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第 十 届 上 海 国 际 乳 腺 癌 论 坛 10th Shanghai International Breast Cancer Symposium 大 型 辅 助 内 分 泌 治 疗 RCT 的 亚 组 分 析 : 是 否 可 以 改 变 临 床 实 践? 可 以 改 变 北 京 协 和 医 院 黄 欣

主 要 内 容 亚 组 分 析 的 统 计 学 和 临 床 价 值 亚 组 分 析 的 既 往 成 功 经 验 关 于 早 期 乳 腺 癌 的 卵 巢 功 能 抑 制 (OFS) 多 个 大 型 RCT 研 究 亚 组 分 析 结 果 一 致 亚 组 分 析 结 果 与 临 床 实 践 的 结 合 亚 组 分 析 结 果 得 到 临 床 共 识 认 可, 指 导 临 床 实 践 大 数 据 和 精 准 治 疗 的 未 来 启 示

概 念 : 亚 组 分 析 的 相 关 概 念 在 随 机 对 照 研 究 中, 在 对 总 体 人 群 进 行 研 究 以 外, 将 研 究 对 象 通 过 一 定 的 标 准 进 行 分 组 ( 如 年 龄 性 别 手 术 方 式 病 理 结 果 等 ), 在 每 组 中 再 次 研 究 实 验 组 和 对 照 组 的 研 究 终 点 差 别 方 法 : 探 索 性 亚 组 分 析 ( 事 后 ): 大 型 RCT 时, 无 需 分 层 随 机 分 组, 可 以 在 统 计 时 对 组 间 结 果 进 行 亚 组 分 析 确 证 性 亚 组 分 析 ( 事 先 ): 分 层 随 机 分 组, 适 合 总 体 样 本 量 小 或 者 某 一 分 层 的 因 素 是 影 响 研 究 的 关 键 因 素 时 直 接 作 为 药 物 申 请 上 市 的 依 据 常 见 运 用 方 式 : 基 于 全 体 受 试 人 群 分 析 得 到 阳 性 结 果 后, 运 用 亚 组 分 析 考 察 试 验 内 部 一 致 性 或 探 索 发 现 最 佳 效 益 风 险 比 人 群 ; 基 于 全 体 受 试 人 群 分 析 得 到 阴 性 结 论 后, 运 用 亚 组 分 析 以 期 得 到 部 分 人 群 的 阳 性 应 用 结 果 Wang R, et al. N Engl J Med 2007; 357:2189-2194

关 于 亚 组 分 析 由 于 临 床 研 究 需 要 耗 费 大 量 人 力 物 力, 亚 组 分 析 经 常 被 应 用, 有 其 统 计 学 价 值 和 地 位 亚 组 分 析 广 泛 应 用 于 乳 腺 癌 大 型 随 机 对 照 临 床 研 究 (RCT) 因 此, 如 果 某 因 素 或 因 素 内 某 层 次 确 实 导 致 了 疗 效 的 异 质 性, 那 么 分 析 其 相 关 亚 组 人 群 的 疗 效 就 应 成 为 评 估 整 个 临 床 试 验 的 一 部 分 必 要 内 容 Wang R, et al. N Engl J Med 2007; 357:2189-2194.

亚 组 分 析 目 的 及 价 值 研 究 价 值 1. 评 估 试 验 内 部 一 致 性 2. 有 助 于 发 现 药 物 研 发 新 线 索 3. 有 助 于 发 现 具 有 最 佳 效 益 风 险 比 的 用 药 患 者 人 群 4. 有 助 于 更 加 全 面 深 入 地 认 识 疾 病 和 药 物 的 效 应 机 制 5. 帮 助 完 善 药 品 使 用 说 明 书 的 信 息 如 患 者 人 群, 用 药 剂 量 的 选 择 等 最 终 目 的 : 使 患 者 获 益! 尤 其 在 缺 乏 I 类 证 据 的 情 况 下, 不 能 忽 视 II 类 证 据 亚 组 分 析 的 临 床 意 义! Wang YZ, et al. Chin J Clin Pharmacol 2012; 28(6):477-480.

主 要 内 容 亚 组 分 析 的 统 计 学 和 临 床 价 值 亚 组 分 析 的 既 往 成 功 经 验 关 于 早 期 乳 腺 癌 的 卵 巢 功 能 抑 制 (OFS) 多 个 大 型 RCT 研 究 亚 组 分 析 结 果 一 致 亚 组 分 析 结 果 与 临 床 实 践 的 结 合 亚 组 分 析 结 果 得 到 临 床 共 识 认 可, 指 导 临 床 实 践 大 数 据 和 精 准 治 疗 的 未 来 启 示

亚 组 分 析 结 果 改 变 临 床 实 践 举 例 - 易 瑞 沙 ISEL ISEL: 易 瑞 沙 vs. 安 慰 剂 二 线 治 疗 晚 期 NSCLC 的 III 期 研 究 ISEL: 总 人 群 中 的 生 存 期 两 组 间 无 显 著 差 异 亚 组 人 群 的 中 位 生 存 期 8.7 月 vs 6.1 月 9.5 月 vs 5.5 月 易 瑞 沙 在 总 体 人 群 中 无 生 存 优 势, 但 是 在 不 吸 烟 亚 裔 亚 组 中 体 现 生 存 获 益 亚 组 分 析 结 果 为 易 瑞 沙 的 下 一 步 研 发 提 出 了 一 个 可 能 具 有 效 益 用 药 人 群 的 假 设 Thatcher et al 2005; Chang et al 2006

亚 组 分 析 结 果 改 变 临 床 实 践 举 例 - 易 瑞 沙 IPASS IPASS: 易 瑞 沙 vs. 卡 铂 / 紫 杉 醇 一 线 治 疗 腺 癌 从 未 或 曾 少 量 吸 烟 者 晚 期 NSCLC PFS 临 床 优 势 IPASS 进 一 步 验 证 了 易 瑞 沙 在 亚 裔 不 吸 烟 人 群 中 的 生 存 获 益 更 深 入 地 认 识 易 瑞 沙 使 EGFR 突 变 阳 性 受 试 者 的 PFS 更 长 基 因 选 择 Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855. Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957.

易 瑞 沙 适 应 症 的 增 加 :IPASS 研 究 公 布 前 后 与 临 床 实 践 的 结 合

亚 组 分 析 结 果 改 变 临 床 实 践 举 例 - 曲 妥 珠 单 抗 晚 期 三 期 注 册 研 究 H0648g 全 组 HER IHC 3+ 亚 组 中 位 TTP ( 月 ) 化 疗 +H (N=2 35) 化 疗 (N=2 34) A/EC +H (N=1 43) A/EC (N=1 38) HP (N=9 2) P (N=9 6) 7.4 4.6 7.8 6.1 6.9 3.0 P 值 HR (95% CI) <0.001 0.51 (0.41-0.63) <0.001 0.62 (0.47-0.81) <0.001 0.38 (0.27-0.53) 中 位 TTF ( 月 ) 6.9 4.5 7.2 5.6 5.8 2.9 P 值 HR(95% CI) <0.001 0.58 (0.47-0.70) <0.001 0.67 (0.52-0.86) <0.001 0.46 (0.33-0.63) 中 位 OS ( 月 ) 25.1 20.3 26.8 21.4 22.1 18. 4 P 值 0.046 0.16 0.17 HR (95% 0.80 (0.64-0.82 (0.61-0.80 (0.56- CI) 100) 1.00) 109) 1.09) 111) 1.11) 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 改 善 患 者 获 益 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 醇 HER IHC 3+ 亚 组 有 生 存 获 益 更 好 Cobleigh MA,et al. J clin Oncol 1999;17:2639-2648. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. Smith IE Anticancer Drugs 2001; 12(Suppl 4):S3 S10

曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 批 准 适 应 症 : IHC3+ HER2+ 晚 期 乳 腺 癌 与 临 床 实 践 的 结 合 HER2 overexpression :(3+ by IHC) Herceptin FPI 2015 Herceptin FPI 2015 Downloaded from FDA official website on Oct. 8th, 2015.

2005 年 他 莫 昔 芬 荟 萃 分 析 观 察 不 同 ER 状 态 患 者 中, 用 他 莫 昔 芬 1-2 年 和 5 年 对 预 后 影 响 的 差 别 : ER+ 亚 组, 他 莫 昔 芬 获 益 显 著 Lancet 2005; 365: 1687 1717

他 莫 西 芬 用 于 激 素 受 体 阳 性 早 期 乳 腺 癌

主 要 内 容 亚 组 分 析 的 统 计 学 和 临 床 价 值 亚 组 分 析 的 既 往 成 功 经 验 关 于 早 期 乳 腺 癌 的 卵 巢 功 能 抑 制 (OFS) 多 个 大 型 RCT 研 究 亚 组 分 析 结 果 一 致 亚 组 分 析 结 果 与 临 床 实 践 的 结 合 亚 组 分 析 结 果 得 到 临 床 共 识 认 可, 指 导 临 床 实 践 大 数 据 和 精 准 治 疗 的 未 来 启 示

OFS- 乳 腺 癌 诊 断 治 疗 NCCN 指 南 推 荐 单 独 卵 巢 功 能 抑 制 与 CMF 方 案 相 当

OFS- 乳 腺 癌 诊 断 治 疗 ESMO 指 南 推 荐 单 独 卵 巢 功 能 抑 制 是 可 接 受 的 治 疗 选 择,

多 个 大 型 研 究 的 亚 组 结 果 高 度 一 致 更 有 助 于 更 早 的 指 导 临 床 实 践 以 OFS 为 例 在 早 期 乳 腺 癌 ER+ 亚 组 :OFS 单 药 与 化 疗 (CMF) 疗 效 相 当 [1] ZEBRA 亚 组 IBCSG VIII 亚 组 2007lancet meta 分 析 OFS 单 药 获 得 指 南 推 荐 可 用 于 ER+ 早 期 乳 腺 癌 1.NCCN Clinical Practic Guidelines in Oncology. Invasive Breast Cancer v.3. 2015.

OFS vs 化 疗 : ZEBRA 亚 组 分 析 : 在 ER+ 早 期 乳 腺 癌 在 ER+ 患 者, 戈 舍 瑞 林 与 化 疗 疗 效 相 当 (DFS) (HR, 1.01; 95% CI, 0.84 to 1.20; P=0.94) 在 ER 阴 性 患 者, 戈 舍 瑞 林 劣 效 于 化 疗 (DFS) (HR, 1.76; 95% CI, 1.27 to 2.44; P=0.0006). Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20:4628-4635.

OFS vs 化 疗 : IBCSG VIII: 研 究 设 计 淋 巴 结 阴 性 可 评 估 的 绝 经 前 / 围 绝 经 期 患 者 (N=1063) ER+: 68% 50 岁 :82%; 39 岁 :19% 中 位 随 访 :7 年 和 12.1 年 CMFx6 (n=360) 手 术 R 诺 雷 得 3.6mg/28d,2 年 (n=346) 主 要 终 点 : DFS CMFx6 诺 雷 得 3.6mg/28d 18 个 月 (n=357) IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1833-1846. Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.

IBCSG VIII 亚 组 分 析 与 ZEBRA 研 究 结 论 一 致 ( 中 位 随 访 7 年 ) 在 ER 阴 性 患 者, 戈 舍 瑞 林 (G) 劣 效 于 化 疗 在 ER+ 患 者, 戈 舍 瑞 林 与 化 疗 疗 效 相 当 (5 年 DFS 化 疗 组 为 84%, G 组 为 73%) (5 年 DFS 均 为 81%) IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1833-1846.

OFS vs 化 疗 : 绝 经 前 HR+ 早 期 乳 腺 癌 患 者 中 LHRHa 辅 助 治 疗 的 荟 萃 分 析 16 项 临 床 研 究,9,022 例 HR 阳 性 患 者 LHRHa vs. 化 疗 LHRHa+ 他 莫 昔 芬 vs. 化 疗 他 莫 昔 芬 联 合 LHRHa vs. 他 莫 昔 芬 化 疗 ( 他 莫 昔 芬 ) 联 合 LHRHa 中 位 随 访 时 间 :6.8 年 入 组 时 间 :1987 2001 ER 阳 性 率 :91.8% 50 40 化 疗 LHRHa 复 发 率 (%) 30 20 10 HR=1.04, 95% CI = [0.92-1.17], P=0.52 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ( 年 ) 10 Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.

主 要 内 容 亚 组 分 析 的 统 计 学 和 临 床 价 值 亚 组 分 析 的 既 往 成 功 经 验 关 于 早 期 乳 腺 癌 的 卵 巢 功 能 抑 制 (OFS) 多 个 大 型 RCT 研 究 亚 组 分 析 结 果 一 致 亚 组 分 析 结 果 与 临 床 实 践 的 结 合 亚 组 分 析 结 果 得 到 临 床 共 识 认 可, 指 导 临 床 实 践 大 数 据 和 精 准 治 疗 的 未 来 启 示

NCCN 指 南 - 在 绝 经 前 早 期 患 者 考 虑 加 用 OFS NCCN Clinical Practic Guidelines in Oncology. Invasive Breast Cancer v.3. 2015.

2015 St. Gallen 早 期 乳 腺 癌 治 疗 共 识 绝 经 前 HR+ 乳 腺 癌 患 者 辅 助 内 分 泌 治 疗 对 复 发 风 险 较 高 的 患 者 ( 包 括 化 疗 后 处 于 绝 经 前 状 态 多 枚 淋 巴 结 阳 性 年 龄 <35 岁 等 ) 推 荐 卵 巢 功 能 抑 制 联 合 他 莫 昔 芬 或 者 联 合 AI 综 合 考 虑 疗 效 和 安 全 性, 判 断 是 否 使 用 卵 巢 功 能 抑 制

中 国 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 专 家 共 识 - 卵 巢 功 能 抑 制 联 合 卵 巢 功 能 抑 制 在 小 于 35 岁 卵 巢 功 能 抑 制 的 人 群 中 相 比 单 用 TAM 可 见 明 显 的 获 益 4 个 淋 巴 结 转 移 是 支 持 联 合 卵 巢 功 能 抑 制 的 重 要 考 虑 因 素 其 次, 如 果 有 1 ~3 个 淋 巴 结 转 移 组 织 学 3 级 等 其 他 多 个 危 险 因 素, 也 可 考 虑 联 合 卵 巢 功 能 抑 制 中 国 乳 腺 癌 诊 疗 规 范 (2011 年 版 ) 中 国 癌 症 杂 志 -2015- 中 国 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 专 家 共 识 建 议 卵 巢 功 能 抑 制 的 时 间 为 5 年 对 于 一 部 分 危 险 程 度 较 低 的 患 者, 也 可 以 考 虑 2~3 年 治 疗

亚 组 分 析 结 果 得 到 临 床 共 识 认 可 :SOFT 研 究 HR+ 高 危 人 群 (N4+/<35 岁 ) 预 后 尚 未 达 到 满 意 的 水 准 SOFT:SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL 绝 经 前 激 素 ER+ 和 / 或 PR+ 乳 腺 癌 ITT 人 群 随 机 入 组 了 3047 例 患 者,2003 年 12 月 -2011 年 1 月 主 要 分 析 (n=2033); 中 位 随 访 5.6 年 两 个 患 者 队 列 ( 分 层 ) 无 化 疗 (47%) 绝 经 前, 术 后 12 周 内 ( 中 位 自 手 术 时 间 1.8 个 月 ) 既 往 化 疗 (53%) 完 成 化 疗 后 仍 为 绝 经 前 * 完 成 化 疗 8 周 内 随 机 ( 中 位 自 手 术 时 间 8.0 个 月 ) * 根 据 本 地 评 估 的 绝 经 前 水 平 随 机 分 组 他 莫 昔 芬 5 年 (n=1018) 他 莫 昔 芬 5 年 +OFS 5 年 (n=1015) 依 西 美 坦 5 年 +OFS 5 年 (n=1014) 主 要 终 点 :DFS 浸 润 性 复 发 ( 局 部 / 区 域 / 远 处 ) 浸 润 性 对 侧 乳 腺 癌 二 次 非 乳 腺 浸 润 性 恶 性 肿 瘤 非 既 往 肿 瘤 事 件 引 起 的 死 亡 次 要 终 点 : 无 乳 腺 癌 间 期 (BCFI): 浸 润 性 复 发 或 对 侧 乳 腺 癌 无 远 处 复 发 间 期 (DRFI) OS OFS= 卵 巢 功 能 抑 制 (GnRHa: 曲 普 瑞 林 ; 卵 巢 切 除 术 或 放 疗 ) Francis PA, et al. N Engl J Med 2015; 372(5):436-446.

SOFT 主 要 终 点 两 组 间 的 5 年 DFS 没 有 显 著 差 异 N Eng J Med 2015;372:436-46-SOFT.

SOFT: 绝 经 前 既 往 化 疗 后 亚 组 无 乳 腺 癌 间 期 无 远 处 复 发 间 期 100 100 无 乳 腺 癌 百 分 比 (% %) 80 60 40 20 T T+OFS E+OFS N 事 件 数 5 年 % HR 95%CI T 542 116 78.0 T+OFS 542 97 82.5 0.78 0.60-1.02 无 远 处 复 发 百 分 比 (% %) 80 60 40 20 T T+OFS E+OFS N 事 件 数 5 年 % HR 95%CI T 542 90 83.6 T+OFS 542 82 84.8 0.87 0.64-1.17 E+OFS 544 80 85.7 065 0.65 049087 0.49-0.87 E+OFS 544 67 87.88 0.72 0.52-0.98 0 0 0 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 自 随 机 化 后 时 间 ( 年 ) 自 随 机 化 后 时 间 ( 年 ) 5 年 BCFI: T+OFS vs. T 绝 对 获 益 4.5% 5 年 BCFI: E+OFS vs. T 绝 对 获 益 7.7% 5 年 DRFI: E+OFS vs. T 绝 对 获 益 4.2% Francis PA, et al. N Engl J Med 2015; 372(5):436-446.

SOFT:<35 岁 亚 组 100 无 乳 腺 癌 百 分 比 (%) 80 60 40 20 0 T T+OFS E+OFS N 事 件 数 5 年 % 95%CI T 112 34 67.7 57.3-76.0 T+OFS 121 27 78.9 69.8-85.5 E+OFS 117 19 83.4 74.9-89.3 0 1 2 3 4 5 6 自 随 机 化 后 时 间 ( 年 ) 11.5% 的 患 者 (350 例 )<35 岁, 其 中 94% 接 受 了 化 疗 Francis PA, et al. N Engl J Med 2015; 372(5):436-446.

SOFT 亚 组 分 析 <35 岁 亚 组 或 淋 巴 结 4+ 亚 组 有 获 益 N Eng J Med 2015;372:436-46-SOFT.

St Gallen 专 家 团 投 票 Premenopausal: Selection Factors Factors arguing for including ovarian function suppression (OFS) are: Age <= 35 years 81%/19%/0 1Y/ 2N/ 9A Premenopausal oestrogen level after adjuvant chemotherapy e 73.7/26.3/0 3/0 1Y/ 2N/ 9A Grade 3 55.9/38.2/0 1Y/ 2N/ 9A Involvement of 4 or more nodes 89.7/10.3/0 1Y/ 2N/ 9A Ad l f li 60/24 4/15 6% Adverse result of multi gene test 60/24.4/15.6% 1Y/ 2N/ 9A

NCCN 指 南 -AI+OFS 推 荐 NCCN Clinical Practic Guidelines in Oncology. Invasive Breast Cancer v.3 2015.

TEXT & SOFT: 研 究 设 计 目 的 : 评 估 绝 经 前 激 素 受 体 阳 性 乳 腺 癌 女 性 最 佳 的 内 分 泌 治 疗, 即 辅 助 AI( 依 西 美 坦 ) 联 合 OFS 较 他 莫 昔 芬 联 合 OFS 改 善 DFS 入 组 :2003 年 11 月 -2011 年 4 月 TEXT (N=2672) 绝 经 前 手 术 后 12 周 计 划 OFS 无 计 划 化 疗 或 计 划 化 疗 绝 经 前 手 术 后 12 周 无 化 疗 或 化 疗 后 8 个 月 保 持 绝 经 前 状 态 分 层 因 素 : 研 究 化 疗 淋 巴 结 状 态 随 机 随 机 他 莫 昔 芬 +OFS 5 年 依 西 美 坦 +OFS 5 年 SOFT (N=3066) 他 莫 昔 芬 5 年 他 莫 昔 芬 +OFS 5 年 依 西 美 坦 +OFS 5 年 OFS= 卵 巢 功 能 抑 制 合 并 分 析 (N=4690) 他 莫 昔 芬 +OFS 5 年 依 西 美 坦 +OFS 5 年 中 位 随 访 5.7 年 主 要 研 究 终 点 :DFS 次 要 : 无 乳 腺 癌 间 期 (BCFI) 无 远 处 复 发 间 期 (DRFI) 总 生 存 期 (OS) TEXT=Tamoxifen and Exemestane Trial SOFT=Suppression of Ovarian Function Trial Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.

TEXT & SOFT: 接 受 化 疗 亚 组 ( 进 一 步 验 证 了 SOFT 既 往 接 受 过 化 疗 的 亚 组 分 析 结 果,NCCN 指 南 也 推 荐 依 西 美 坦 +OFS) 化 疗 TEXT 既 往 化 疗,SOFT 100 91.5% 100 86.1% BCFI (%) )80 60 40 20 86.0% E+OFS (n=806) T+OFS (n=801) HR=0.64 (0.48-0.85) 0 85) BCFI (%) 80 60 40 20 82.2% 2% E+OFS (n=544) T+OFS (n=543) HR=0.82 (0.60-1.12) 12) 0 0 1 2 3 4 5 6 0 0 1 2 3 4 5 6 时 间 ( 年 ) 时 间 ( 年 ) 30% <40 岁,53% 肿 瘤 >2cm, 66% 淋 巴 结 阳 性 依 西 美 坦 +OFS vs 他 莫 西 芬 +OFS 的 绝 对 获 益 : 49% <40 岁,47% 肿 瘤 >2cm, 57% 淋 巴 结 阳 性 5 年 无 乳 腺 癌 :TEXT&SOFT 研 究 5.5%,SOFT 研 究 3.9% SOFT( 接 受 化 疗 亚 组 分 析 ) 的 结 果 在 TEXT&SOFT 亚 组 分 析 中 进 一 步 得 到 了 验 证 ) Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.

主 要 内 容 亚 组 分 析 的 统 计 学 和 临 床 价 值 亚 组 分 析 的 既 往 成 功 经 验 关 于 早 期 乳 腺 癌 的 卵 巢 功 能 抑 制 (OFS) 多 个 大 型 RCT 研 究 亚 组 分 析 结 果 一 致 亚 组 分 析 结 果 与 临 床 实 践 的 结 合 亚 组 分 析 结 果 得 到 临 床 共 识 认 可, 指 导 临 床 实 践 大 数 据 和 精 准 治 疗 的 未 来 启 示

精 准 治 疗 & 大 数 据 加 速 医 学 发 展 精 准 医 疗 (Precision Medicine)- 新 型 医 学 概 念 与 医 疗 模 式 大 型 RCT 亚 组 分 析 - 精 准 医 疗 所 对 应 的 目 标 人 群 亚 组 分 析 - 大 数 据 的 环 境 下 - 精 准 医 疗

总 结 亚 组 分 析 具 有 其 统 计 学 价 值 ; 亚 组 分 析 目 的 是 进 一 步 探 索 获 益 人 群, 完 善 治 疗 信 息 既 往 的 成 功 经 验 证 明 亚 组 分 析 结 果 可 以 改 变 临 床 实 践 在 HR+EBC 辅 助 内 分 泌 治 疗 领 域,OFS 有 相 当 充 分 的 亚 组 研 究 证 据 改 变 了 临 床 实 践 和 治 疗 指 南 大 型 辅 助 内 分 泌 治 疗 RCT 的 亚 组 分 析 结 果 在 一 定 程 度 上 可 以 改 变 临 床 实 践 亚 组 分 析 有 助 于 筛 选 出 更 具 优 势 的 获 益 人 群, 达 到 精 准 治 疗 的 目 的