第十八章 抗生素

第 十 一 章 抗 生 素 11.1 学 习 要 求 掌 握 抗 生 素 的 分 类 ; 掌 握 青 霉 素 及 半 合 成 青 霉 素 的 类 别 以 及 代 表 药 物 ; 掌 握 非 典 型 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 : 碳 青 霉 烯 类 青 霉 烷 砜 类 单 环 类 等 以 及 代 表 药 物 ; 掌 握 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 作 用 原 理 和 耐 药 机 制 ; 掌 握 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素 的 结 构 特 征 理 化 性 质 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 及 副 作 用 ; 掌 握 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 结 构 特 征 理 化 性 质 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 副 作 用 以 及 衍 生 物 ; 掌 握 四 环 素 类 抗 生 素 的 结 构 特 征 理 化 性 质 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 及 副 作 用 ; 掌 握 其 它 类 别 抗 生 素 氯 霉 素 磷 霉 素 及 创 新 霉 素 ; 掌 握 氯 霉 素 的 化 学 合 成 ; 掌 握 典 型 药 物 阿 莫 西 林 头 孢 噻 肟 氯 霉 素 以 及 磷 霉 素 的 化 学 结 构 化 学 名 称 以 及 主 要 临 床 用 途 ; 了 解 抗 生 素 定 义 发 展 及 用 药 原 则 ; 熟 悉 典 型 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 和 非 典 型 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 结 构 区 别 ; 熟 悉 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 的 类 别 及 开 发 意 义 11.2 内 容 简 述 20 世 纪 40 年 代 初 青 霉 素 用 于 临 床 解 开 了 抗 生 素 (antibiotics) 治 疗 疾 病 的 序 幕, 最 初 抗 生 素 是 用 发 酵 方 法 得 到 的 微 生 物 次 级 代 谢 产 物, 从 1949 年 首 次 完 成 对 氯 霉 素 的 全 合 成 开 始, 抗 生 素 并 不 局 限 于 微 生 物 的 次 级 代 谢 产 物, 新 的 全 合 成 半 合 成 的 抗 生 素 陆 续 推 上 临 床 20 世 纪 50 年 代 半 合 成 抗 生 素 只 占 上 市 抗 生 素 的 10%, 到 20 世 纪 90 年 代 新 上 市 的 半 合 成 全 合 成 产 品 率 已 几 乎 达 到 100% 抗 生 素 的 定 义 : 抗 生 素 是 某 些 细 菌 放 线 菌 和 真 菌 等 微 生 物 的 次 级 代 谢 产 物, 或 用 化 学 方 法 合 成 的 相 同 化 合 物 或 结 构 类 似 物, 在 低 浓 度 下 对 各 种 病 原 性 微 生 物 或 肿 瘤 细 胞 有 强 力 杀 灭 抑 制 或 其 他 药 理 作 用 的 药 物 目 前 抗 生 素 除 了 可 用 于 细 菌 感 染, 还 可 以 抗 肿 瘤 抗 病 毒 抗 立 克 次 体 抑 酶 等, 因 此 这 些 药 物 统 称 为 微 生 物 药 物 (microbial medicine) 本 章 仅 介 绍 抗 细 菌 性 感 染 的 抗 生 素 抗 生 素 的 分 类 : 抗 生 素 的 分 类 原 则 众 多, 有 根 据 抗 生 素 的 来 源 进 行 分 类 的, 即 以 抗 生 素 的 产 生 菌 进 行 分 类, 这 样 便 于 了 解 产 生 抗 生 素 的 菌 种 和 生 物 学 性 质, 为 发 现 新 的 菌 种 提 供 资 料 ; 有 根 据 抗 生 素 的 临 床 用 途 进 行 分 类 的, 则 便 于 应 用 ; 有 根 据 抗 生 素 的 化 学 性 质 和 化 学 结 构 特 征 进 行 分 类 的, 以 便 于 了 解 各 类 抗 生 素 的 结 构 及 其 理 化 性 质, 有 助 于 抗 生 素 的 生 产 和 化 学 研 究 ; 也 有 根 据 抗 生 素 的 作 用 机 制 进 行 分 类 的, 可 便 于 了 解 抗 生 素 是 干 扰 细 菌 细 胞 壁 合 成 损 伤 细 菌 细 胞 膜 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 抑 或 是 抑 制 细 菌 核 酸 合 成 本 章 所 讨 论 的 主 要 抗 生 素 则 是 按 化 学 结 构 进 行 分 类 的, 具 体 见 下 图

11.2.1 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 : 一 基 本 结 构 和 特 点 : β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 (β-lactam antibiotics) 是 指 分 子 中 含 有 β- 内 酰 胺 环 的 抗 生 素, 也 是 品 种 最 多 的 一 类 抗 生 素 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 发 展 :1929 年, 英 国 医 生 Fleming 首 先 发 现 青 霉 素, 他 再 查 看 实 验 室 工 作 台 上 已 经 接 种 葡 萄 球 菌 的 平 皿 时, 发 现 一 只 平 皿 被 霉 菌 所 污 染, 污 染 物 邻 近 细 菌 明 显 遭 到 溶 菌 他 把 这 种 霉 菌 放 在 培 养 液 中 培 养, 结 果 培 养 液 有 明 显 的 抑 制 革 兰 氏 阳 性 菌 的 作 用 从 1941 年 开 始, 青 霉 素 G 广 泛 用 于 临 床 1945 年 Brotzu 发 现 头 孢 菌 素,1962 年 头 孢 菌 素 Ⅰ 成 功 应 用 于 临 床, 出 现 了 第 一 代 头 孢 菌 素 由 于 青 霉 素 在 使 用 中 陆 续 发 现 有 过 敏 反 应 耐 药 性 抗 菌 谱 窄 以 及 性 质 不 稳 定 等 缺 点, 世 界 各 国 花 费 巨 大 财 力 对 青 霉 素 的 结 构 进 行 改 造 从 20 世 纪 60 年 代 起, 一 系 列 广 谱 耐 酸 耐 酶 的 半 合 成 青 霉 素 类 不 断 被 推 上 临 床 同 时 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 也 飞 速 发 展, 到 20 世 纪 90 年 代 已 有 第 二 代 第 三 代 和 第 四 代 头 孢 菌 素 上 市 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 基 本 结 构 有 青 霉 素 类 (penicillin) 头 孢 菌 素 类 (cephalosporins) 碳 青 霉 烯 类 (carbapenems) 和 单 环 β- 内 酰 胺 类 (monobactams); 基 本 母 核 可 分 为 九 类, 即 青 霉 烷 (penam) 氧 青 霉 烷 (oxapenam) 碳 青 霉 烷 (carbapenam) 青 霉 烯 (penem) 碳 青 霉 烯 (carbapenem) 头 孢 烯 (cefem) 氧 头 孢 烯 (oxacephem) 碳 头 孢 烯 (carbacephem) 和 单 环 β- 内 酰 胺 (monobactam), 主 要 结 构 分 别 如 下 :

β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 基 本 结 构 特 点 : (1) 分 子 内 有 一 四 元 β- 内 酰 胺 环, 除 单 环 β- 内 酰 胺 外, 该 四 元 环 通 过 N 原 子 和 邻 近 的 第 三 个 C 原 子 与 另 一 五 元 环 或 六 元 环 相 稠 和 ( 氢 化 噻 唑 环 和 氢 化 噻 嗪 环 ); (2) 除 单 环 β- 内 酰 胺 外, 与 β- 内 酰 胺 环 稠 和 的 环 上 都 有 一 个 羧 基, 且 处 于 N 的 邻 位 ; (3) β- 内 酰 胺 环 上 取 代 基 的 构 型 : 在 环 平 面 之 下 称 为 α 键, 用 虚 线 表 示 ; 在 环 平 面 之 上 称 为 β 键, 用 实 线 表 示 ; (4) 除 氧 青 霉 烷, 青 霉 烯 和 碳 青 霉 烯 外, 其 余 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 β- 内 酰 胺 环 羰 基 α- 碳 都 有 一 酰 胺 基 侧 链 ; (5) β- 内 酰 胺 环 为 平 面 结 构, 但 稠 和 环 优 势 构 象 不 共 平 面, 青 霉 素 沿 N 1 -C 5 轴 折 叠, 头 孢 菌 素 沿 N 1 -C 5 轴 折 叠 ; (6) 青 霉 素 类 抗 生 素 的 母 核 上 有 3 个 C*, 理 论 上 有 8 个 旋 光 异 构 体, 其 中 只 有 绝 对 构 型 为 2S,5R,6R 的 具 有 抗 菌 活 性 ; 头 孢 菌 素 抗 生 素 母 核 上 有 2 个 C*, 理 论 上 有 4 个 旋 光 异 构 体, 其 中 6R,7R 有 抗 菌 活 性 ; (7) 此 类 抗 生 素 的 抗 菌 活 性 不 仅 与 母 核 的 构 型 有 关 且 与 取 代 基 上 C* 的 构 型 有 关, 且 不 同 异 构 体 之 间 的 活 性 差 异 很 大 ; 青 霉 素 母 核 6- 氨 基 青 霉 烷 酸 (6-APA) 和 头 孢 菌 素 母 核 7- 氨 基 头 孢 烷 酸 (7-ACA) 的 化 学 结 构 如 下 : 二 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 作 用 机 理 : 青 霉 素 结 合 蛋 白 (penicillin-binding proteins, PBPs) 是 许 多 细 菌 细 胞 壁 上 存 在 的 能 与 青 霉 素 或 头 孢 菌 素 类 相 结 合 的 特 殊 蛋 白 质 分 子, 它 们 在 细 菌 生 长 繁 殖 中 发 挥 着 重 要 作 用, 是 参 与 细 胞 代 谢 的 各 种 酶 系, 包 括 与 细 胞 壁 合 成 有 关 的 酶, 如 转 肽 酶 羧 肽 酶 和 内 肽 酶 等 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 作 用 机 理 : 通 过 与 PBPs 作 用 而 抑 制 细 菌 细 胞 壁 ( 细 胞 壁 的 主 要 成 分 为 肽 聚 糖 ) 的 生 物 合 成, 使 得 细 菌 细 胞 无 细 胞 壁, 细 胞 不 能 定 型 和 承 受 细 胞 内 的 高 渗 透 压, 引 起 溶 菌 而 死 亡 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 这 种 作 用 特 点 有 很 大 优 势, 因 为 细 胞 壁 是 细 菌 细 胞 所 特 有 的, 哺 乳 动 物 细 胞 无 细 胞 壁, 药 物 对 人 体 细 胞 不 起 作 用, 对 细 菌 具 有 很 高 的 选 择 性, 所 以 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 是 毒 性 较 小 的 抗 生 素 不 同 细 菌 细 胞 膜 上 的 PBPs 数 量 和 组 成 不 同, 不 同 的 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 有 不 同 的 PBPs 结 合 部 位, 导 致 各 种 药 物 的 细 菌 敏 感 性 不 同, 产 生 不 同 的 抗 菌 作 用

三 青 霉 素 类 : 青 霉 素 类 抗 生 素 包 括 微 生 物 来 源 的 天 然 抗 生 素 和 半 合 成 两 大 类 从 青 霉 菌 培 养 液 中 可 提 取 得 到 7 种 天 然 青 霉 素 类, 只 有 青 霉 素 G 的 含 量 最 高, 抗 菌 作 用 最 强, 具 有 临 床 应 用 价 值, 供 药 用 的 为 其 钾 盐 和 钠 盐 目 前 青 霉 素 G 虽 然 可 以 全 合 成, 但 是 成 本 高, 所 以 还 是 以 发 酵 生 产 为 主 青 霉 素 G 虽 然 抗 菌 作 用 强, 用 于 各 种 球 菌 和 革 兰 阳 性 菌, 但 其 缺 点 之 一 是 化 学 性 质 不 稳 定, 在 酸 碱 条 件 下 和 β- 内 酰 胺 酶 存 在 下, 均 易 发 生 水 解 和 分 子 重 排, 使 β- 内 酰 胺 环 破 坏 而 失 去 抗 菌 活 性 重 金 属 离 子 温 度 和 氧 化 剂 可 催 化 上 述 分 解 反 应 其 用 于 临 床 后, 发 现 有 不 耐 酸 ( 不 能 口 服 ) 不 耐 酶 ( 易 产 生 耐 药 性 和 抗 菌 谱 窄 ) 和 易 发 生 过 敏 反 应 等 问 题, 于 是 发 展 了 许 多 半 合 成 青 霉 素 1 半 合 成 青 霉 素 的 一 般 制 备 方 法 : 利 用 从 青 霉 素 发 酵 液 中 得 到 的 6-APA( 是 半 合 成 青 霉 素 的 原 料 ) 为 基 本 母 核, 接 上 各 种 酰 胺 侧 链 而 得 而 最 常 用 的 接 侧 链 的 方 法 有 四 种, 即 : 酰 氯 法 : 把 侧 链 羧 酸 制 成 酰 氯, 与 6-APA 缩 合 ; 酸 酐 法 : 把 侧 链 羧 酸 制 成 酸 酐 或 混 合 酸 酐, 再 与 6-APA 缩 合 ; DCC 法 : 以 N,N- 二 环 己 基 碳 二 亚 胺 (DCC) 为 缩 合 剂, 与 6-APA 缩 合 ; 固 相 酶 法 : 将 具 有 催 化 活 性 的 酶 固 定 在 一 定 空 间 内, 催 化 侧 链 与 6-APA 直 接 缩 合 2 半 合 成 青 霉 素 的 分 类 和 特 点 : 耐 酸 青 霉 素 :6 位 侧 链 酰 胺 基 α 位 有 吸 电 子 基 团, 如 苯 氧 甲 基 O N 和 卤 素 等 电 负 性 原 子, 可 降 低 羰 基 氧 原 子 的 电 子 云 密 度, 阻 止 羰 基 电 子 向 β- 内 酰 胺 环 的 转 移 如 PV 非 奈 西 林 丙 匹 西 林 和 阿 度 西 林 等 ; 耐 酶 青 霉 素 : 在 青 霉 素 分 子 中 易 受 β- 内 酰 胺 酶 攻 击 部 位 的 附 近 引 入 立 体 障 碍 性 基 团, 使 酶 难 与 之 结 合 ( 阻 止 了 药 物 与 酶 的 活 性 中 心 相 互 作 用, 保 护 了 药 物 分 子 中 的 β- 内 酰 胺 环 ) 如 三 苯 甲 基 青 霉 素 甲 氧 西 林 耐 夫 西 邻 苯 唑 西 林 以 及 氯 唑 西 林 等 ; 广 谱 青 霉 素 : 含 有 D-α- 氨 基 己 二 酸 单 酰 胺 侧 链 的 PN( 亦 称 阿 地 西 林 ) 对 G + 的 作 用 低 于 PG, 但 对 阴 性 菌 有 较 强 的 抑 制 作 用 ( 氨 基 的 引 入 改 变 了 分 子 的 极 性 ), 因 此 研 究 而 得 的 一 系 列 带 有 氨 基 羧 基 以 及 磺 酸 基 等 急 性 亲 水 性 基 团 的 侧 链 之 半 合 成 青 霉 素 类 都 具 有 抗 G + G - 以 及 绿 脓 杆 菌 等 作 用 ; 另 如 在 侧 链 α 位 引 入 杂 环 时 会 增 强 其 抗 绿 脓 杆 菌 活 性 如 氨 苄 西 林 阿 莫 西 林 海 他 西 林 等 四 头 孢 菌 素 类 : 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 包 括 天 然 头 孢 菌 素 C(Cephalosporin C) 和 半 合 成 头 孢 菌 素 1 头 孢 菌 素 的 一 般 特 征 : 头 孢 菌 素 C 是 从 与 青 霉 菌 近 缘 的 顶 头 孢 菌 中 衍 生 出 来, 可 看 作 D-α- 氨 基 己 二 酸 和 7-ACA 缩 合 而 成 的 产 物, 结 构 如 下 图 所 示 其 中 7- 氨 基 头 孢 烷 酸 是 抗 菌 活 性 的 基 本 母 核, 是 由 β- 内 酰 胺 环 与 氢 化 噻 嗪 环 并 和 而 成 的 由 于 氢 化 噻 嗪 环 中 的 双 键 与 β- 内 酰 胺 环 中 的 氮 原 子 孤 电 子 对 形 成 共 轭 体 系 使 β- 内 酰 胺 环 趋 于 稳 定 ; 而 且 头 孢 菌 素 母 核 是 四 元 - 六 元 环 稠 合 系 统,β- 内 酰 胺 环 分 子 内 张 力 较 小, 比 青 霉 素 母

核 稳 定 2 头 孢 菌 素 的 发 展 概 况 : 从 20 世 纪 60 年 代 初 首 次 用 于 临 床 以 来, 在 90 年 代 前 已 经 由 第 一 代 发 展 到 第 四 代, 是 目 前 发 展 最 快 的 一 类 抗 生 素, 在 临 床 抗 微 生 物 感 染 药 物 中, 头 孢 菌 素 类 几 乎 占 了 一 半 第 一 代 头 孢 菌 素 : 只 能 抑 制 革 兰 阳 性 菌 和 葡 萄 球 菌 ( 抗 菌 谱 窄 ), 不 耐 β- 内 酰 胺 酶, 易 产 生 耐 药 性, 对 肾 脏 有 一 定 毒 性 ;7 位 氨 基 上 通 常 为 苯 甘 氨 酰 噻 吩 乙 酰 以 及 四 氮 唑 乙 酰 ; 第 二 代 头 孢 菌 素 : 扩 大 了 抗 菌 谱, 保 持 对 革 兰 阳 性 菌 的 活 性 同 时 大 大 增 强 了 对 多 数 革 兰 阴 性 菌 的 活 性 ; 对 肾 脏 毒 性 降 低 ; 主 要 产 品 有 头 孢 孟 多 头 孢 西 丁 等 ; 第 三 代 头 孢 菌 素 : 广 谱 抗 生 素 ( 对 绿 脓 杆 菌 沙 雷 杆 菌 等 有 效 ), 对 革 兰 阳 性 菌 的 活 性 低 于 第 一 代, 对 革 兰 阴 性 菌 的 活 性 增 强 ; 主 要 品 种 有 头 孢 曲 松 头 孢 哌 酮 等 ; 头 孢 菌 素 母 核 7 位 含 有 安 噻 肟 侧 链 ; 第 四 代 头 孢 菌 素 : 抗 菌 谱 和 抗 菌 作 用 极 大 增 强, 对 细 菌 过 量 产 生 的 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 与 PBPs 亲 和 力 强, 穿 透 力 高, 对 绿 脓 杆 菌 的 作 用 比 第 三 代 强, 主 要 品 种 有 投 保 吡 肟 和 头 孢 匹 罗 等, 在 头 孢 菌 素 母 核 3 位 上 含 有 四 价 氮 3 半 合 成 头 孢 菌 素 的 构 效 关 系 : 为 了 改 进 天 然 头 孢 菌 素 的 性 能 ( 抗 菌 谱 抗 菌 活 性 耐 药 性 药 代 动 力 学 性 质 和 稳 定 性 等 ), 借 鉴 半 合 成 亲 霉 素 的 开 发 经 验, 对 头 孢 菌 素 C 五 个 可 改 造 的 部 位 进 行 结 构 修 饰, 发 展 了 各 类 半 合 成 头 孢 菌 素, 总 结 构 效 关 系 如 下 : a 7 位 取 代 的 酰 胺 侧 链 是 抗 菌 谱 的 决 定 基 ; b 3 位 取 代 基 既 能 提 高 抗 菌 活 性 又 能 影 响 药 物 代 谢 动 力 学 性 质 ; c 7α 位 以 甲 氧 基 取 代 氢 后 由 于 空 间 位 阻 的 作 用 可 以 阻 止 酶 分 子 与 内 酰 胺 环 接 近, 增 加 了 药 物 对 β- 内 酰 胺 酶 的 稳 定 性, 并 提 高 对 厌 氧 菌 的 活 性 ( 大 肠 杆 菌 等 ); d 2 位 羧 基 位 抗 菌 活 性 基 团, 一 般 不 能 改 变 ; 为 了 改 善 药 物 的 药 代 动 力 学 性 质, 可 以 将 羧 基 酯 化 形 成 酯 型 前 药 ( 广 谱 ), 改 善 了 口 服 吸 收 延 长 了 作 用 时 间 ; e 用 生 物 电 子 等 排 体 -O- -CH 2 - 替 代 头 孢 菌 素 母 核 结 构 中 5 位 的 S 原 子 时, 会 影 响 抗 菌 效 力 五 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 过 敏 反 应 ( 青 霉 素 / 头 孢 菌 素 ): 青 霉 素 类 极 易 发 生 过 敏 反 应, 并 且 会 发 生 交 叉 过 敏 反 应 ; 而 头 孢 菌 素 类 的 过 敏 反 应 发 生 率 较 低, 且 极 少 发 生 交 叉 过 敏 反 应 因 为 : 如 下 图 所 示, 两 者 的 抗 原 决 定 簇 不 同 ( 虚 线 框 里 为 各 自 的 抗 原 决 定 簇 ) 目 前 公 认, 青 霉 素 过 敏 反 应 中 主 要 抗 原 决 定 簇 是 青 霉 素 分 子 中 β- 内 酰 胺 环 打 开 后 形 成 的 青 霉 噻 唑 基, 由 于 各 种 不 同 的 青 霉 素 都 能 形 成 相 同 的 抗 原 决 定 簇, 所 以 极 易 发 生 交 叉 过 敏 ; 头 孢 菌 素 则 不 同, 以 酰 基 侧 链 基 团 为 主 要 抗 原 决 定 簇, 所 以 当 水 解 或 氨 解 时, 分 子 结 构 会 发 生 较 大 变 化, 不 能 形 成 一 个 稳 定 的 以 7-ACA 为 核 心 的 头 孢 噻 嗪, 缺 乏 共 同 的 抗 原 决 定 簇 ; 头 孢 菌 素 之 间 头 孢 菌 素 和 青 霉 素 之 间 是 否 发 生 交 叉 过 敏 取 决 于 是 否 有 相 同 的 或 相 似 的 7 位 (6 位 ) 侧 链

六 其 他 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 : 1 碳 青 霉 烯 类 碳 青 霉 烯 类 是 一 类 新 型 的 β- 内 酰 胺 化 合 物, 目 前 发 展 很 快 1976 年, 从 链 霉 菌 发 酵 液 中 分 离 得 到 硫 霉 素, 结 构 见 下 图, 它 与 青 霉 素 结 构 的 差 别 是 噻 唑 环 上 以 碳 原 子 取 代 了 硫 原 子, 并 在 2 位 和 3 位 之 间 有 一 不 饱 和 键 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 不 仅 抗 菌 活 性 强, 而 且 具 有 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 活 性 ; 是 抗 菌 谱 最 广 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 ; 最 低 抑 菌 浓 度 和 最 低 杀 菌 浓 度 非 常 接 近, 对 革 兰 阴 性 菌 有 抗 生 素 后 效 应 缺 点 : 在 体 内 易 受 肾 细 胞 膜 产 生 的 脱 氢 肽 酶 -1(DHP-1) 降 解 需 与 该 酶 抑 制 剂 西 司 他 丁 合 用 ; 不 能 口 服 ; 因 此 对 该 类 抗 生 素 研 究 的 重 点 是 寻 找 对 肾 脱 氢 肽 酶 稳 定 的 衍 生 物 为 了 克 服 上 述 缺 点, 对 硫 霉 素 进 行 结 构 修 饰, 并 研 究 其 构 效 关 系, 发 现 如 果 在 4 位 引 入 取 代 基, 空 间 位 阻 增 加, 对 DHP-1 的 稳 定 性 增 加, 但 是 抗 菌 活 性 明 显 下 降 ; 而 在 3 位 引 入 亚 氨 基, 不 仅 提 高 结 构 的 稳 定 性, 同 时 也 提 高 对 DHP-1 的 稳 定 性, 如 20 世 纪 80 年 代 由 美 国 默 克 公 司 开 发 的 亚 胺 培 南 ( 结 构 如 下 式 所 示 左 ), 临 床 疗 效 很 好, 但 对 DHP-1 仍 不 稳 定, 需 与 西 司 他 丁 合 用 ;20 世 纪 90 年 代 发 展 的 该 类 抗 生 素 有 美 罗 培 南 ( 结 构 如 下 式 所 示 右 ), 是 3 位 杂 环 取 代,4 位 带 有 甲 基 的 广 谱 碳 青 霉 烯, 对 肾 脱 氢 肽 酶 稳 定, 可 单 独 使 用, 其 作 用 达 到 甚 至 超 过 第 三 代 头 孢 菌 素, 而 且 有 良 好 药 代 动 力 学 性 质 2 青 霉 烯 类 Woodward 等 人 在 1975 年 把 青 霉 素 和 头 孢 菌 素 结 构 融 合, 认 为 在 青 霉 素 的 骨 架 中 引 入 双 键 得 到 青 霉 烯 的 结 构 可 以 提 高 抗 菌 活 性 硫 霉 素 的 发 现 证 实 了 这 种 思 路 的 正 确 性 后 来 1997 年 上 市 的 呋 罗 培 南 利 替 培 南 以 及 硫 培 南 都 各 具 特 色 ( 结 构 件 教 材 ) 青 霉 烯 是 唯 一 对 静 态 细 菌 有 杀 菌 作 用 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素, 并 且 对 β- 内 酰 胺 酶 具 有 抑 制 作 用, 但 是 化 学 性 质 不 如 碳 青 霉 烯 稳 定, 另 外 在 体 内 会 代 谢 生 成 硫 化 物 而 有 恶 臭 3 单 环 β- 内 酰 胺 类 单 环 β- 内 酰 胺 类 又 称 单 环 菌 素, 由 于 结 构 简 单, 易 全 合 成, 并 与 青 霉 素 和 头 孢 菌 素 都 不 发 生 交 叉 过 敏 反 应, 且 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 所 以 目 前 发 展 较 迅 速 1976 年 从 Nocardia uniformis 菌 的 发 酵 液 中 分 离 出 一 组 单 环 β- 内 酰 胺 抗 生 素, 主 要 成 分

为 诺 卡 霉 素 A, 结 构 如 下 图 所 示 诺 卡 霉 素 A 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 但 是 抗 菌 谱 窄, 且 只 有 微 弱 抗 菌 活 性 提 示 β- 内 酰 胺 抗 生 素 中 双 环 结 构 并 非 抗 菌 活 性 所 必 须 将 有 效 的 青 霉 素 和 头 孢 菌 素 侧 链 引 入 3 位, 得 到 大 量 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 1987 年 Squibb 公 司 上 市 了 第 一 个 全 合 成 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 安 曲 南, 被 认 为 是 抗 生 素 发 展 的 一 个 里 程 碑 安 曲 南 对 大 多 数 β- 内 酰 胺 酶 稳 定, 对 绿 脓 杆 菌 活 性 显 著, 并 与 青 霉 素 类 和 头 孢 菌 素 类 无 交 叉 过 敏, 但 是 对 革 兰 阳 性 菌 无 效 后 来 上 市 的 卡 芦 莫 南 替 吉 莫 南 以 及 肟 莫 南 等 各 具 特 色 单 环 β- 内 酰 胺 类 3 位 是 手 性 碳, 同 经 典 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 一 样,3 位 必 须 是 S 构 型 才 具 有 抗 菌 活 性 4 具 有 双 重 作 用 的 β- 内 酰 胺 类 根 据 骈 合 原 理,Albrecht 把 作 用 机 理 不 同 的 两 类 抗 菌 药 物 通 过 酯 键 或 碳 氮 键 结 合 起 来, 得 到 具 有 双 重 作 用 的 β- 内 酰 胺 抗 生 素 如 将 作 用 于 细 胞 壁 生 物 合 成 的 β- 内 酰 胺 和 作 用 于 DNA 合 成 的 喹 诺 酮 互 相 以 合 适 的 键 结 合 起 来 形 成 新 化 合 物, 可 发 挥 互 补 与 协 同 作 用, 增 强 抗 菌 活 性 并 扩 大 抗 菌 谱 FCE-26600 是 青 霉 烯 的 3 位 羟 甲 基 与 环 丙 沙 星 的 3 位 羧 基 以 酯 键 相 连, 结 合 物 在 体 内 可 被 相 应 的 酯 酶 水 解 成 β- 内 酰 胺 类 与 喹 诺 酮 类 而 发 挥 作 用 七 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 : β- 内 酰 胺 抗 生 素 产 生 耐 药 性 的 原 因 之 一 是 细 菌 产 生 β- 内 酰 胺 酶, 水 解 β- 内 酰 胺 环 使 抗 生 素 失 效 目 前 发 现 的 β- 内 酰 胺 酶 近 200 种, 还 有 新 的 抗 生 素 使 用 后 产 生 的 β- 内 酰 胺 酶 目 前 已 开 发 的 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 按 结 构 类 型 可 分 为 : 青 霉 烷 砜 头 孢 烯 砜 1β- 甲 基 碳 青 霉 烯 青 霉 烯 单 环 β- 内 酰 胺 以 及 非 β- 内 酰 胺 等 六 类, 临 床 上 常 用 的 有 氧 青 霉 素 类 ( 克 拉 维 酸 等 ) 和 青 霉 烷 砜 类 ( 舒 巴 坦 等 ) 克 拉 维 酸 为 第 一 个 报 道 的 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂, 属 于 氧 青 霉 素 类 本 品 单 独 使 用 无 效 ( 本 身 抗 菌 活 性 弱 ), 但 是 有 独 特 的 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 的 作 用 ( 是 一 种 自 杀 性 的 酶 抑 制 剂 ), 常 与 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 制 成 复 方 制 剂 起 协 同 作 用, 其 可 使 羟 氨 苄 青 霉 素 增 效 130 倍, 使 头 孢 菌 素 类 增 效 2~8 倍 舒 巴 坦 属 于 青 霉 烷 砜 类 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂, 是 一 种 广 谱 的 酶 抑 制 剂, 但 是 口 服 吸 收 差, 一 般 注 射 用 药 与 克 拉 维 酸 相 比, 其 抑 酶 活 性 差, 但 是 化 学 结 构 稳 定 得 多 舒 他 西 林 为 氨 苄 西 林 与 舒 巴 坦 形 成 的 酯 型 前 药, 口 服 吸 收 良 好, 具 有 抗 菌 和 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 双 重 作 用 11.2.2 四 环 素 类 抗 生 素 四 环 素 类 抗 生 素 是 由 放 线 菌 属 产 生 的 或 半 合 成 的 一 类 广 谱 抗 生 素, 对 革 兰 阴 性 菌 和 阳 性 菌 包 括 厌 氧 菌 有 效 一 四 环 素 类 抗 生 素 的 基 本 结 构 和 作 用 机 理 : 四 环 素 类 抗 生 素 为 氢 化 并 四 苯 衍 生 物, 具 有 十 二 氢 化 并 四 苯 基 本 结 构 该 类 药 物 有 共 同

的 A B C 和 D 四 个 环 的 母 核, 通 常 在 5 6 7 位 上 有 不 同 的 取 代 基 ( 结 构 通 式 如 下 ) 四 环 素 类 抗 生 素 的 作 用 机 理 是 通 过 抑 制 核 糖 体 蛋 白 质 的 合 成 来 抑 制 细 菌 生 长 二 四 环 素 类 抗 生 素 的 化 学 性 质 : 四 环 素 族 有 相 似 的 理 化 性 质 4 位 的 二 甲 氨 基 显 碱 性, 酚 羟 基 和 烯 醇 基 显 酸 性, 故 为 酸 碱 两 性 化 合 物 ; 四 环 素 族 在 干 燥 条 件 下 比 较 稳 定, 但 是 遇 光 易 变 色, 在 酸 碱 条 件 下 均 易 发 生 变 性 反 应 1 在 酸 性 条 件 下, 易 脱 水, 反 式 消 除 生 成 橙 黄 色 脱 水 物, 抗 菌 活 性 减 弱 或 完 全 消 失 ;4 位 上 的 二 甲 氨 基 易 发 生 差 向 异 构 化 (ph2~6 时 可 发 生, 有 阴 离 子 存 在 时 可 加 速 反 应 ) 2 在 碱 性 条 件 下 可 开 环 形 成 内 酯 的 异 构 体 在 碱 性 条 件 下,C-6 上 的 羟 基 形 成 氧 负 离 子, C-12 烯 醇 式 变 为 酮 式,C-11 羰 基 的 吸 电 子 作 用 使 C-11 带 正 电 荷,C-6 的 氧 负 离 子 进 行 分 子 内 亲 核 进 攻, 经 过 电 子 转 移,C 环 破 裂 生 成 内 酯 结 构 差 向 异 构 化 稳 定 性 : 土 霉 素 > 四 环 素 > 金 霉 素 差 向 异 构 化 产 物 不 仅 活 性 减 弱 而 且 毒 性 增 大, 且 成 倍 增 大, 因 此, 各 国 药 典 都 对 差 向 异 构 化 产 物 的 含 量 严 格 控 制 3 四 环 素 类 分 子 存 在 10 位 酚 羟 基 和 12- 烯 醇 羟 基, 可 与 金 属 离 子 螯 合, 形 成 有 色 络 合 物 ( 结 构 变 迁 如 下 式 所 示 ) 与 钙 离 子 铝 离 子 形 成 黄 色 络 合 物, 与 铁 离 子 形 成 红 色 络 合 物 四 环 素 牙 是 该 类 抗 生 素 的 常 见 副 作 用, 因 此 儿 童 不 宜 服 用 四 环 素 类 抗 生 素

三 四 环 素 类 抗 生 素 的 构 效 关 系 : 第 一 个 四 环 素 类 抗 生 素 是 1948 年 从 金 色 链 丝 菌 分 离 得 到 的 金 霉 素, 此 后 陆 续 得 到 了 一 系 列 天 然 四 环 素 类 和 半 合 成 四 环 素 类 抗 生 素, 由 于 天 然 四 环 素 类 抗 生 素 的 结 构 不 稳 定, 抗 菌 活 性 不 够 强, 对 它 们 进 行 结 构 改 造 的 同 时 研 究 了 其 抗 菌 活 性 的 构 效 关 系, 主 要 内 容 如 下 : 1 天 然 四 环 素 四 环 素 类 抗 生 素 的 结 构 通 式 如 下 所 示, 四 环 是 生 物 活 性 所 必 须 的,1~4 位 的 取 代 基 是 基 本 药 效 团, 改 变 其 结 构 活 性 消 失, 仅 可 在 酰 胺 基 的 氢 上 进 行 改 变 理 化 性 质 的 前 药 修 饰 ; 8 9 R 4 7 R 1 N(CH 3 ) 2 5 4 6 5a 4a 3 OH R 3 R 2 H D C B H A 12a 2 11a CONH 10 11 1 2 12 OH OH O OH O 2 5~9 位 取 代 基 为 非 活 性 必 须 基 团, 依 其 可 改 变 抗 菌 活 性, 化 学 稳 定 性 和 药 代 动 力 学 性 质 ; 通 常 7 位 衍 生 物 的 活 性 高 于 9 位 衍 生 物 的 活 性 ; 一 般 7 位 硝 基 或 卤 素 等 吸 电 子 基 团 能 增 强 对 革 兰 阳 性 菌 和 阴 性 菌 的 抗 菌 活 性, 而 推 电 子 基 则 使 活 性 减 弱 ; 3 6 位 的 羟 基 易 引 起 脱 水 和 开 环, 另 外 还 降 低 脂 溶 性, 影 响 体 内 吸 收 ; 因 此 除 去 6 位 羟 基 可 消 除 结 构 中 的 不 稳 定 因 素 如 衍 生 物 多 西 环 素 和 米 诺 环 素 ( 抗 菌 活 性 最 强 );6 位 甲 基 对 抗 菌 活 性 无 影 响, 如 去 甲 基 衍 生 物 地 美 环 素 ;6 位 以 硫 原 子 替 代 碳 原 子 而 得 的 硫 代 四 环 素 是 一 种 全 合 成 的 抗 生 素, 强 效 广 谱 长 效 可 口 服, 但 是 其 作 用 机 理 是 干 扰 细 胞 质 膜 功 能, 毒 副 作 用 较 大 难 以 用 于 临 床 4 C-11~C-12 α 之 间 的 双 酮 系 统 结 构 对 该 类 抗 生 素 的 抗 菌 活 性 很 重 要, 如 改 变 则 会 降 低 抗 菌 活 性 11.2.3 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 是 由 氨 基 糖 ( 单 糖 或 双 糖 ) 与 下 列 氨 基 环 醇 形 成 的 苷 由 于 含 有 氨 基 和 其 他 碱 性 基 团, 因 此 化 合 物 显 碱 性 多 为 极 性 化 合 物, 可 形 成 结 晶 性 硫 酸 盐 或 盐 酸 盐, 在 胃 肠 道 不 易 吸 收, 一 般 需 注 射 给 药 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 抗 菌 谱 广 抗 菌 活 性 强, 在 临 床 上 比 较 常 用, 对 细 菌 静 止 期 细 胞 的 杀 灭 作 用 也 较 强

氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 的 抗 菌 作 用 机 理 主 要 是 作 用 在 细 菌 的 核 糖 体 上, 抑 制 了 细 菌 蛋 白 质 的 生 物 合 成 而 成 线 杀 菌 作 用 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 的 主 要 缺 点 为 :1 易 产 生 耐 药 性, 需 联 合 用 药 ;2 对 第 八 对 脑 神 经 产 生 特 有 损 害 引 起 永 久 性 耳 聋 ( 大 部 分 该 类 抗 生 素 还 有 严 重 的 肾 毒 性 ) 11.2.4 大 环 内 酯 类 抗 生 素 大 环 内 酯 类 的 基 本 结 构 特 点 是 以 一 个 多 羟 基 的 14~16 元 环 大 环 内 酯 为 母 体, 通 过 羟 基, 与 1~3 个 去 氧 氨 基 糖 缩 合 成 碱 性 苷 第 一 个 大 环 内 酯 类 抗 生 素 是 1952 年 发 现 的 红 霉 素 (EM), 结 构 如 下 (R=H), 由 红 霉 内 酯 与 克 拉 定 糖 和 脱 氧 氨 基 糖 形 成 的 碱 性 苷, 主 要 用 于 耐 药 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 球 菌 溶 血 链 球 菌 等, 但 是 化 学 性 质 不 稳 定, 遇 酸 易 发 生 苷 碱 水 解, 遇 碱 易 发 生 内 酯 环 破 裂 红 霉 素 的 两 个 主 要 衍 生 物 为 罗 红 霉 素 和 阿 奇 霉 素, 它 们 分 别 为 红 霉 素 的 为 C-9 肟 衍 生 物 和 Beckman 重 排 产 物 (15 元 环 ), 结 构 如 下 11.2.5 其 他 类 别 抗 生 素 氯 霉 素 及 其 衍 生 物 1 化 学 结 构 式 如 下 图, 其 中 有 两 个 手 性 C 原 子 ; H NHCOCHCl 2 O 2 N OH H CH 2 OH

2 化 学 名 称 : N-[(1R,2R)-2- 羟 基 -1-( 羟 甲 基 )-2-(4- 硝 基 苯 基 ) 乙 基 ]-2,2- 二 氯 乙 酰 胺 ; 主 要 临 床 用 途 : 广 谱 抗 生 素, 主 要 用 以 治 疗 伤 寒 副 伤 寒 斑 疹 伤 寒 等 ; 主 要 副 作 用 : 损 害 骨 髓 的 造 血 功 能, 引 起 再 生 障 碍 性 贫 血 ; 抗 菌 作 用 机 制 : 阻 止 细 菌 蛋 白 质 的 合 成 ; 抑 制 转 肽 酶 使 肽 链 不 能 增 长 ; 构 效 关 系 : a 苯 环 上 对 位 硝 基 是 活 性 必 要 基 团, 邻 位, 间 位 取 代 时 均 无 效 ; 若 用 乙 酰 基 替 代 硝 基, 作 用 增 强, 若 以 -CN,-CONH 2,-NH 2,-NHR,-OH 等 取 代 时 活 性 消 失 ; b 苯 环 是 必 要 基 团, 若 以 其 它 杂 环, 脂 环 取 代 时 抗 菌 效 力 均 下 降 ; c 具 有 高 度 立 体 专 一 性, 只 有 1R,2R- 或 D(-) 异 构 体 才 显 示 抗 菌 活 性 ; d 二 氯 乙 酰 氨 基 为 侧 链 时 活 性 最 强 ; 11.2.6 典 型 药 物 一 青 霉 素 G 1 化 学 名 称 : (2S,5R,6R)-3,3- 二 甲 基 -6-(2- 苯 乙 酰 氨 基 )-7- 氧 代 -4- 硫 -1- 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -2- 甲 酸 ; 2 主 要 临 床 用 途 : 抗 生 素, 用 于 各 种 球 菌 和 革 兰 阳 性 菌 等 引 起 的 全 身 或 严 重 的 局 部 感 染, 是 治 疗 梅 毒 淋 病 的 特 效 药 ; 3 主 要 作 用 机 制 : 抑 制 细 菌 细 胞 壁 的 合 成 ; 4 主 要 缺 点 : 化 学 性 质 不 稳 定 二 阿 莫 西 林 1 化 学 名 称 :(2S,5R,6R)-3,3- 二 甲 基 -6-[(D)-(-)-2- 氨 基 -2-(4- 羟 基 苯 基 ) 乙 酰 氨 基 ]-7- 氧 代 -4- 硫 -1- 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -2- 甲 酸 ; 2 主 要 临 床 用 途 : 广 谱 青 霉 素, 用 于 上 呼 吸 道 感 染, 泌 尿 生 殖 道 感 染, 皮 肤 软 组 织 感 染, 下 呼 吸 道 感 染 以 及 伤 寒 及 钩 端 螺 旋 体 病 3 作 用 特 点 : 耐 酸, 口 服 吸 收 好 三 头 孢 噻 肟 1 化 学 名 称 :(6R,7R)-3-[( 乙 酰 氧 基 ) 甲 基 ]-7β-[2-(2- 氨 基 -4- 噻 唑 基 )-2-( 甲 氧 亚 氨 基 ) 乙 酰 氨 基 ]-8- 氧 代 -5- 硫 -1- 氮 杂 双 环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲 酸 ;

2 主 要 临 床 用 途 : 适 用 于 敏 感 细 菌 所 致 的 各 种 感 染, 如 肺 炎 及 其 它 下 呼 吸 道 感 染, 尿 路 感 染, 脑 膜 炎, 败 血 症, 腹 腔 感 染, 盆 腔 感 染, 皮 肤 软 组 织 感 染, 生 殖 道 感 染, 骨 和 关 节 感 染 等 ; 可 以 作 为 小 儿 脑 膜 炎 的 选 用 药 物 ; 3 作 用 特 点 : 第 三 代 广 谱, 制 菌 效 力 高, 安 全 性 高, 副 作 用 小, 耐 酶 ; 四 氯 霉 素 ( 见 18.2.5 其 他 类 别 抗 生 素 ) 11.3 本 章 知 识 点 1 抗 生 素 的 分 类 ;β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 类 别 以 及 作 用 机 理 ; 2 青 霉 素 G 的 结 构 临 床 作 用 特 点 以 及 化 学 性 质 ; 3 半 合 成 青 霉 素 的 主 要 类 别 和 典 型 药 物 举 例 ; 4 6-APA 和 7-ACA 之 氨 基 酰 化 可 分 别 形 成 半 合 成 青 霉 素 和 半 合 成 头 孢 菌 素, 氨 基 酰 化 的 一 般 方 法 ; 5 半 合 成 头 孢 菌 素 的 构 效 关 系 ; 6 非 典 型 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 碳 青 霉 烯 类 青 霉 烯 类 以 及 单 环 类 ; 7 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 克 拉 维 酸 和 舒 巴 坦 ; 8 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 过 敏 反 应 ; 9 四 环 素 类 抗 生 素 的 结 构 / 性 质 特 征 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 及 副 作 用 ; 10 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素 的 结 构 / 性 质 特 征 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 及 副 作 用 ; 11 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 结 构 / 性 质 特 征 给 药 途 径 作 用 原 理 临 床 应 用 副 作 用 以 及 衍 生 物 ; 12 典 型 药 物 青 霉 素 G 阿 莫 西 林 头 孢 噻 肟 氯 霉 素 ; 11.4 习 题 一 选 择 题 : 1 化 学 结 构 如 下 的 药 物 是 O H N H NH 2 O H H N S CH 3. H2 O O OH A 头 孢 氨 苄 B 氨 苄 西 林 C 头 孢 哌 酮 D 头 孢 噻 肟 2 克 拉 维 酸 可 以 对 下 列 哪 些 抗 菌 药 物 起 增 效 作 用 A 土 霉 素 B 头 孢 羟 氨 苄 C 克 拉 霉 素 D 阿 莫 西 林 3 以 下 关 于 美 罗 培 南 与 亚 胺 培 南 的 说 法, 正 确 的 有 A 同 属 碳 青 霉 烯 类 非 经 典 β- 内 酰 胺 抗 生 素 B 亚 胺 培 南 没 有 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 活 性 C 美 罗 培 南 可 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 D 使 用 亚 胺 培 南 不 需 与 肾 脱 氢 肽 酶 配 伍 E 使 用 美 罗 培 南 需 与 肾 脱 氢 肽 酶 配 伍 4 下 列 说 法 满 足 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素 的 为 : A 两 性 化 合 物 B 碱 性 化 合 物 C 广 谱 D 易 产 生 耐 药 性 5 产 生 四 环 素 牙 的 主 要 原 因 是 四 环 素 类 抗 生 素 可 以 进 行 如 下 过 程 :

A 与 牙 上 铁 离 子 形 成 黄 色 络 合 物 ; B 与 牙 上 钙 离 子 形 成 黄 色 络 合 物 ; C 与 牙 上 铝 离 子 形 成 黄 色 络 合 物 ; D 在 牙 齿 上 发 生 脱 水 形 成 黄 色 脱 水 物 沉 积 而 致 ; 二 写 出 下 列 药 物 的 化 学 结 构 式 化 学 名 称 以 及 主 要 临 床 用 途 : 1 青 霉 素 G 2 阿 莫 西 林 3 氯 霉 素 4 头 孢 氨 苄 三 简 答 题 : 1 抗 生 素 按 其 结 构 特 征 主 要 可 以 分 为 那 几 类, 举 例 说 明 之 ; 2 各 类 抗 生 素 抗 菌 作 用 的 机 制 ( 对 细 菌 作 用 部 位 ); 3 试 描 述 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 头 孢 菌 素 的 构 效 关 系 ; 4 举 例 说 明 半 合 成 青 霉 素 的 主 要 类 别 ; 5 试 说 明 青 霉 素 G 的 主 要 不 足 之 处 四 判 断 题 : 1 单 环 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 3 位 为 R 构 型 时 才 具 有 抗 菌 活 性 ( ) 2 克 拉 维 酸 既 具 有 抗 菌 活 性 又 具 有 抑 制 β- 内 酰 胺 酶 的 活 性 ( ) 3 半 合 成 青 霉 素 的 主 要 类 别 有 耐 酸 耐 酶 以 及 广 谱 青 霉 素 ( ) 4 罗 红 霉 素 为 红 霉 素 Beckman 重 排 产 物, 具 有 15 元 环 内 酯 结 构 ( ) 5 氨 基 糖 甙 类 抗 生 素 与 四 环 素 类 抗 生 素 均 为 为 酸 碱 两 性 化 合 物 ( ) 11.5 习 题 解 答 ( 部 分 习 题 解 答 思 路 及 答 案 ) 一 选 择 题 : 题 序 1 2 3 4 5 答 案 A BD AC BCD B 二 和 三 作 答 时 参 见 前 章 提 示 四 判 断 题 : 题 序 1 2 3 4 5 答 案