第 25 卷 第 9 期 2013 年 9 月 化 学 进 展 PROGRESS IN CHEMISTRY Vol. 25 No.9 Sep., 2013 疫 苗 与 癌 症 预 防 王 少 明 乔 友 林 ( 北 京 协 和 医 学 院 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 北 京 100021 ) * 摘 要 中 国 人 群 肿 瘤 死 亡 的 29.7% 由 慢 性 感 染 引 起, 其 中 肝 炎 病 毒 (HBV) 幽 门 螺 杆 菌 (HP) 和 人 乳 头 瘤 病 毒 (HPV) 是 最 常 见 的 感 染 致 癌 因 子 目 前 已 研 发 成 功 HBV 预 防 性 疫 苗 HP 预 防 性 疫 苗 和 HPV 预 防 性 疫 苗, 可 有 效 预 防 上 述 感 染 因 子 引 起 的 肝 癌 胃 癌 和 宫 颈 癌 2012 年 5 月 颁 布 的 中 国 慢 性 病 防 治 工 作 规 划 (2012 2015 年 ) 明 确 指 出 : 我 国 在 开 发 癌 症 高 发 地 区 重 点 癌 症 筛 查 适 宜 技 术 的 同 时, 应 结 合 国 家 免 疫 规 划 政 策, 加 强 对 癌 症 高 风 险 人 群 乙 型 肝 炎 人 乳 头 瘤 病 毒 等 疫 苗 的 预 防 接 种 因 此, 本 文 简 要 介 绍 上 述 三 种 癌 症 疫 苗 的 最 新 研 究 进 展, 以 期 借 鉴 HBV 疫 苗 在 中 国 的 推 广 历 程 和 免 疫 成 果, 进 一 步 推 进 和 完 善 我 国 HBV 疫 苗 的 接 种, 加 速 HPV 疫 苗 和 HP 疫 苗 的 引 入 推 广, 让 肿 瘤 一 级 预 防 的 科 研 成 果 尽 早 惠 及 于 民 关 键 词 乙 肝 病 毒 疫 苗 人 乳 头 瘤 病 毒 疫 苗 幽 门 螺 杆 菌 疫 苗 癌 症 预 防 中 图 分 类 号 :R730.1; R18 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 :1005-281X(2013)09-1583-05 Vaccine and Cancer Prevention Wang Shaoming Qiao Youlin * (Cancer Institute & Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China) Abstract Chronic infection attributes to 29.7% of cancer mortality in China, among which Helicobacter Pylori (HP), Hepatitis B virus (HBV), and Human papillomavirus (HPV) are the three major infectious agents. HBV vaccine and HPV vaccine were respectively developed in 1981 and 2006, and have been proven could efficiently prevent HBV-related hepatocarcinoma and HPV-related cervical cancer. In May of 2012, China Chronic Disease Prevention and Control Work Plan (2012 2015) was promulgated. This work plan not only requires exploring appropriate screening technologies for major cancers in high-risk areas, and also requests strengthening the implementation of HBV vaccination and HPV vaccination among high-risk population. Moreover, China announced to have successfully developed HP vaccine recently, which could efficiently prevent HP-related gastric cancer. By summarizing the current research progress of the three anti-cancer prophylactic vaccines, this review made a brief introduction of the great breakthroughs in cancer primary prevention. Furthermore, it also reviewed the implementation history of HBV vaccine in China, and the current gap existing between developed countries and China for HPV vaccine. This review hopes to help Chinese policy makers further improve and complete the HBV vaccination program, to accelerate the launch of HPV vaccination program with the least delay, and to introduce the HP vaccine at appropriate time in China. Key words Hepatitis B virus (HBV) vaccine; Human papillomavirus (HPV) vaccine; Helicobactor Pylori (HP) vaccine; cancer prevention 收 稿 :2012 年 12 月, 收 修 改 稿 :2013 年 7 月 *Corresponding author e-mail: qiaoy@cicams.ac.cn
1584 化 学 进 展 第 25 卷 Contents 1 Introduction 2 Hepatitis B virus (HBV) vaccine 3 Human papillomavirus (HPV) vaccine 4 Helicobactor Pylori (HP) vaccine 5 Perspective 1 引 言 WHO/IARC (WHO: 世 界 卫 生 组 织,IARC: 国 际 癌 症 研 究 中 心 ) 开 展 的 一 项 有 关 全 球 肿 瘤 归 因 风 险 的 研 究 报 告 显 示, 全 球 恶 性 肿 瘤 的 新 发 病 例 中 有 16% 是 由 可 防 治 的 感 染 因 子 引 起 的, 欠 发 达 国 家 (22.9%) 是 发 达 国 家 (7.4%) 的 3 倍 WHO/IARC 与 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 最 新 开 展 的 归 因 风 险 研 究 显 示 : 中 国 人 群 肿 瘤 死 亡 的 29.7% 由 慢 性 感 染 引 起, 其 中 男 性 为 31.7%, 女 性 为 25.3% 幽 门 螺 杆 菌 (HP) 乙 型 (HBV) 或 丙 型 (HCV) 肝 炎 病 毒 和 人 乳 头 瘤 病 毒 (HPV) 是 最 常 见 的 感 染 致 癌 因 子 [1] 可 喜 的 是, 目 前 已 研 发 成 功 HBV 预 防 性 疫 苗 HP 预 防 性 疫 苗 和 HPV 预 防 性 疫 苗, 通 过 这 三 种 疫 苗 的 免 疫 注 射, 可 很 好 地 预 防 上 述 感 染 因 子 引 起 的 肝 癌 胃 癌 和 宫 颈 癌, 也 使 我 国 近 1/3 肿 瘤 的 免 疫 预 防 得 以 实 现 2 HBV 疫 苗 乙 肝 疫 苗 (HBV 疫 苗 ) 的 研 发 始 于 1960 年, 科 学 界 成 功 发 现 乙 肝 病 毒 表 面 抗 原 (HBsAg) 随 后 国 外 研 究 机 构 研 发 出 HBV 疫 苗 并 于 1981 年 率 先 在 美 国 上 市 我 国 国 产 HBV 疫 苗 也 于 1986 年 研 发 成 功 通 常, 乙 肝 疫 苗 分 为 血 源 乙 肝 疫 苗 和 基 因 重 组 乙 肝 疫 苗 两 种, 均 为 三 针 剂 注 射 接 种 其 中, 基 因 重 组 乙 肝 疫 苗 又 可 分 为 哺 乳 动 物 表 达 的 疫 苗 和 重 组 酵 母 疫 苗, 乙 肝 血 源 疫 苗 系 统 由 无 症 状 HBsAg 携 带 者 血 浆 提 取 的 HBsAg, 经 纯 化 灭 活 及 添 加 佐 剂 氧 化 铝 制 成 目 前 我 国 多 采 用 基 因 重 组 乙 肝 疫 苗, 该 种 疫 苗 是 利 用 现 代 基 因 工 程 技 术, 构 建 含 有 HBsAg 基 因 的 重 组 质 粒, 植 入 酵 母 酵 母 在 繁 殖 过 程 中 产 生 HBsAg, 随 后 酵 母 菌 体 破 碎,HBsAg 释 放, 经 纯 化 灭 活 和 加 氢 氧 化 铝 后 制 成 疫 苗 HBV 疫 苗 多 项 临 床 研 究 表 明, 乙 肝 疫 苗 具 有 高 度 的 有 效 性 我 国 九 五 重 大 科 技 攻 关 课 题 乙 肝 疫 苗 预 防 效 果 研 究 在 200 万 人 口 地 区 长 达 15 年 的 随 访 队 列 研 究 显 示, 经 过 14 15 年 的 新 生 儿 乙 肝 疫 苗 免 疫 接 种,4 个 试 点 地 区 人 群 乙 肝 病 毒 表 面 抗 原 阳 性 率 由 免 疫 前 的 15.88% 降 为 1% [2] 这 一 结 果 充 分 证 明 : 新 生 儿 出 生 后 及 时 进 行 全 程 乙 肝 疫 苗 免 疫 接 种, 能 终 身 受 益 因 此, 新 生 儿 乙 肝 疫 苗 免 疫 接 种 已 成 为 预 防 HBV 感 染 和 相 关 疾 病 的 最 佳 手 段 WHO 建 议 各 国 在 1997 年 之 前 将 HBV 疫 苗 纳 入 本 国 免 疫 规 划 项 目 [3], 截 至 2008 年, 已 有 近 180 个 国 家 将 HBV 疫 苗 纳 入 本 国 新 生 儿 免 疫 计 划 中 国 自 1992 年 开 始 在 全 国 开 展 新 生 儿 乙 肝 疫 苗 免 疫 接 种, 因 当 时 疫 苗 供 应 不 足, 价 格 昂 贵 且 该 疫 苗 属 于 全 自 费 项 目, 当 年 HBV 疫 苗 的 接 种 率 仅 达 30% 项 目 开 展 7 年 后,1999 年 全 国 HBV 疫 苗 的 接 种 覆 盖 率 也 仅 达 到 70.7% 同 时, 城 乡 地 区 的 接 种 率 出 现 显 著 差 异, 北 京 等 大 城 市 疫 苗 接 种 率 高 达 99%, 而 中 西 部 偏 远 山 区 接 种 率 仅 为 7.8% [4, 5] 不 仅 中 国, 其 他 欠 发 达 国 家 也 出 现 类 似 的 现 象 为 扩 大 卫 生 资 源 分 布 的 公 平 性, 使 更 多 人 获 益,2000 年 全 球 疫 苗 免 疫 联 盟 (GAVI) 成 立, 以 扶 持 和 资 助 欠 发 达 国 家 免 疫 接 种 项 目 的 开 展 为 宗 旨 2002 年, 我 国 获 得 GAVI 提 供 3800 万 美 元 资 助, 政 府 配 套 同 等 数 额 资 金,2002 2007 年 在 全 国 范 围 内 开 展 HBV 疫 苗 的 免 疫 接 种, 免 费 向 全 国 新 生 儿 提 供 乙 肝 疫 苗, 接 种 者 仅 承 担 接 种 费 因 此,HBV 疫 苗 的 免 疫 接 种 率 显 著 提 高 至 90% 2005 年, 我 国 政 府 将 乙 肝 疫 苗 纳 入 国 家 免 疫 规 划 项 目, 实 施 费 用 全 免 方 案,HBV 的 免 疫 接 种 率 进 一 步 提 高 到 93%, 城 市 和 农 村 地 区 HBV 疫 苗 的 接 种 率 也 分 别 升 至 95% 和 83.5% 96.5% [4 6] 通 过 上 述 一 系 列 政 策, 我 国 免 疫 接 种 项 目 成 功 预 防 了 8000 万 新 生 儿 感 染 HBV,1900 万 儿 童 成 为 乙 肝 病 毒 慢 性 携 带 者 2006 年 开 展 的 全 国 HBV 血 清 流 行 病 学 调 查 显 示 : 我 国 人 群 乙 肝 病 毒 表 面 抗 原 携 带 率 已 由 1992 年 的 9.75% 降 低 到 7.18%, 尤 其 我 国 0 4 岁 婴 幼 儿 的 HBsAg 携 带 率 已 经 降 至 0.96%, 因 此 中 国 也 由 乙 肝 高 度 流 行 区 转 为 中 度 流 行 区 [7] 无 可 否 认, 我 国 HBV 免 疫 预 防 取 得 的 成 就 是 巨 大 的 但 是, 我 国 是 否 最 快 地 使 科 研 成 果 得 以 最 大 化 运 用 呢? 全 球 范 围 内,1981 年 HBV 疫 苗 在 美 国 注 册 上 市, 全 美 各 州 逐 步 开 展 HBV 疫 苗 免 疫 接 种 ;2000 年,GAVI 成 立 向 多 个 欠 发 达 国 家 免 费 提 供 HBV 疫 苗 欠 发 达 国 家 相 较 于 发 达 国 家, 获 益 整 整 延 迟 了 17 年 我 国 台 湾 地 区 自 1986 年 开
第 9 期 王 少 明 等 疫 苗 与 癌 症 预 防 1585 始 在 全 地 区 开 展 新 生 儿 HBV 疫 苗 免 疫 接 种, 大 陆 地 区 2002 年 在 GAVI 资 助 下 向 全 国 新 生 儿 免 费 提 供 HBV 疫 苗, 直 至 2005 年 才 开 展 新 生 儿 HBV 疫 苗 全 免 费 接 种, 大 陆 地 区 相 较 于 台 湾 地 区, 也 落 后 了 近 20 年 这 20 年 间, 因 免 疫 延 迟 给 我 国 造 成 了 沉 重 的 疾 病 负 担 据 估 算, 因 免 疫 延 迟, 可 能 造 成 852 万 名 HBsAg 携 带 者 [8], 这 些 患 者 中 很 大 一 部 分 将 罹 患 肝 炎 肝 硬 化 和 肝 癌 等 相 关 疾 病 目 前, 我 国 仍 有 13 000 万 乙 肝 病 毒 携 带 者, 每 年 有 50 100 万 新 发 乙 肝 病 人,30 万 人 死 于 乙 肝 病 毒 引 发 的 肝 硬 化 或 肝 癌 为 进 一 步 降 低 HBV 相 关 疾 病 负 担, 我 国 政 府 要 求 在 2009 2011 年 对 15 岁 以 下 青 少 年 未 免 疫 人 群 实 施 乙 肝 疫 苗 补 接 种 项 目, 降 低 该 人 群 乙 肝 病 毒 感 染 率 和 乙 肝 表 面 抗 原 携 带 率 此 外, 为 降 低 乙 肝 病 毒 携 带 者 的 心 理 负 担 和 社 会 歧 视,2010 年 国 家 三 部 委 联 合 发 文, 免 除 了 学 校 和 入 职 体 检 中 的 乙 肝 病 毒 检 验, 成 为 中 国 乙 肝 防 控 史 上 的 又 一 座 里 程 碑 刚 刚 召 开 的 第 三 届 中 国 卫 生 论 坛 正 式 发 布 了 健 康 中 国 2020 战 略 研 究 报 告, 该 报 告 指 出 : 我 国 将 进 一 步 加 大 政 府 卫 生 支 出, 通 过 免 疫 接 种 等 方 式, 使 HBsAg 携 带 率 由 2006 年 的 7.8% 降 低 到 2015 年 的 6%, 并 在 2020 年 降 低 到 6% 以 下 HBV 感 染 及 相 关 疾 病 的 防 控 任 重 道 远, 作 为 乙 肝 和 肝 癌 的 高 发 区, 中 国 在 过 去 20 年 积 累 了 丰 富 的 防 治 经 验, 今 后 在 政 府 的 领 导 下, 社 会 各 部 门 应 进 一 步 协 作, 合 理 运 用 三 级 预 防 措 施, 综 合 防 控, 以 期 达 到 战 胜 HBV 及 相 关 疾 病 的 最 终 目 标 3 宫 颈 癌 疫 苗 20 世 纪 80 年 代 初 德 国 病 毒 学 家 Harald Zur Hausen 首 次 提 出 人 乳 头 瘤 病 毒 (HPV) 感 染 与 子 宫 颈 癌 密 切 相 关 的 假 设, 从 而 开 启 了 HPV 预 防 性 疫 苗 的 研 发 之 路 HPV 疫 苗 作 为 全 球 第 一 个 对 抗 癌 症 的 疫 苗, 分 三 针 剂 注 射 接 种 目 前 国 际 上 已 有 两 种 HPV 预 防 性 疫 苗 研 制 成 功 : 针 对 HPV6/11/16/18 型 的 四 价 疫 苗 Gardasil (Merck) 在 2006 年 获 得 批 准 上 市 ; 针 对 HPV16/18 型 的 二 价 疫 苗 Cervarix (GSK) 也 在 2007 年 获 得 许 可 上 市 两 种 HPV 预 防 性 疫 苗 都 采 用 重 组 技 术, 从 纯 化 L1 结 构 蛋 白 制 备, 经 自 行 组 装 后 形 成 HPV 基 因 型 特 异 性 空 壳 或 类 病 毒 颗 粒 (VLPs) 因 其 不 含 活 生 物 制 品 或 病 毒 DNA, 因 此 不 具 有 感 染 性, 仅 供 预 防 使 用, 不 能 清 除 已 有 的 HPV 感 染 或 治 疗 HPV 相 关 疾 病 具 体 来 讲, 四 价 疫 苗 含 有 HPV6 11 16 和 18 的 VLPs, 该 疫 苗 在 酵 母 培 养 基 中 制 备, 采 用 非 晶 型 铝 的 羟 基 磷 酸 硫 酸 盐 作 为 佐 剂 每 0.5 ml 四 价 疫 苗 中 HPV6/11/16/18 型 的 L1 蛋 白 的 含 量 分 别 为 20 μg/40 μg/40 μg/20 μg, 这 些 成 分 吸 附 于 225 μg 的 佐 剂 二 价 疫 苗 含 有 HPV16 和 HPV18 的 VLPs, 采 用 新 型 杆 状 病 毒 表 达 系 统, 在 粉 纹 夜 蛾 细 胞 中 制 备 每 0.5 ml 的 二 价 疫 苗 中 HPV16/18 型 的 L1 蛋 白 的 含 量 均 为 20 μg, 这 些 成 分 吸 附 于 含 500 μg 氢 氧 化 铝 和 50 μg 3-O- 去 酰 基 -4'- 单 磷 酰 脂 质 A 的 ASO4 佐 剂 系 统 中 [9] 近 期, 我 国 厦 门 大 学 也 研 制 出 国 产 二 价 (HPV16 和 18 型 )HPV 预 防 性 疫 苗, 该 疫 苗 以 广 泛 用 于 人 体 内 用 药 生 产 的 大 肠 杆 菌 表 达 系 统 表 达 HPV16 和 18 型 主 要 衣 壳 蛋 白 L1, 获 得 主 要 以 VLP 形 式 存 在 的 重 组 抗 原, 有 效 刺 激 机 体 产 生 高 效 价 中 和 抗 体 目 前 已 顺 利 在 我 国 完 成 Ⅰ 期 和 Ⅱ 期 临 床 试 验,2012 年 底 开 始 进 行 Ⅲ 期 临 床 注 册 试 验 此 外, 国 际 社 会 已 在 开 展 包 含 7 种 高 危 型 HPV 型 别 的 新 型 多 价 HPV 预 防 性 疫 苗 的 临 床 试 验, 试 验 成 功 后 有 望 预 防 更 多 HPV 亚 型 相 关 的 宫 颈 癌 及 癌 前 病 变 作 为 第 一 个 以 癌 前 病 变 为 临 床 试 验 终 点 的 疫 苗, 其 成 功 研 发 举 世 瞩 目 因 此,2007 年,WHO 全 球 疫 苗 安 全 咨 询 委 员 会 (GACVS) 审 核 认 为 现 有 两 种 HPV 疫 苗 (Gardasil 和 Cervarix) 均 具 有 良 好 的 安 全 性 和 有 效 性, 对 于 HPV16 型 和 HPV18 型 感 染 的 保 护 作 用 接 近 100%, 可 预 防 青 春 期 早 期 少 女 宫 [10, 颈 癌 前 病 变 和 宫 颈 癌 11] 此 外, 四 价 疫 苗 也 可 用 于 预 防 女 性 的 外 阴 癌 阴 道 癌 和 癌 前 病 变 以 及 尖 锐 湿 疣 ; 在 部 分 国 家, 四 价 疫 苗 也 被 批 准 用 于 预 防 男 性 的 尖 锐 湿 疣 2010 年 12 月, 美 国 批 准 Gardasil 用 于 预 防 9 26 岁 人 群 的 肛 门 癌 目 前, 这 两 种 疫 苗 已 在 全 球 140 多 个 国 家 和 地 区 上 市 ( 包 括 中 国 香 港 澳 门 和 台 湾 地 区 ), 并 纳 入 多 个 国 家 和 地 区 的 国 家 免 疫 计 划 2013 年 5 月,GAVI 在 肯 尼 亚 9 13 岁 女 孩 中 推 行 HPV 疫 苗 免 疫 接 种 计 划, 随 后 将 在 加 纳 老 挝 等 7 个 欠 发 达 国 家 中 推 行 该 计 划 虽 然 GAVI 对 欠 发 达 国 家 的 资 助 距 2006 年 HPV 疫 苗 在 美 国 上 市 仍 有 7 年 延 迟, 但 相 较 于 上 述 HBV 疫 苗 推 行 过 程 中 17 年 的 延 迟, 提 前 了 10 年, 我 们 看 到 GAVI 在 倡 导 卫 生 资 源 共 享 领 域 作 出 的 巨 大 努 力 中 国 近 年 来 经 济 迅 速 发 展, 目 前 已 不 属 于 GAVI 资 助 国 家,
1586 化 学 进 展 第 25 卷 但 我 国 大 陆 地 区 目 前 仍 未 引 入 HPV 疫 苗 究 其 原 因, Gardasil 和 Cervarix 的 全 球 多 中 心 临 床 注 册 试 验 并 未 包 括 中 国 大 陆 地 区, 依 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 规 定, 所 有 产 品 均 应 在 我 国 大 陆 地 区 开 展 临 床 注 册 试 验 方 可 上 市 我 国 大 陆 自 2008 年 开 展 Gardasil 和 Cervarix 的 Ⅲ 期 临 床 注 册 试 验, 试 验 遵 循 HPV 疫 苗 全 球 临 床 试 验 试 验 方 案, 以 高 度 宫 颈 上 皮 内 瘤 变 为 试 验 的 临 床 有 效 性 终 点, 耗 时 较 长, 两 种 疫 苗 最 早 将 于 2014 年 在 国 内 上 市 ; 我 国 国 产 HPV 疫 苗 2012 年 刚 刚 启 动 临 床 注 册 试 验, 最 早 于 2016 年 在 国 内 上 市 近 期 发 表 在 Vaccine 杂 志 的 一 篇 述 评 估 算 了 我 国 自 2006 年 至 今 因 延 迟 引 入 HPV 疫 苗 可 能 对 未 来 造 成 的 额 外 疾 病 负 担 研 究 显 示, 若 不 施 加 其 他 有 效 干 预 措 施,2006 2012 年 7 年 HPV 疫 苗 的 免 疫 接 种 延 迟, 可 能 造 成 我 国 未 来 38 万 的 宫 颈 癌 新 发 病 例,21 万 宫 颈 癌 死 亡 病 例 今 后 每 延 迟 一 年 引 入 和 推 广 HPV 疫 苗 的 免 疫 接 种, 可 能 造 成 未 来 28 万 女 性 感 染 HPV16 型 或 18 型, 从 而 罹 患 相 应 的 疾 病 [8] HPV 疫 苗 的 引 入 刻 不 容 缓,2013 年 2 月, WHO 召 开 专 家 会 议, 会 议 对 使 用 高 危 型 HPV 持 续 感 染 作 为 疫 苗 临 床 注 册 试 验 替 代 终 点 的 优 缺 点 进 行 了 讨 论, 达 成 可 以 将 高 危 型 HPV 持 续 感 染 作 为 HPV 疫 苗 临 床 注 册 试 验 中 评 价 疫 苗 有 效 性 的 替 代 终 点 的 共 识 4 月 26 日, 中 国 癌 症 基 金 会 召 集 来 自 预 防 医 学 疫 苗 研 究 HPV 病 毒 学 妇 科 学 流 行 病 学 和 统 计 学 等 领 域 的 专 家, 在 国 内 学 术 界 亦 达 成 使 用 高 危 型 HPV 持 续 感 染 作 为 临 床 注 册 试 验 中 评 价 疫 苗 有 效 性 的 替 代 终 点 的 共 识, 以 期 借 此 缩 短 HPV 疫 苗 上 市 的 进 程, 使 我 国 百 姓 尽 早 获 益 在 等 待 HPV 上 市 的 过 程 中, 我 国 研 究 学 者 已 预 见 性 地 开 展 大 量 研 究, 为 未 来 HPV 预 防 性 疫 苗 在 中 国 的 推 广 和 应 用 奠 定 了 基 础 我 国 一 项 大 样 本 宫 颈 癌 组 织 HPV 分 型 结 果 表 明 : 包 含 HPV16 18 型 的 HPV 疫 苗 可 预 防 我 国 84.5% 的 宫 颈 癌 和 72% 的 高 度 宫 颈 癌 前 病 变 [12] 此 外, 我 国 开 展 了 大 量 调 查 研 究, 宣 传 HPV 疫 苗 并 获 得 我 国 人 群 对 疫 苗 的 认 知 接 种 机 构 和 接 种 年 龄 等 各 方 面 的 态 度 和 建 议 研 究 显 示, 我 国 百 姓 对 HPV 预 防 性 疫 苗 的 接 受 度 较 高 (77% 85%), 但 对 其 子 女 接 种 HPV 疫 苗 的 接 受 度 较 低 ( 仅 为 36.2%) [13 15] 同 时, 受 调 查 者 的 HPV 相 关 知 识 较 为 欠 缺, 仅 有 15% 25% 的 人 听 说 过 HPV, 且 多 数 不 知 道 HPV 疫 苗 接 种 的 最 [13, 佳 时 间 14] 开 展 相 关 健 康 教 育 活 动, 提 高 群 众 对 HPV 及 HPV 疫 苗 的 认 知 度 是 未 来 推 广 疫 苗 接 种 的 关 键 对 于 HPV 疫 苗 未 来 在 我 国 的 接 种 年 龄, 我 国 学 者 认 为 大 陆 地 区 的 推 荐 年 龄 可 能 和 发 达 国 家 有 所 差 异 众 所 周 知, 性 行 为 是 HPV 感 染 的 重 要 危 险 因 素, 故 推 荐 在 首 次 发 生 性 行 为 前 的 少 女 中 进 行 HPV 疫 苗 接 种 2008 年 WHO 关 于 HPV 预 防 性 疫 苗 的 立 场 文 件 推 荐 全 球 范 围 内 对 9 13 岁 女 孩 进 行 HPV 疫 苗 接 种, 但 其 也 建 议 各 国 应 充 分 考 虑 本 国 女 性 初 始 性 行 为 年 龄 和 通 过 学 校 卫 生 保 健 机 构 或 社 区 场 所 将 免 疫 服 务 送 达 青 春 期 早 期 女 孩 的 可 行 性 [9] 我 国 一 项 关 于 中 国 妇 女 初 始 性 行 为 年 龄 调 研 的 数 据 分 析 表 明, 年 轻 女 性 初 始 性 行 为 一 般 发 生 在 17 岁 同 时, 考 虑 到 我 国 九 年 义 务 教 育 等 社 会 因 素, 我 国 有 学 者 建 议 我 国 女 孩 接 种 年 龄 晚 于 国 际 推 荐 年 龄 (13 15 岁 之 前 ), 将 初 中 生 定 为 疫 苗 接 种 的 首 选 群 体 [16] 对 于 HPV 疫 苗 的 价 格, 现 有 研 究 显 示, 我 国 68% 的 妇 女 能 承 受 的 价 格 仅 为 500 元 [15] 然 而, 目 前 发 达 国 家 Gardasil 和 Cervarix 均 售 价 高 于 300 美 元, 巨 大 的 价 格 差 距 可 能 成 为 HPV 疫 苗 在 中 国 大 陆 推 广 的 阻 碍 可 喜 的 是, 近 期 两 大 HPV 疫 苗 厂 商 默 沙 东 (Merck) 和 葛 兰 素 史 克 (GSK) 公 司 均 宣 布 以 每 剂 低 于 5 美 元 的 价 格 提 供 HPV 疫 苗 给 GAVI 资 助 国 家 此 前, 疫 苗 厂 商 公 布 的 政 府 采 购 价 为 13 美 元 中 国 虽 不 属 GAVI 国 家, 仍 属 欠 发 达 国 家, 若 通 过 政 府 采 购 该 疫 苗, 有 望 获 得 更 低 的 价 格 优 惠, 同 时 我 国 国 产 疫 苗 的 成 功 研 发 也 可 能 会 进 一 步 冲 击 进 口 HPV 疫 苗 的 价 格 此 外, 近 期 有 文 献 表 明 : 接 种 1 2 剂 疫 苗 的 效 果 和 全 程 接 种 3 剂 疫 苗 相 似, 因 此 可 在 保 证 较 好 免 疫 效 果 的 前 提 下, 减 少 接 种 针 剂 能 够 进 一 步 降 低 欠 发 达 国 家 和 地 区 的 免 疫 接 种 成 本 [17] 同 时,HPV 疫 苗 未 来 在 我 国 免 疫 策 略 的 制 定 需 综 合 考 虑 政 府 资 金 实 施 能 力 可 行 性 有 效 性 及 卫 生 资 源 公 平 性 等 多 种 因 素, 并 开 展 卫 生 经 济 学 研 究 寻 求 最 佳 的 成 本 效 果 笔 者 建 议, 在 全 球 梯 度 定 价 的 基 础 上, 我 国 可 尝 试 形 成 政 府 医 疗 保 险 和 个 人 三 方 费 用 分 摊 机 制, 对 不 同 收 入 的 人 群 采 用 不 同 比 例 的 医 疗 补 助 方 案, 力 求 尽 早 达 到 卫 生 资 源 的 公 平 分 配 此 外, 对 于 HPV 疫 苗 的 管 理 方 式, 我 们 亦 建 议 先 采 用 我 国 计 免 方 案 中 自 费 疫 苗 的 管 理 方 式, 对 其 进 行 统 一 规 范 管 理, 通 过 市 场 销 售 使 部 分 人 优 先 获 得 HPV 疫 苗, 随 着 HPV 疫 苗 的 普 及 和 应 用, 最 后 将 其 纳 入 全 国 免 疫 接 种 项 目 中, 尽 可 能 地 缩 短 产 品 正 式 注 册 引 入 与 人 民 获 得 健 康 保 健 的 时 间 差 [18] HPV 预 防 性 疫 苗 为 宫 颈 癌 预 防 提 供 了 宝 贵 的 一 级 预 防 措 施, 但 考 虑 到 目 前 已 有 大 量 女 性 已 感 染
第 9 期 王 少 明 等 疫 苗 与 癌 症 预 防 1587 HPV, 目 前 HPV 疫 苗 涵 盖 HPV 型 别 较 少 HPV 疫 苗 接 种 后 HPV16 18 型 以 外 的 致 癌 型 HPV 优 势 型 别 替 代 和 HPV 疫 苗 的 免 疫 效 价 持 续 时 间 等 因 素, 在 年 长 妇 女 中 继 续 开 展 宫 颈 癌 筛 查 仍 有 必 要 宫 颈 癌 已 有 较 成 熟 的 二 级 筛 查 措 施 ( 如 肉 眼 观 察 细 胞 学 HPV 检 测 等 ), 我 国 学 者 目 前 也 逐 步 开 展 HPV 疫 苗 和 各 种 筛 查 措 施 的 卫 生 经 济 学 评 价 研 究, 以 期 在 有 限 的 卫 生 资 源 下, 寻 求 宫 颈 癌 预 防 的 最 佳 策 略 [19] 我 们 希 望 通 过 相 对 完 善 的 一 级 预 防 和 二 级 预 防 措 施, 依 据 我 国 国 情 建 立 宫 颈 癌 防 治 的 最 佳 模 式, 在 社 会 各 界 的 共 同 支 持 下, 使 宫 颈 癌 成 为 人 类 战 胜 癌 症 的 第 一 个 恶 性 肿 瘤 4 幽 门 螺 杆 菌 疫 苗 1982 年,Warren 和 Marsha 发 现 了 幽 门 螺 杆 菌 (H. pylori), 随 后 1994 年 WHO 确 认 H. pylori (HP) 与 胃 癌 发 生 密 切 相 关, 并 将 其 列 为 Ⅰ 类 致 癌 因 子 [20] 目 前, 全 世 界 HP 疫 苗 的 研 究 处 于 激 烈 竞 争 的 研 发 阶 段, 主 要 分 为 全 菌 疫 苗 亚 单 位 疫 苗 ( 基 因 工 程 疫 苗 ) 活 载 体 疫 苗 和 DNA 疫 苗 等 几 种, 尚 未 获 得 满 意 的 结 果 我 国 第 三 军 医 大 学 邹 全 明 率 领 的 团 队 率 先 研 制 出 世 界 上 第 一 种 幽 门 螺 杆 菌 疫 苗 该 疫 苗 是 一 种 口 服 重 组 H. pylori 分 子 内 佐 剂 疫 苗, 属 于 幽 门 螺 杆 菌 重 组 尿 素 酶 B (rureb) 和 黏 膜 免 疫 佐 剂 LTB 亚 单 位 (LTB) 研 制 的 重 组 基 因 工 程 疫 苗 该 疫 苗 在 2004 年 完 成 了 Ⅰ Ⅱ 期 临 床 研 究, 证 实 HP 疫 苗 对 人 体 具 有 良 好 的 安 全 性 同 时, 能 有 效 刺 激 人 体 产 生 血 清 特 异 性 IgG 抗 体 唾 液 特 异 性 siga 抗 体 胃 肠 道 特 异 性 siga 抗 体 2006 年 9 月, 该 HP 疫 苗 成 功 完 成 了 Ⅲ 期 临 床 试 验, 结 果 显 示 : 疫 苗 安 全 性 良 好, 预 防 HP 感 染 的 保 护 率 为 72%, 特 异 性 抗 体 阳 性 率 为 85% 2008 年, 国 产 HP 疫 苗 顺 利 通 过 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 的 审 评, 获 得 国 家 一 类 新 药 证 书 [20] 遗 憾 的 是, 目 前 该 疫 苗 仍 未 投 入 产 业 化 生 产, 无 法 造 福 中 国 乃 至 世 界 人 民 5 展 望 乙 肝 疫 苗 自 20 世 纪 80 年 代 初 期 在 发 达 国 家 开 展 新 生 儿 免 费 免 疫 接 种, 到 2005 年 在 我 国 大 陆 开 展 新 生 儿 免 费 免 疫 接 种, 落 后 于 国 际 社 会 近 20 年 ; 现 有 两 种 HPV 疫 苗 (Gardasil 和 Cervarix)2006 年 已 在 国 际 社 会 推 广 使 用, 我 国 大 陆 地 区 至 今 仍 处 于 Ⅲ 期 临 床 注 册 试 验 阶 段, 已 落 后 于 国 际 社 会 7 年 HP 疫 苗 是 我 国 独 立 研 发, 具 有 自 主 知 识 产 权 的 疫 苗, 但 自 2008 年 注 册 试 验 成 功 获 得 国 家 一 类 新 药 证 书 以 来, 至 今 未 完 成 产 业 化 生 产 肿 瘤 疫 苗 作 为 人 类 战 胜 癌 症 的 一 级 预 防 手 段, 其 成 功 研 发 有 划 时 代 的 意 义, 然 该 成 果 不 能 尽 早 造 福 于 民 乃 科 学 界 最 大 之 憾 事 我 们 希 望 相 关 部 门 避 免 重 蹈 乙 肝 疫 苗 的 覆 辙, 努 力 创 造 条 件, 推 进 和 完 善 HBV 疫 苗 的 接 种, 加 速 HPV 疫 苗 的 引 入 推 广, 同 时 尽 快 促 进 HP 疫 苗 的 产 业 化 生 产 通 过 综 合 肿 瘤 的 一 级 免 疫 预 防 癌 前 病 变 筛 查 和 癌 症 病 人 的 治 疗 服 务, 进 一 步 制 定 和 完 善 以 降 低 慢 性 感 染 引 起 的 肿 瘤 负 担 为 核 心 的 综 合 防 治 计 划, 早 日 造 福 于 中 国 大 众, 让 日 趋 严 重 危 害 人 类 健 康 的 肿 瘤 远 离 我 们, 让 现 代 医 学 能 预 防 的 肿 瘤 不 再 发 生 参 考 文 献 [1] 乔 友 林 (Qiao Y L). 中 华 肿 瘤 杂 志 (Chinese Journal of Oncology), 2012, 34: 483 485 [2] 夏 国 良 (Xia G L). 中 华 流 行 病 学 杂 志 (The Chinese Journal of Epidemiology), 2002, 23: 1 3 [3] WHO. World Health Organization. Viral Hepatitis: Report by the Secretariat. 2010 [2012-12-01]. http://apps.who.int/gb/ebwha/ pdf_files/wha63/a63_15-en.pdf [4] Zhou Y H, Wu C, Zhuang H. Chin. Med. J., 2009, 122: 98 102 [5] 朱 徐 (Zhu X). 中 国 计 划 免 疫 (Chin. J. Vac. Immun.), 2000, 6: 193 197 [6] 崔 富 强 (Cui F Q), 甫 尔 哈 提 (Pur H T), Stephen Hadler, 梁 晓 峰 (Liang X F). 中 国 计 划 免 疫 (Chin. J. Vac. Immun.), 2007, 13: 1 3 [7] Liang X F, Bi S L, Yang W Z, et al. Vaccine, 2009, 27: 6550-6557 [8] Colombara D V, Wang S M. Vaccine, 2013, 31(38): 4057 4059. DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.06.031 [9] WHO. Biologicals, 2009, 37: 338 344 [10] Garland S M, Hernandez-Avila M, Wheeler C M, et al. N. Engl. J. Med., 2007, 356: 1928 1943 [11] Harper D M. Gynecol. Oncol., 2008, 110: S11 S17 [12] Chen W, Zhang X, Molijn A, et al. Cancer Causes Control, 2009, 20: 1705 1713 [13] Li J, Li L K, Ma J F, et al. Vaccine, 2009, 27: 1210 1215 [14] Zhang S K, Pan X F, Wang S M, et al. Vaccine, 2013, 31: 3244 3249 [15] Zhao F H, Tiggelaar S M, Hu S Y, et al. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2012, 13: 2369 2378 [16] Zhao F H, Tiggelaar S M, Hu S Y, et al. Cancer Epidemiol., 2012, 36: 384 390 [17] Kreimer A R, Rodriguez A C, Hildesheim A, et al. J. Natl. Cancer Inst., 2011, 103: 1444 1451 [18] 王 少 明 (Wang S M), 乔 友 林 (Qiao Y L). 癌 症 进 展 (Oncology Progress), 2010, 3: 134 138 [19] Canfell K, Shi J F, Lew J B, et al. Vaccine, 2011, 29: 2487 2494 [20] 邹 全 明 (Zou Q M). 胃 肠 病 学 (Journal of Gastroenterology), 2007, 12: 567 570