辅助生殖用药

辅 助 生 殖 用 药 苏 州 市 立 医 院 生 殖 与 遗 传 中 心 孟 庆 霞 副 主 任 医 师

辅 助 生 殖 技 术 辅 助 生 殖 技 术 (assisted reproductive technology,art) 是 近 几 十 年 来 发 展 起 来 的 具 有 较 大 发 展 前 景 的 一 门 新 的 技 术, 是 治 疗 不 孕 不 育 症 最 为 行 之 有 效 的 方 法 多 学 科 交 叉 的 新 领 域 : 妇 产 科 男 科 遗 传 学 组 织 胚 胎 学 分 子 生 物 学 和 动 物 学 等 学 科, 共 同 探 索 人 类 生 殖 奥 秘, 实 现 人 类 生 殖 的 自 我 调 控 定 义 : 是 指 对 配 子 胚 胎 或 者 基 因 物 质 体 内 外 系 统 操 作 而 获 得 新 生 命 的 技 术

辅 助 生 殖 技 术 人 工 授 精 (artificial insemination,ai): 是 指 用 人 工 方 法 将 精 液 注 入 女 性 体 内 使 其 妊 娠 的 一 种 方 法 体 外 受 精 - 胚 胎 移 植 (in vitro fertilization-enbryo transfer,ivf-et): 试 管 婴 儿, 通 过 一 定 手 段 把 卵 子 和 精 子 取 出 在 体 外 受 精 后 胚 胎 发 育 到 一 定 阶 段 再 移 植 到 母 体 子 宫 继 续 生 长 发 育 第 一 代 试 管 婴 儿 技 术 衍 生 新 技 术 : 单 精 子 胞 浆 内 注 射 (ICSI) 第 二 代 试 管 婴 儿 技 术 胚 胎 植 入 前 遗 传 学 诊 断 (PGD,PGS) 第 三 代 试 管 婴 儿

体 外 受 精 - 胚 胎 移 植 俗 称 试 管 婴 儿, 是 通 过 一 定 手 段 把 卵 子 和 精 子 取 出 在 体 外 授 精 后 胚 胎 发 育 到 一 定 阶 段 再 移 植 到 母 体 子 宫 继 续 生 长 发 育 其 成 功 率 40-50%, 我 们 中 心 的 成 功 率 是 50% 左 右

IVF-ET 适 应 证 女 方 各 种 因 素 导 致 的 配 子 运 输 障 碍 男 方 重 度 少 弱 畸 精 子 症 顽 固 排 卵 障 碍 不 明 原 因 的 不 育 子 宫 内 膜 异 位 症 多 次 宫 腔 内 人 工 授 精 未 获 成 功 者

IVF-ET 禁 忌 证 双 方 任 何 一 方 患 严 重 精 神 疾 患 性 传 播 疾 病 泌 尿 生 殖 系 统 急 性 炎 症 患 母 婴 保 健 法 规 定 不 宜 生 育 的, 目 前 无 法 行 PGD 诊 断 的 遗 传 性 疾 病 任 何 一 方 具 有 吸 毒 等 严 重 不 良 嗜 好 任 何 一 方 接 触 致 畸 量 的 射 线 毒 物 药 品 并 处 于 作 用 期 女 方 子 宫 不 具 备 妊 娠 功 能 ( 严 重 畸 形 ) 或 严 重 躯 体 性 疾 病 不 能 承 受 妊 娠

Louise Brown 世 界 上 第 一 例 试 管 婴 儿 自 然 周 期 取 卵 1978 年 英 国

超 排 卵 技 术 20 世 纪 80 年 代 Alan Trounson 首 先 报 道 澳 大 利 亚

辅 助 生 殖 技 术 常 用 药 物 卵 巢 激 素 类 药 物 : 雌 孕 激 素 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 : 溴 隐 亭 非 固 醇 类 雌 激 素 类 似 物 :CC 促 性 腺 激 素 :HMG 果 纳 芬 普 丽 康 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 类 似 物 : 达 必 佳 思 则 凯 其 他 :ASP, 强 的 松, OCP 黄 体 支 持 药 物 : 黄 体 酮 针 剂 达 芙 通 益 玛 欣 雪 诺 同 安 琪 坦

卵 巢 激 素 类 药 物 --- 雌 激 素 通 过 正 负 反 馈 机 制 影 响 下 丘 脑 的 功 能, 负 反 馈 影 响 垂 体 功 能 在 下 丘 脑 - 垂 体 - 卵 巢 轴 的 活 动 中 起 关 键 作 用 可 调 节 卵 母 细 胞 浆 的 成 熟, 促 进 颗 粒 细 胞 的 增 殖 和 分 化 诱 导 卵 泡 细 胞 的 促 性 腺 激 素 受 体 的 产 生

雌 激 素 --- 临 床 应 用 非 常 广 泛 人 工 周 期 止 血 宫 腔 粘 连 术 后 E2-priming

雌 激 素 --- 安 全 性 研 究 (1) 纯 天 然 雌 激 素 不 同 于 人 工 合 成 己 烯 雌 酚 倍 美 力 补 佳 乐 芬 吗 通

雌 激 素 --- 安 全 性 研 究 (2)

克 罗 米 芬 (clomiphene CC) 20 世 纪 60 年 代 首 先 用 于 临 床 促 排 卵 化 学 结 构 类 似 与 己 烯 雌 酚 竞 争 性 结 合 雌 激 素 受 体, 抗 雌 激 素 作 用, 抑 制 雌 激 素 的 负 反 馈, 增 加 FSH 水 平, 促 进 卵 泡 生 长 发 育

CC--- 临 床 应 用 诱 导 排 卵 的 首 先 药 物 主 要 用 于 排 卵 障 碍 门 诊 促 排 卵 IVF 促 排 卵 周 期 中 卵 巢 储 备 功 能 不 足 的 患 者 IVF 促 排 卵 周 期 中 的 后 期 抑 制 LH 峰 的 出 现 小 剂 量 开 始, 最 大 剂 量 200mg

CC--- 不 良 反 应 极 少 有 药 物 反 应 很 少 发 生 卵 巢 过 度 刺 激 子 宫 内 膜 薄, 容 受 性 下 降 影 响 宫 颈 粘 液 分 泌 可 联 合 少 量 雌 激 素 排 卵 率 80%, 妊 娠 率 不 足 40%

来 曲 唑 芳 香 化 酶 抑 制 剂 减 少 睾 酮 转 化 为 雌 激 素, 从 而 通 过 减 少 雌 激 素 水 平, 抑 制 其 负 反 馈, 增 加 FSH 的 释 放

来 曲 唑 适 用 于 CC 后 内 膜 薄 者 排 卵 率 低 于 CC 没 有 报 道 显 示 对 母 体 和 胚 胎 有 负 面 影 响 没 有 通 过 美 国 FDA 认 证 门 诊 使 用 需 签 署 知 情 同 意 书

各 种 用 药 知 情 同 意 书 (1)

各 种 用 药 知 情 同 意 书 (2)

尿 促 性 腺 激 素 --- 基 本 特 性 HMG, 比 较 传 统, 含 FSH 和 LH 各 75IU 从 绝 经 妇 女 的 尿 液 中 提 取, 纯 度 不 高, 含 有 杂 质, 促 排 卵 效 率 较 低 丽 申 宝 : 更 加 纯 化, 主 要 含 FSH

尿 促 性 腺 激 素 --- 临 床 应 用 价 格 低 廉, 多 用 于 门 诊 联 合 CC 促 排 卵 中 枢 性 闭 经 的 患 者, 其 基 础 内 分 泌 特 点 是 低 FSH 和 LH,HMG 可 以 提 供 促 进 卵 泡 生 长 发 育 的 FSH 和 LH 双 低 患 者 排 卵 后 还 需 要 HCG 支 持 黄 体

尿 促 性 腺 激 素 --- 不 良 反 应 过 敏 反 应 : 局 部 反 应, 发 热, 关 节 疼 痛 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征 严 格 B 超 监 测 下 使 用 多 胎 需 监 控 使 用

基 因 重 组 促 性 腺 激 素 --- 基 本 特 性 果 纳 芬,1994 年 首 先 应 用 于 临 床, 后 普 丽 康 上 市 基 因 重 组 技 术, 只 含 FSH 成 分, 纯 度 高 价 格 贵 主 要 用 于 体 外 受 精 - 胚 胎 移 植 偶 用 于 宫 腔 内 人 工 授 精

基 因 重 组 促 性 腺 激 素 --- 作 用 原 理 使 用 高 纯 度, 高 剂 量 的 FSH 目 的 是 在 卵 泡 募 集 阶 段 提 高 外 周 血 FSH 水 平 使 之 超 过 更 多 募 集 前 阶 段 的 卵 泡 进 入 募 集 所 需 的 阈 值 获 得 更 多 的 卵 子, 提 高 IVF-ET 的 效 率

基 因 重 组 促 性 腺 激 素 --- 不 良 反 应 极 少 过 敏 反 应 严 重 的 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征 多 胎 严 格 监 控

促 性 腺 激 素 释 放 激 素 类 似 物 激 动 剂 (GnRHa): 达 菲 林 贝 依 诺 雷 德 抑 那 通 等 拮 抗 剂 (GnRHant): 思 则 凯

GnRHa--- 基 本 特 性 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 激 动 剂 天 然 GnRH 十 肽 的 基 础 上 第 6,10 位 以 不 同 氨 基 酸 和 酰 胺 取 代 稳 定 性 增 加, 半 衰 期 延 长, 与 GnRH 受 体 亲 和 力 大 为 增 加 生 物 学 效 应 增 加 50-200 倍

GnRHa--- 临 床 应 用 长 效 制 剂 :3.6mg 或 3.75mg, 主 要 用 于 子 宫 内 膜 异 位 症 患 者 短 效 制 剂 :0.1mg, 主 要 用 于 IVF-ET 过 程 中 促 排 卵 降 调 节 : 达 必 佳 和 达 菲 林

GnRHa--- 降 调 原 理 GnRHa 的 持 续 存 在, 长 久 占 据 受 体, 造 成 去 垂 体 状 态,LH 和 FSH 分 泌 显 著 减 少 减 少 早 发 LH 峰 的 发 生 重 新 启 动 减 数 分 裂 卵 子 质 量 下 降 减 少 内 源 性 LH 分 泌, 降 低 血 浆 LH 水 平, 提 卵 子 质 量 增 加 募 集 卵 泡 数 量 去 垂 体 状 态 后, 大 剂 量 外 源 Gn, 同 时 启 动 多 个 卵 泡 发 育 ( 同 步 化 ), 多 个 卵 泡 同 时 成 熟

GnRHa--- 经 典 长 方 案 GnRHa--- 达 必 佳 达 菲 林 等 促 性 腺 激 素 --- 果 纳 芬 普 丽 康 丽 申 宝 等

GnRHant--- 基 本 特 性 及 作 用 原 理 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 拮 抗 剂 修 饰 天 然 GnRH 第 1,2 或 3 位 氨 基 酸 竞 争 性 结 合 垂 体 细 胞 表 面 的 GnRH 受 体, 但 不 产 生 信 号 转 导 使 用 后 即 可 发 挥 抑 制 效 应, 降 低 FSH 和 LH 水 平 其 抑 制 效 应 呈 剂 量 依 赖 型 不 会 长 期 占 据 受 体, 所 以 垂 体 反 应 性 存 在

GnRHant--- 临 床 应 用 思 则 凯,0.25mg 用 药 时 间 短, 更 灵 活, 更 自 由 减 少 患 者 来 医 院 次 数, 依 从 性 好 减 少 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征

肠 溶 阿 司 匹 林 --- 作 用 每 日 剂 量 50-100mg 改 善 微 循 环 促 进 卵 泡 发 育, 改 善 子 宫 内 膜 的 容 受 性 抗 心 磷 脂 抗 体 阳 性 患 者 ( 低 剂 量 肝 素 ) 减 少 自 然 流 产, 增 加 活 产 率

肠 溶 阿 司 匹 林 --- 临 床 应 用 (1)

肠 溶 阿 司 匹 林 --- 临 床 应 用 (2)

小 剂 量 糖 皮 质 激 素

强 的 松 每 日 剂 量 10mg 抑 制 体 内 有 害 抗 体, 促 进 胚 胎 着 床, 减 少 自 然 流 产 免 疫 性 不 孕 患 者

口 服 避 孕 药

口 服 避 孕 药 (OCP) 目 的 : 调 节 月 经 周 期, 便 于 控 制 促 性 腺 激 素 的 启 动 和 取 卵 时 间, 达 到 有 计 划 安 排 治 疗 工 作 的 需 要 避 免 GnRHa 后 的 卵 巢 囊 肿 形 成 改 善 卵 巢 低 反 应 性 降 低 卵 巢 高 反 应 性 以 减 少 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 症 的 发 生 常 用 制 剂 : 达 英 -35, 妈 富 隆, 克 龄 蒙 等

OCP 在 PCOS 患 者 的 应 用 (1) PCOS 患 者 存 在 不 同 程 度 的 高 促 黄 体 生 成 素 高 雄 激 素 血 症 胰 岛 素 抵 抗 和 脂 代 谢 紊 乱 等 内 分 泌 及 代 谢 障 碍 这 些 患 者 体 内 雌 激 素 水 平 较 高 但 缺 乏 孕 激 素 的 作 用, 导 致 月 经 稀 发 甚 至 闭 经 OC 中 含 有 雌 孕 激 素 既 可 使 患 者 定 期 撤 退 性 出 血, 预 防 子 宫 内 膜 病 变, 停 药 后 部 分 患 者 能 自 发 恢 复 排 卵 或 有 利 于 诱 发 排 卵

PCOS 患 者 内 分 泌 改 变 多 个 小 卵 泡 无 优 势 卵 泡 卵 巢 多 囊 改 变 间 质 细 胞 增 生 T T 中 枢 LH 外 周 组 织 转 化 E

OCP 在 PCOS 患 者 的 应 用 (2) 达 英 -35 的 作 用 在 于 抑 制 LH 分 泌 并 降 低 卵 巢 和 肾 上 腺 的 雄 激 素 产 生, 内 含 的 乙 炔 雌 二 醇 刺 激 肝 脏 性 激 素 结 合 球 蛋 白 (SHBG) 的 合 成, 减 少 游 离 T 水 平 醋 酸 环 丙 孕 酮 在 受 体 水 平 上 对 抗 雄 激 素, 抗 雄 作 用 强 使 血 中 胰 岛 素 样 生 长 因 子 结 合 蛋 白 (IGF-BP) 升 高, 胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1(IGF-1) 的 活 性 下 降, 而 IGF-1 与 LH 协 调 作 用 促 进 卵 巢 雄 激 素 的 产 生

二 甲 双 胍 在 PCOS 患 者 的 应 用 成 熟 的 口 服 降 糖 剂 每 日 剂 量,1500-2500mg 作 用 机 制 一 是 降 低 胰 岛 素, 尤 其 胰 岛 素 抵 抗 患 者 ; 二 是 直 接 作 用 于 卵 巢 卵 泡 膜 细 胞, 降 低 雄 激 素 的 产 生 二 甲 双 胍 没 有 致 畸 的 证 据, 不 过, 一 般 于 确 定 怀 孕 后 可 以 停 止 服 用 副 作 用 : 肝 损, 恶 心 呕 吐 腹 泻 服 药 期 间 要 定 期 检 查 肝 功 能 仅 应 用 于 有 胰 岛 素 抵 抗 的 患 者

黄 体 支 持

ART 周 期 中 黄 体 功 能 不 足 的 原 因 取 卵 后 未 移 植 的 周 期, 黄 体 期 短 促 排 卵 周 期 GnRHa 的 降 调 节 作 用 严 重 干 扰 了 孕 酮 产 生 的 量 和 时 间 ART 周 期 高 雌 激 素 水 平 可 能 有 溶 黄 体 作 用 取 卵 是 大 量 颗 粒 细 胞 丢 失, 黄 体 细 胞 减 少 几 乎 所 有 经 促 排 卵 取 卵 的 女 性 都 存 在 黄 体 功 能 不 足

黄 体 - 胎 盘 的 接 力 排 卵 后 形 成 黄 体, 黄 体 细 胞 分 泌 雌 孕 激 素, 怀 孕 后 HCG 刺 激 黄 体 细 胞 产 生 更 多 的 雌 孕 激 素 维 持 妊 娠 孕 8-10 周 后 胎 盘 形 成, 接 替 黄 体 的 功 能, 分 泌 更 多 的 雌 孕 激 素, 高 达 非 孕 妇 女 的 100 倍 ART 中 黄 体 支 持 至 孕 10 周 的 原 因

黄 体 酮 针 剂 油 性 制 剂 用 量 大, 每 日 60-100mg 难 吸 收, 局 部 硬 结, 严 重 者 深 部 脓 肿 特 发 性 粒 细 胞 减 少 症, 罕 见 价 格 低 廉

口 服 制 剂 微 粒 化 黄 体 胶 囊 地 屈 孕 酮 : 达 芙 通 益 玛 欣 血 药 浓 度 不 够, 达 不 到 ART 黄 体 支 持 的 力 度, 不 能 单 独 使 用 联 合 黄 体 酮 针 剂 使 用, 减 少 针 剂 的 用 药 量, 或 弥 补 其 吸 收 不 良

阴 道 栓 剂 制 剂 : 雪 诺 同 安 琪 坦 阴 道 粘 膜 直 接 吸 收 子 宫 局 部 发 挥 作 用 不 用 注 射, 方 便, 舒 适, 高 效 在 ART 中 联 合 口 服 黄 体 酮 可 以 达 到 与 以 往 肌 注 黄 体 酮 一 样 的 效 果 发 展 的 趋 势

绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (HCG) 刺 激 黄 体 产 生 雌 激 素 和 孕 酮, 可 提 高 ART 周 期 的 活 产 率, 降 低 流 产 率 然 而, 会 增 加 中 重 度 OHSS 的 发 生 率 用 小 剂 量 HCG(500IU 隔 天 用 ), 以 减 少 OHSS 的 发 生 一 旦 妊 娠 建 立, 应 用 HCG 没 有 帮 助 The Cochrane Collaboration 2012