏 證 據 1 在 過 去 幾 年 間, 已 有 更 深 入 的

Statin 治 療 在 中 風 預 防 之 角 色 Statin 治 療 在 中 風 預 防 之 角 色 高 雄 長 庚 紀 念 醫 院 藥 劑 科 藥 師 許 育 涵 邱 春 吉 李 炳 鈺 摘 要 Statin 可 減 少 冠 狀 動 脈 疾 病 病 人 之 心 血 管 事 件 發 生 率, 是 冠 狀 動 脈 疾 病 預 防 性 治 療 的 基 礎 用 藥, 亦 可 減 少 腦 中 風 危 險 性 在 Heart Protection Study(HPS) Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S) Cholesterol and Recurrent Events(CARE) 及 Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) 等 前 瞻 性 分 析 研 究 顯 示, 冠 狀 動 脈 疾 病 病 人 使 用 statin 治 療 與 對 照 組 比 較 約 可 減 少 25%~35% 初 次 中 風 危 險 然 而 statin 對 於 冠 狀 動 脈 疾 病 病 人 復 發 性 中 風 的 預 防, 目 前 較 缺 乏 實 證 資 料 來 佐 證 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) -Lipid Lowering Arm(LLA) 研 究 顯 示 無 冠 狀 動 脈 疾 病 病 人 給 予 statin 治 療 可 明 顯 降 低 中 風 發 生 率 在 Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) 研 究 中 顯 示, 無 冠 狀 動 脈 疾 病 但 有 缺 血 性 腦 中 風 病 人, 給 予 加 強 型 statin 治 療 可 降 低 復 發 性 中 風 之 發 生 Statin 除 了 降 低 血 脂 肪, 亦 具 抗 發 炎 抗 栓 塞 等 多 樣 化 (pleiotropic) 作 用, 因 此 可 減 少 中 風 的 危 險 性 與 嚴 重 度, 然 而 當 中 風 發 生 後 是 否 愈 早 給 予 statin 治 療 其 癒 後 愈 好, 則 仍 待 後 續 研 究 證 據 來 證 實 statin 壹 前 言 Statin 可 減 少 先 前 有 或 沒 有 冠 狀 動 脈 疾 病 (Coronary artery disease,cad) 病 人 之 冠 狀 動 脈 事 件 發 生 率, 並 且 成 為 是 冠 狀 動 脈 疾 病 預 防 性 治 療 的 基 礎 許 多 臨 床 試 驗 設 計 檢 測 statin 類 對 冠 狀 動 脈 疾 病 的 好 處, 同 時 也 顯 示 可 減 少 中 風 危 險 性 1 2007 年 Women's Health Study (WHS), 發 表 一 個 前 瞻 世 代 研 究, 包 含 27937 個 健 康 女 性, 指 出 缺 血 性 中 風 的 危 險 性 與 總 膽 固 醇 (total cholesterol)(p < 0.001) 及 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (low-density lipoprotein cholesterol,ldl-c) 值 (P < 0.003) 具 有 強 烈 相 關 性 2 另 一 個 超 過 90,000 個 病 人 且 都 有 明 顯 冠 狀 動 脈 疾 病 之 2 6 個 隨 機 statin 試 驗 的 統 合 分 析 中 指 出,statin 與 對 照 組 比 較, 可 減 少 2 1 % 初 次 中 風 (OR,0.79;95% CI, 0.73~0.85) Statin 減 少 中 風 危 險 性 可 能 是 藉 由 LDL-C 的 改 變, 每 降 低 LDL-C 10% 就 可 減 少 約 15.6% 中 風 危 險 性 (95% CI, 6.7%~23.6%) 1 然 而, 藥 學 雜 誌 101 期 63

THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 4 期 臨 床 藥 學 對 於 statin 在 沒 有 CAD 病 人 或 先 前 有 中 風 病 人, 是 否 有 預 防 中 風 的 好 處 仍 缺 乏 證 據 1 在 過 去 幾 年 間, 已 有 更 深 入 的 研 究 釐 清 statin 治 療 與 減 少 中 風 危 險 之 相 關 性 以 下 針 對 有 無 冠 狀 動 脈 疾 病 以 及 有 無 腦 血 管 疾 病, 探 討 statin 於 初 次 和 復 發 性 中 風 預 防 的 角 色 貳 有 冠 狀 動 脈 疾 病 但 沒 有 腦 血 管 疾 病 病 人 之 初 次 中 風 預 防 在 Heart Protection Study (HPS) 研 究 中,20,536 個 有 CAD 或 有 CAD 危 險 性 病 人 中 大 部 份 (84%) 不 具 腦 血 管 疾 病 病 史, 追 蹤 4.8 年, 隨 機 服 用 simvastatin 40 mg 與 安 慰 組 比 較,simvastatin 組 約 可 減 少 25% 初 次 中 風 危 險 性 (95%CI,15 %~34%;P<0.0001) 3 在 Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) 中, 4,444 個 病 人 先 前 有 CAD 但 沒 有 中 風 病 史, 追 蹤 5.4 年, 隨 機 服 用 simvastatin 20 到 40 mg 與 對 照 組 比 較, 於 simvastatin 組 平 均 LDL-C 減 少 35%( 由 188 mg/dl 降 至 123 mg/dl), 對 照 組 則 增 加 1% 一 個 事 後 分 析 指 出 simvastatin 減 少 30% 致 命 及 非 致 命 性 腦 血 管 事 件 危 險 性 (95% CI,4%~48%, P=0.024) 4 在 Cholesterol and Recurrent Events(CARE) 及 Longterm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) 兩 個 試 驗 中 病 人 都 有 CAD, 服 用 pravastatin 40 mg 與 對 照 組 比 較, 可 減 少 22% 中 風 相 對 危 險 性 (95% CI,7%~35%, P=0.01) 5 在 Treating to New Targets(TNT) 研 究 中, 有 10,001 個 病 人, 追 蹤 4.9 年, 隨 機 服 用 標 準 型 atorvastatin 10 mg 及 加 強 型 atorvastatin 80 mg 比 較, 發 現 atorvastatin 80 mg 減 少 23% 腦 血 管 事 件 危 險 性 (95% CI, 7%~36%;P=0.007) 及 減 少 25% 致 命 或 非 致 命 性 中 風 危 險 性 (HR,0.75;95% CI,4%~41%;P=0.021) 6 因 此, 整 個 來 自 前 瞻 性 分 析 顯 示,CAD 病 人 使 用 statin 治 療 與 對 照 組 比 較 約 可 減 少 25%~35% 初 次 中 風 危 險, 甚 至, 於 加 強 型 statin 治 療, 將 LDL-C 降 至 100 mg/dl 以 下, 可 更 進 一 步 減 少 中 風 危 險 性 參 有 冠 狀 動 脈 疾 病 及 腦 血 管 疾 病 病 人 之 復 發 性 中 風 預 防 在 HPS 研 究 中,20,536 個 病 人 中 有 1,460 個 (7%) 具 有 冠 狀 動 脈 疾 病 及 腦 血 管 疾 病, 但 並 未 把 有 CAD 和 無 CAD 病 人 分 開 做 復 發 性 中 風 分 析 3, 相 同 地, 在 PRO spective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) 研 究 中, 亦 未 把 病 人 分 開 做 復 發 性 中 風 分 析 7 另 外 在 CARE 和 LIPID 合 併 研 究 中, 顯 示 復 發 性 中 風 沒 有 顯 著 減 少 5 因 此, 目 前 實 證 資 料 不 足 以 證 明 statin 對 於 CAD 病 人 是 否 可 以 減 少 復 發 性 中 風 的 危 險 肆 沒 有 冠 狀 動 脈 疾 病 及 沒 有 腦 血 管 疾 病 病 人 之 初 次 中 風 預 防 在 West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) 8 and t h e A i r F o r c e / Te x a s C o r o n a r y Artherosclerosis Prevention Study 64

Statin 治 療 在 中 風 預 防 之 角 色 (AFCAPS/TexCAPS) 9 研 究 中 顯 示, 雖 然 LDL-C 降 低 約 25% 並 且 有 明 顯 減 少 冠 狀 動 脈 事 件, 但 statin 治 療 與 對 照 組 比 較 並 不 會 降 低 中 風 事 件 另 外 在 PROSPER 事 後 分 析 先 前 沒 有 心 血 管 疾 病 病 人 的 中 風 事 件 並 沒 有 明 顯 差 異 7 第 一 個 statin 研 究 顯 示, 先 前 沒 有 CAD 病 人 而 有 明 顯 降 低 中 風 發 生 率 是 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) -Lipid Lowering Arm (LLA) 研 究, 包 含 10,305 個 有 高 血 壓 但 先 前 沒 有 CAD, 但 是 至 少 有 3 個 CAD 危 險 因 子 病 人,90% 病 人 沒 有 腦 血 管 疾 病 病 史, 隨 機 服 用 atorvastatin 10 mg 與 對 照 組 比 較,atorvastatin 10 mg 可 降 低 29% LDL-C ( 由 131 mg/dl 降 至 89 mg/dl), 並 且 降 低 27% 致 命 或 非 致 命 性 中 風 (95% CI,4%~44%;P=0.024) 10 在 Collaborative Atorvastatin Diabetes study (CARDS) 11 研 究 中, 有 糖 尿 病 且 至 少 有 一 個 其 他 心 臟 血 管 危 險 因 子, 但 是 沒 有 心 臟 血 管 疾 病 或 中 風 病 史 病 人, 隨 機 服 用 atorvastatin 10 mg 或 安 慰 劑, 在 2,838 個 病 人 中, 服 用 atorvastatin 病 人 有 21 個 發 生 致 命 或 非 致 命 性 中 風, 服 用 安 慰 劑 病 人 有 39 個, 這 代 表 了 減 少 相 對 48% 中 風 危 險 性 (95%CI,11%~69%; P=0.016), 因 為 這 個 研 究 顯 示 對 糖 尿 病 病 人 的 明 顯 好 處, 於 是 在 American Heart Association (AHA) and American Stroke Association (ASA) 2006 年 度 會 議, 建 議 有 糖 尿 病 特 別 是 有 其 它 心 臟 血 管 危 險 因 子 病 人, 除 了 嚴 密 控 制 血 壓 外, 使 用 statin 治 療 可 減 少 中 風 危 險 性 伍 有 腦 血 管 疾 病 但 沒 有 冠 狀 動 脈 疾 病 病 人 之 復 發 性 中 風 預 防 在 HPS 研 究 中, 收 集 了 20,536 個 病 人, 其 中 3,280 個 病 人 有 腦 血 管 疾 病 病 史 ( 出 血 性 中 風 被 排 除 ), 並 且 有 55%( 約 1,820 人 ) 沒 有 冠 狀 動 脈 疾 病 病 史 在 先 前 有 腦 血 管 疾 病 族 群 中,simvastatim 40 mg 可 減 少 39% LDL-C( 由 131 mg/dl 降 至 93 mg/dl), 但 是 對 復 發 性 中 風 沒 有 顯 著 預 防 效 果 3 在 Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL) 研 究 中, 主 要 探 討 加 強 型 statin 治 療 是 否 可 以 減 少 復 發 性 中 風 危 險, 收 集 最 近 發 生 中 風 或 暫 時 性 缺 血 性 中 風 (Transient Ischemic Attack;TIA), 但 是 沒 有 冠 狀 動 脈 疾 病 病 史 或 心 房 纖 維 顫 動 (Atrial Fibrillation;AF) 的 病 人, 共 計 4,731 個 病 人 隨 機 給 予 atorvastatin 8 0 m g 或 安 慰 劑, 經 過 一 個 月 後, 在 atorvastatin 組 LDL-C 降 低 53%( 由 133 mg/dl 降 至 61 mg/dl) 而 安 慰 劑 組 沒 有 改 變, 另 外 追 蹤 4.9 年 後, 在 atorvastatin 80 mg 組 中 有 265 個 病 人 發 生 致 命 或 非 致 命 性 中 風, 安 慰 劑 組 則 有 311 個 病 人, 這 代 表 了 atorvastatin 可 減 少 16% 危 險 性 (HR,0.84; 95%CI,0.71~0.99; P=0.03) 12 在 SPARCL 研 究 中 觀 察 到 可 降 低 復 發 性 中 風, 但 是 HPS 研 究 卻 沒 有 降 低, 可 能 歸 因 於 SPARCL 研 究 在 收 集 病 人 與 病 人 發 生 事 件 之 間 的 時 間 較 短, 而 且 復 發 性 中 風 高 危 險 期 大 多 發 生 於 中 風 後 第 一 年 內, 在 SPARCL 研 究 中 發 生 事 件 與 收 集 病 人 之 間 藥 學 雜 誌 101 期 65

THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 4 期 臨 床 藥 學 平 均 時 間 大 約 3 個 月,HPS 研 究 卻 是 4.3 年 另 一 個 可 能 原 因 是 在 治 療 一 個 月 後 atorvastatin 80 mg 比 simvastatin 40 mg 可 降 更 多 LDL-C, 而 由 SPARCL 資 料 初 步 分 析 治 療 一 個 月 後 的 LDL-C 值 與 減 少 中 風 危 險 具 有 相 關 性, 每 降 低 10% LDL-C 可 降 低 4% 中 風 危 險 性 (P=0.005) 這 些 數 據 支 持 一 個 理 論, 就 是 在 中 風 後 愈 早 使 用 statin 治 療 可 幫 助 穩 定 粥 狀 硬 化 斑 塊 減 少 中 風 的 再 發 生, 而 且 藉 由 statin 的 神 經 保 護 及 恢 復 作 用 可 改 善 中 風 癒 後 因 此 基 於 SPARCL 之 研 究 資 料, 加 強 型 statin 治 療 推 薦 使 用 於 無 CAD 但 有 缺 血 性 腦 中 風 或 暫 時 性 缺 血 性 中 風 病 人, 可 減 少 腦 中 風 和 心 血 管 意 外 事 件 的 危 險 性, 新 的 建 議 事 項 見 表 一 13 13 表 一 高 血 脂 治 療 建 議 Class I 建 議 NCEP III guidelines, statin (LDL-C) < 100 mg/dl LDL-C < 70 mg/dl 新 的 建 議 SPARCL statin Class II 建 議 (HDL) Niacin gemfibrozil NECP:National Cholesterol Education Panel LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol HDL:high-density lipoprotein Class I Class I Class I Class II b Level A Level A Level B Level B 陸 膽 固 醇 降 低 及 出 血 性 中 風 關 係 在 觀 察 性 研 究 中 顯 示 膽 固 醇 降 低 與 出 血 性 中 風 具 有 相 關 性 然 而 在 P R O S P E R 研 究 中 顯 示, 老 年 病 患 族 群 使 用 statin 治 療 並 不 會 增 加 出 血 性 中 風 危 險 7 在 TNT 研 究 中, 也 指 出 非 常 低 LDL-C 值 並 不 會 增 加 出 血 性 中 風 發 生 6 當 SPARCL 的 資 料 更 新 及 其 他 早 期 statin 研 究 中, 顯 示 statin 組 與 對 照 組 比 較 (160/47,419 vs 132/47,368;RR,1.21; 95% CI,0.96~1.5), 並 沒 有 明 顯 增 加 出 血 性 中 風 14 柒 未 來 分 析 與 探 索 Statin 藉 由 明 顯 的 降 低 膽 固 醇 而 減 少 中 風 危 險 性, 除 了 降 低 血 脂 作 用 外, 亦 有 抗 發 炎 作 用 1 然 而 各 種 statin 之 非 降 血 脂 作 用 及 降 LDL-C 強 度 不 同, 因 此 可 以 解 釋 各 種 statin 研 究 中 所 造 成 的 差 異 另 外 依 據 SPARCL 的 初 步 結 果, 建 議 statin 治 療 可 減 少 中 風 嚴 重 度, 因 此 不 管 在 急 性 及 亞 急 性 66

Statin 治 療 在 中 風 預 防 之 角 色 期, 於 中 風 發 生 後 愈 早 給 予 statin 治 療 癒 後 愈 好, 然 而 這 個 觀 點 需 更 進 一 步 來 證 實 15 捌 結 論 近 年 來 的 研 究 顯 示 statin 可 減 少 是 否 患 有 冠 狀 動 脈 疾 病 病 人 初 次 中 風 危 險 性, 但 對 於 statin 減 少 復 發 性 中 風 的 數 據 還 是 不 足 然 而 許 多 早 期 的 研 究, 所 使 用 的 statin 劑 量 以 現 今 的 觀 點 來 看 被 認 為 是 低 劑 量 的 statin 治 療, 而 現 今 所 使 用 的 加 強 型 statin 治 療 劑 量 被 預 期 會 有 更 大 助 益 在 SPARCL 研 究 顯 示 加 強 型 statin 治 療, 對 於 沒 有 糖 尿 病 及 有 糖 尿 病 合 併 最 近 曾 發 生 中 風 或 暫 時 性 缺 血 性 中 風, 但 是 沒 有 冠 狀 動 脈 疾 病 病 人, 在 減 少 復 發 性 中 風 具 有 一 樣 效 果 然 而, 使 用 statin 降 低 膽 固 醇 也 要 同 時 控 制 其 他 危 險 因 子 ( 例 如 : 高 血 壓 抽 煙 和 糖 尿 病 等 ) 然 而 非 常 重 要 的 是,statin 不 只 可 以 降 低 中 風 危 險, 亦 可 以 降 低 整 個 心 臟 血 管 危 險 由 於 statin 類 藥 物 具 有 兩 項 優 點, 一 個 是 安 全 性, 另 一 個 是 服 用 方 便 性, 因 此 醫 師 對 於 具 有 中 風 高 危 險 性 之 心 血 管 高 危 險 群 病 患 可 考 慮 使 用 臨 床 試 驗 結 果, 使 用 加 強 型 劑 量 參 考 資 料 : 1. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, et al: Statins in stroke prevention and carotid therosclerosis: systematic review and upto-date meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902-2909. 2. Kurth T, Everett BM, Buring JE, et al: Lipid levels and the risk of ischemic stroke in women. Neurology 2007; 68: 556-562. 3. Collins R, Armitage J, Parish S, et al: Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363: 757-767. 4. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389. 5. Byington RP, Davis BR, Plehn JF, et al: Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2001; 103: 387-392. 6. Waters DD, LaRosa JC, Barter P, et al: Effects of high-dose atorvastatin on cerebrovascular events in patients with stable coronary disease in the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1793-1799. 7. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al: Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630. 8. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1307. 9. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/ TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279: 1615-1622. 10. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al: Prevention of coronary and stroke events 藥 學 雜 誌 101 期 67

THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷 第 4 期 臨 床 藥 學 with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-1158. 11. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696. 12. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, et al: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559. 13. Adams RJ, Albers G, Alberts MJ et al: Update to the AHA/ASA Recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke 2008; 39: 1647-1652. 14. Hankey GJ: Statins after transient ischaemic attack and ischaemic stroke. Lancet Neurol 2006; 5: 810-812. 15. Nassief A, Marsh JD: Statin therapy for stroke prevention. Stroke 2008; 39: 1042-1048. 歡 迎 訂 購 雜 誌 150 550 120 71 73 74-1 74-2 77-1 77-2 78-2 81 82 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 67 5 68