942 梁 旭, 等. 亮 丙 瑞 林 微 球 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 研 究 therapy for cancer, and it is recommended as a f

肿 瘤 2014 年 10 月 第 34 卷 第 10 期 TUMOR Vol. 34, October 2014 www.tumorsci.org 941 临 床 研 究 Clinical Research DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2014.33. 325 Copyright 2014 by TUMOR 亮 丙 瑞 林 微 球 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 研 究 梁 旭, 严 颖, 林 晓 琳, 宋 国 红, 姜 晗 昉, 王 超 颖, 邵 彬, 宛 凤 灵, 李 惠 平, 邸 立 军 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 暨 北 京 市 肿 瘤 防 治 研 究 所 乳 腺 肿 瘤 内 科, 恶 性 肿 瘤 发 病 机 制 及 转 化 研 究 教 育 部 重 点 实 验 室, 北 京 100142 [ 摘 要 ] 目 的 : 探 讨 卵 巢 功 能 去 势 药 物 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 疗 效 和 预 后 方 法 :51 例 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 口 服 芳 香 化 酶 抑 制 剂 1 次 /d, 连 续 口 服 4 周 为 1 个 周 期 ; 亮 丙 瑞 林 微 球 皮 内 注 射 3.75 mg/ 次, 每 28 d 注 射 1 次 评 价 疗 效, 并 进 行 生 存 分 析 和 预 后 相 关 因 素 分 析 结 果 : 51 例 患 者 的 客 观 缓 解 率 为 21.6%(11/51), 临 床 获 益 率 为 72.5%(37/51), 中 位 无 进 展 生 存 期 为 15.2 个 月 (95% 可 信 区 间 为 6.3 ~ 24.2 个 月 ) 单 因 素 分 析 结 果 显 示, 雌 激 素 受 体 和 孕 激 素 受 体 均 为 阳 性 无 病 生 存 期 2 年 患 者 以 及 未 接 受 一 线 解 救 化 疗 患 者 的 中 位 无 进 展 生 存 期 分 别 优 于 雌 激 素 受 体 或 孕 激 素 受 体 为 阳 性 ( 分 别 为 21.3 和 8.1 个 月,P = 0.002) 无 病 生 存 期 < 2 年 ( 分 别 为 21.3 和 8.1 个 月,P = 0.005) 以 及 接 受 一 线 解 救 化 疗 ( 分 别 为 21.3 和 9.2 个 月,P = 0.026) 的 患 者 多 因 素 分 析 结 果 显 示, 雌 激 素 / 孕 激 素 状 态 是 无 进 展 生 存 期 的 独 立 预 后 因 素 结 论 : 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 疗 效 肯 定, 是 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 的 一 种 有 效 方 案, 可 推 荐 作 为 激 素 依 赖 型 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 一 线 治 疗 方 案 [ 关 键 词 ] 转 移 性 乳 腺 癌 ; 内 分 泌 治 疗 ; 芳 香 化 酶 抑 制 剂 ; 亮 丙 瑞 林 [ 中 图 分 类 号 ] R737.9 [ 文 献 标 志 码 ] A [ 文 章 编 号 ] 1000-7431 (2014) 10-05-0941 Ovarian suppression with leuprorelin in combination with aromatase inhibitors in treatment of recurrent/metastatic breast cancer in premenopausal patients LIANG Xu, YAN Ying, LIN Xiao-lin, SONG Guo-hong, JIANG Han-fang, WANG Chao-ying, SHAO Bin, WAN Feng-ling, LI Hui-ping, DI Li-jun Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Department of Breast Oncology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China [ABSTRACT] Objective: To evaluate the efficacy of ovarian suppression (leuprorelin) combined with aromatase inhibitor (AI) in treatment of recurrent/metastatic breast cancer in premenopausal patients and the prognosis. Methods: Fifty-one cancer were treated with hypodermic injection of 3.75 mg leuprorelin every 28 days and daily oral AI. The clinical efficacy and the survival were evaluated. The prognosis-related factors were analyzed. Results: The objective response rate was 21.6 (11/51), and the clinical benefit rate was 72.5% (37/51). The median progression-free survival (PFS) was 15.2 months (95% confidence interval: 6.3-24.2 months). In univariate analysis, the patients whose estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) were both positive and the disease-free survival was 2 years had a better meidan progression-free survival (PFS) than those whose estrogen receptor (ER) or progesterone receptor (PR) was positive (21.3 vs 8.1 months, P = 0.002) and the disease-free survival was < 2 years (21.3 vs 8.1 months, P = 0.005); the patients not treated with salvage had a better median PFS than those who were treated with salvage (21.3 vs 9.2 months, P = 0.026). The multivariate analysis revealed that ER/PR status was an independent factor of PFS. Conclusion: The combination of leuprorelin and AI is an effective and safety endocrine Correspondence to: LI Hui-ping( 李 惠 平 ) DI Li-jun( 邸 立 军 ) E-mail: Huipingli2012@hotmail.com Dilijun2012@163.com Received 2014-05-20 Accepted 2014-07-24

942 梁 旭, 等. 亮 丙 瑞 林 微 球 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 研 究 therapy for cancer, and it is recommended as a first-line therapy for hormone-dependent recurrent/metastatic breast cancer in premenopausal patients. [KEY WORDS] Metastatic breast neoplasm; Endocrine therapy; Aromatase inhibitors; Leuprorelin [TUMOR, 2014, 34 (10): 941-945] 乳 腺 癌 占 全 球 女 性 侵 袭 性 癌 症 的 22.9% [1] 中 国 女 性 乳 腺 癌 发 病 年 龄 较 西 方 女 性 偏 小, 并 且 发 病 时 处 于 绝 经 前 的 比 例 较 高 (60% ~ 70%) [2] 绝 经 前 罹 患 乳 腺 癌 的 患 者 因 年 轻 及 卵 巢 功 能 活 跃 等 因 素, 往 往 较 绝 经 后 罹 患 乳 腺 癌 的 患 者 更 易 出 现 复 发 和 转 移, 预 后 也 较 差 从 理 论 上 讲, 转 移 性 乳 腺 癌 是 不 可 治 愈 性 疾 病, 治 疗 目 的 是 尽 可 能 延 长 患 者 的 生 存 期 及 提 高 患 者 的 生 活 质 量 近 年 来, 内 分 泌 治 疗 作 为 乳 腺 癌 的 主 要 治 疗 方 法 之 一, 与 放 疗 化 疗 和 靶 向 治 疗 联 合 使 用, 可 有 效 地 延 长 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 中 位 生 存 期 针 对 激 素 依 赖 型 绝 经 前 乳 腺 癌 患 者, 有 研 究 者 认 为 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (luteinizing hormone releasing hormone,lhrh) 类 似 物 联 合 阿 那 曲 唑 是 有 效 且 耐 受 良 好 的 治 疗 方 式, 这 在 一 些 临 床 试 验 中 已 [3, 得 到 了 初 步 的 验 证 4] 鉴 于 欧 美 国 家 乳 腺 癌 以 绝 经 后 患 者 居 多, 且 该 领 域 的 临 床 研 究 还 不 足, 因 此 更 需 要 中 国 的 研 究 人 员 针 对 国 内 乳 腺 癌 年 轻 患 者 较 多 的 特 点, 积 极 开 展 相 关 的 临 床 研 究, 探 索 符 合 中 国 人 群 特 点 的 治 疗 方 案 本 课 题 组 在 临 床 研 究 的 基 础 上, 对 LHRH 类 似 物 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 晚 期 绝 经 前 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 资 料 进 行 了 分 析, 以 期 探 索 更 加 安 全 而 有 效 的 治 疗 方 案 1 资 料 与 方 法 1.1 入 组 标 准 (1) 经 病 理 组 织 学 和 影 像 学 ( 螺 旋 计 算 机 断 层 摄 影 术 或 磁 共 振 成 像 ) 证 实 的 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 ;(2) 临 床 资 料 完 整 ( 明 确 的 生 存 记 录 和 治 疗 记 录 等 ), 能 够 配 合 完 成 治 疗 和 随 访 ;(3) 雌 激 素 受 体 (estrogen receptor,er) 和 ( 或 ) 孕 激 素 受 体 (progesterone receptor, PR) 阳 性 ( 免 疫 组 织 化 学 检 测 结 果 显 示 ER 或 PR 阳 性 细 胞 所 占 百 分 比 1%, 则 分 别 定 义 为 ER 或 PR 阳 性 );(4) 未 绝 经 ( 年 龄 为 18 ~ 45 岁 ), 或 者 年 龄 为 45 ~ 60 岁, 末 次 月 经 发 生 于 入 组 前 1 年 内, 且 雌 二 醇 (estradiol,e2) 和 卵 泡 刺 激 素 (follicle-stimulating hormone,fsh) 均 处 于 绝 经 前 水 平 ;(5) 乳 腺 癌 出 现 复 发 或 转 移 前 未 接 受 过 内 分 泌 治 疗 ;(6) 血 液 学 检 查 心 肺 功 能 和 肝 肾 功 能 基 本 正 常 ;(7) 美 国 东 部 肿 瘤 协 作 组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体 能 状 况 评 分 为 0 ~ 3 分 2011 年 6 月 2014 年 1 月 共 入 组 51 例 在 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 接 受 治 疗 的 符 合 入 组 标 准 的 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 1.2 治 疗 方 法 口 服 芳 香 化 酶 抑 制 剂 依 西 美 坦 (25 mg/ 次,1 次 /d) 阿 那 曲 唑 (1 mg/ 次, 1 次 /d) 或 来 曲 唑 (2.5 mg/ 次,1 次 /d), 连 续 口 服 4 周 为 1 个 周 期 皮 内 注 射 醋 酸 亮 丙 瑞 林 微 球 ( 武 田 药 品 工 业 株 式 会 社 产 品 )3.75 mg/ 次, 每 28 d 注 射 1 次 1.3 疗 效 评 价 标 准 按 照 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 评 价 疗 效, 包 括 完 全 缓 解 (complete response,cr) 部 分 缓 解 (partial response, PR) 疾 病 进 展 (progressive disease,pd) 和 疾 病 稳 定 (stable disease,sd) 客 观 缓 解 率 (objective response rate,orr)=(cr 病 例 数 + PR 病 例 数 ) / 总 病 例 数 100% 临 床 获 益 率 (clinical benefit rate,cbr)=(cr 持 续 时 间 6 个 月 的 病 例 数 + PR 持 续 时 间 6 个 月 的 病 例 数 + SD 持 续 时 间 6 个 月 的 病 例 数 )/ 总 病 例 数 100% 自 治 疗 开 始 后, 每 2 周 评 价 1 次 疗 效 1.4 随 访 和 生 存 评 价 自 治 疗 开 始 后, 对 所 有 患 者 均 进 行 随 访, 采 用 门 诊 随 访 住 院 随 诊 或 电 话 随 访 的 方 式 随 访 内 容 包 括 当 前 治 疗 情 况 出 现 SD 的 时 间 和 生 存 情 况 随 访 截 至 2014 年 1 月 31 日 无 进 展 生 存 期 (progression-free survival,pfs) 为 自 本 次 治 疗 开 始 至 第 1 次 发 生 PD 或 任 何 原 因 所 致 死 亡 的 时 间 间 隔 无 病 生 存 期 (disease-free survival,dfs) 为 自 根 治 性 治 疗 后 至 肿 瘤 复 发 或 任 何 原 因 所 致 死 亡 的 时 间 间 隔 1.5 统 计 学 方 法 应 用 SPSS 15.0 软 件 对 数 据 进 行 分 析 率 的 比 较 采 用 χ 2 检 验 Kaplan-Meier 法 进 行 生 存 分 析,Log-rank 检 验 进 行 预 后 的 单 因 素 分 析,COX 回 归 进 行 预 后 的 多 因 素 分 析 P < 0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义

梁 旭, 等. 亮 丙 瑞 林 微 球 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 研 究 943 2 结 果 2.1 临 床 特 征 51 例 患 者 均 为 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者, 确 诊 为 乳 腺 癌 的 中 位 年 龄 为 45 岁 ( 范 围 :32 ~ 53 岁 ); 其 中,50 例 为 浸 润 性 导 管 癌,1 例 为 黏 液 腺 癌 ;31 例 在 复 发 或 转 移 后 未 接 受 化 疗 解 救,20 例 接 受 一 线 化 疗 解 救 ; 主 要 为 骨 转 移 肺 转 移 和 软 组 织 转 移, 其 中 3 个 器 官 转 移 者 仅 占 11.8% 51 例 患 者 的 临 床 特 征 见 表 1 表 1 51 例 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 特 征 Table 1 The clinical characteristics of 51 premenopausal patients with recurrent/metastatic breast cancer (N=51) Charateristic n (%) Age/year < 40 16 (31.4) 40 35 (68.6) HR status ER+/PR+ 37 (72.5) ER+/PR- 9 (17.6) ER-/PR+ 5 (9.8) Her-2 status Positive 14 (27.5) Negative 37 (72.5) Number of metastatic lymph nodes 0-3 20 (39.2) 4 31 (60.8) Metastatic sites Liver 6 (11.8) Lung 21 (41.2) Bone 31 (60.8) Brain 1 (2.0) Soft tissues 15 (29.4) Number of metastatic sites 1 25 (49.0) 2 20 (39.2) 3 6 (11.8) Visceral metastasis Yes 31 (60.8) No 20 (39.2) Disease-free survival t/year < 2 14 (27.5) 2 37 (72.5) Previous adjuvant 35 (68.6) Previous adjuvant endocrine therapy 40 (78.4) Prior treatment Salvage 20 (39.2) Non-salvage 31 (60.8) Oral aromatase inhibitor Exemestane 30 (58.8) Anastrozole 10 (19.6) Letrozole 11 (21.6) H R : H o r m o n e r e c e p t o r ; E R : E s t r o g e n r e c e p t o r ; P R : Progesterone receptor; Her-2: Human epidermal growth factor receptor 2. 2.2 疗 效 和 不 良 反 应 51 例 患 者 中,CR 1 例, PR 10 例,SD 26 例,PD 14 例 ;ORR 为 21.6% (11/51),CBR 为 72.5%(37/51) 按 照 是 否 为 单 一 且 非 内 脏 器 官 转 移 进 行 分 组,12 例 仅 有 骨 转 移 的 患 者 以 及 4 例 仅 有 软 组 织 或 淋 巴 结 转 移 的 患 者 被 归 入 单 一 且 非 内 脏 器 官 转 移 组, 这 16 例 患 者 的 CBR 为 80.3%, 而 35 例 内 脏 转 移 或 多 器 官 转 移 患 者 的 CBR 为 68.5%; 两 组 CBR 的 差 异 无 统 计 学 意 义 (P > 0.05) 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 的 不 良 反 应 以 潮 热 和 烦 躁 等 卵 巢 功 能 去 势 引 起 的 围 绝 经 期 症 状 为 主, 未 出 现 血 液 学 毒 性 消 化 系 统 毒 性 和 外 周 神 经 病 变 等 2.3 生 存 分 析 51 例 患 者 的 中 位 随 访 时 间 为 21.8 个 月 ( 范 围 :3 ~ 31 个 月 ) 中 位 PFS 为 15.2 个 月 ( 图 1), 中 位 DFS 为 49.5 个 月 截 至 2014 年 1 月 31 日,26 例 患 者 出 现 PD, 另 25 例 患 者 继 续 接 受 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 2.4 预 后 的 单 因 素 和 多 因 素 分 析 分 析 的 因 素 包 括 患 者 年 龄 ER/PR 状 态 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 状 态 淋 巴 结 转 移 数 目 转 移 部 位 数 目 内 脏 转 移 中 位 DFS 既 往 辅 助 内 分 泌 治 疗 既 往 辅 助 化 疗 和 一 线 解 救 化 疗 单 因 素 分 析 结 果 ( 表 2) 显 示,ER 和 PR 均 为 阳 性 患 者 的 中 位 PFS 优 于 ER 或 PR 为 阳 性 的 患 者 ( 分 别 为 21.3 和 8.1 个 月,P = 0.002),DFS 2 年 患 者 的 中 位 PFS 优 于 DFS < 2 年 的 患 者 ( 分 别 为 21.3 和 8.1 个 月,P = 0.005), 未 接 受 一 线 解 救 化 疗 患 者 的 中 位 PFS 优 于 接 受 一 线 解 救 化 疗 的 患 者 ( 分 别 为 21.3 和 9.2 个 月,P = 0.026) 年 龄 ( > 40 岁 vs 40 岁 ) 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 状 态 ( 阳 性 vs 阴 性 ) 淋 巴 结 转 移 数 目 (0 ~ 3 个 vs 4 Cum survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 t/month F ig. 1 Prog ression-free sur vival (PFS) cur ve of 51 inhibitors. T he median PFS was 15.2 months (95% confidence interval: 6.3-24.2 months). 图 1 51 例 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 接 受 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 的 无 进 展 生 存 曲 线 18 24 30 36

944 梁 旭, 等. 亮 丙 瑞 林 微 球 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 研 究 表 2 51 例 接 受 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 的 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 预 后 的 单 因 素 分 析 Ta b l e 2 U n i v a r i a t e a n a l y s i s o f p r o g n o s i s i n 5 1 inhibitors (N=51) Variable n Median PFS (95% CI) t/month Age/year 0.065 < 40 16 9.2 (5.9-12.5) 40 35 18.3 (10.9-25.6) HR status 0.002 ER+ and PR+ 37 21.3 (12.1-30.5) ER+/PR+ 14 8.1 (3.8-12.5) Her-2 status 0.096 Positive 14 8.2 (3.9-12.4) Negative 37 18.3 (9.2-27.4) Number of metastatic lymph nodes 0-3 20 16.2 (11.3-21.1) 4 31 10.2 (4.2-16.2) Number of metastatic sites 1 25 18.3 (10.6-26.0) 个 ) 转 移 部 位 数 目 (1 个 vs 2 个 ) 内 脏 转 移 ( 是 vs 否 ) 既 往 辅 助 内 分 泌 治 疗 ( 是 vs 否 ) 以 及 既 往 辅 助 化 疗 ( 是 vs 否 ) 均 对 PFS 无 明 显 影 响 (P > 0.05) 将 年 龄 ER/PR 状 态 DFS 和 一 线 解 救 化 疗 纳 入 COX 回 归 模 型 进 行 多 因 素 分 析, 结 果 显 示 只 有 ER/PR 状 态 是 PFS 的 独 立 预 后 因 素 (P =0.028, 表 3) P 0.676 0.169 2 26 9.2 (6.0-12.4) Visceral metastasis 0.902 Yes 31 13.2 (6.2-20.3) No 20 16.2 (3.7-28.8) Disease-free survival t/year < 2 14 8.1 (6.7-13.3) 2 37 21.3 (16.0-24.4) Previous adjuvant Yes 35 15.2 (11.0-23.6) No 16 16.2 (7.1-25.4) Previous adjuvant endocrine therapy Yes 40 10.2 (4.1-16.2) 0.005 0.968 0.068 No 11 22.4 (18.6-31.0) Prior treatment 0.026 Salvage 20 9.2 (8.0-10.4) Non-salvage 31 21.3 (11.1-31.5) H R : H o r m o n e r e c e p t o r ; E R : E s t r o g e n r e c e p t o r ; P R : Progesterone receptor; Her-2: Human epidermal growth factor receptor 2; PFS: Progression-free survival; CI : Confidence interval. 表 3 51 例 接 受 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 的 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 预 后 的 多 因 素 分 析 Table 3 Multivar iate anal y sis of prog nosis in 51 inhibitors Variable B HR 95% CI P Age ( 40 years vs < 40 years) HR status (ER+/PR+ vs ER+ and PR+) Disease-free survival ( 2 years vs < 2 years) - 0.805 0.447 0.191-1.047 0.064 1.009 2.743 1.117-6.737 0.028-0.678 0.508 0.198-1.299 0.157 Salvage - 0.071 0.932 0.345-2.518 0.889 (no vs yes) H R : H o r m o n e r e c e p t o r ; E R : e s t r o g e n r e c e p t o r ; P R : progesterone receptor; HR : Hazard ratio; CI : Confidence interval. 3 讨 论 中 国 女 性 乳 腺 癌 的 发 病 率 呈 现 上 升 且 年 轻 化 趋 势, 近 年 来 已 成 为 女 性 发 病 率 最 高 的 恶 性 肿 瘤 [5] 由 于 中 国 女 性 乳 腺 癌 发 病 年 龄 较 西 方 女 性 偏 小, 绝 经 前 患 者 所 占 比 例 较 高, 因 此 在 对 这 部 分 患 者 进 行 的 内 分 泌 治 疗 中, 卵 巢 功 能 去 势 扮 演 了 非 常 重 要 的 角 色 对 于 绝 经 前 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者, 可 以 采 取 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 具 有 与 手 术 切 除 卵 巢 同 样 的 疗 效, 可 提 高 女 性 患 者 的 生 活 质 量 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 的 治 疗 目 的 是 尽 可 能 地 减 缓 或 终 止 肿 瘤 的 生 长 并 改 善 患 者 的 生 活 质 量, 而 内 分 泌 治 疗 作 为 乳 腺 癌 全 身 治 疗 的 主 要 手 段, 具 有 疗 效 肯 定 不 良 反 应 较 轻 以 及 费 用 相 对 较 为 低 廉 的 优 势, 有 利 于 患 者 长 期 用 药 他 莫 西 芬 作 为 绝 经 前 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 的 金 标 准, 其 疗 效 是 毋 庸 置 疑 的 [6] 多 项 临 床 研 究 显 示, 早 期 绝 经 前 乳 腺 癌 患 者 在 化 疗 或 他 莫 西 芬 治 疗 的 基 础 上 加 用 LHRH 类 似 物 抑 制 卵 巢 功 能, 可 以 明 显 降 低 乳 腺 癌 的 复 发 率 和 死 亡 率 [2-4] 有 临 床 研 究 比 较 了 戈 舍 瑞 林 分 别 联 合 他 莫 西 芬 或 阿 那 曲 唑 的 疗 效, 结 果 显 示 戈 舍 瑞 林 联 合 阿 那 曲 唑 组 的 肿 瘤 缓 解 率 和 生 存 时 间 都 明 显 优 于 戈 舍 瑞 林 联 合 他 莫 西 芬 组, 由 此 认 为 绝 经 前 或 围 绝 经 期 的 激 素 依 赖 型 晚 期 乳 腺 癌 患 者 接 受 戈 舍 瑞 林 联 合 阿 那 曲 唑 [4, 治 疗 有 效 且 耐 受 良 好 7] 中 国 解 放 军 第 307 医 院 于 2001 年 发 表 了 戈 舍 瑞 林 联 合 阿 那 曲 唑 治 疗 [8, 绝 经 前 乳 腺 癌 患 者 的 研 究 报 道 9], 经 过 10 年 来

梁 旭, 等. 亮 丙 瑞 林 微 球 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 研 究 945 的 探 索, 构 建 了 乳 腺 癌 内 分 泌 治 疗 的 双 德 方 案, 即 戈 舍 瑞 林 联 合 阿 那 曲 唑 本 研 究 采 用 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 目 前 有 关 亮 丙 瑞 林 作 为 LHRH 类 似 物 治 疗 乳 腺 癌 的 研 究 报 道 还 较 少 在 一 项 纳 入 587 例 接 受 亮 丙 瑞 林 联 合 他 莫 昔 芬 治 疗 的 绝 经 前 乳 腺 癌 患 者 的 临 床 研 究 中, 亮 丙 瑞 林 显 示 出 良 好 的 卵 巢 功 能 抑 制 作 用, 亮 丙 瑞 林 与 戈 舍 瑞 林 的 疗 效 和 不 良 反 应 较 为 接 近 [10] 临 床 上, 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 后 乳 腺 癌 的 疗 效 已 得 到 了 广 泛 的 认 可 [11-13] 亮 丙 瑞 林 作 为 LHRH 类 似 物 对 于 乳 腺 癌 的 疗 效 是 肯 定 的, 并 且 亮 丙 瑞 林 的 长 效 剂 型 ( 每 3 个 月 注 射 1 次, 或 每 4 个 月 注 射 1 次 ) 可 以 更 加 方 便 患 者 的 使 用, 减 轻 治 疗 的 痛 苦 [14] 本 组 51 例 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 接 受 LHRH 类 似 物 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 的 CBR 为 72.5%, 中 位 PFS 为 15.2 个 月, 优 于 其 他 多 项 临 床 研 究 的 结 果 [15], 这 可 能 与 本 组 患 者 术 后 DFS 较 长 (49.5 个 月 ) 相 关 本 研 究 中,ER 和 PR 均 为 阳 性 DFS 2 年 以 及 未 接 受 解 救 化 疗 的 患 者, 接 受 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 后 取 得 了 更 好 的 疗 效 及 更 长 期 的 临 床 获 益 ; 其 中, ER/PR 状 态 是 PFS 的 独 立 预 后 因 素 由 此 提 示, 对 于 绝 经 前 复 发 或 转 移 性 乳 腺 癌 的 患 者, 如 果 疾 病 进 展 相 对 较 为 缓 慢, 应 首 选 内 分 泌 治 疗, 并 推 荐 药 物 性 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 基 于 本 研 究 的 结 果, 本 课 题 组 正 在 开 展 亮 丙 瑞 林 微 球 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 转 移 或 复 发 性 乳 腺 癌 的 前 瞻 性 研 究, 进 一 步 观 察 该 治 疗 方 案 的 疗 效 和 安 全 性, 以 期 为 年 轻 的 乳 腺 癌 患 者 提 供 更 多 的 安 全 而 有 效 的 治 疗 方 案 [ 参 考 文 献 ] [1] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[j]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2):69-90. [2] 姚 舒 洋, 徐 兵 河, 李 青, 等. 戈 舍 瑞 林 联 合 阿 那 曲 唑 治 疗 晚 期 绝 经 前 乳 腺 癌 的 临 床 观 察 [J]. 中 华 医 学 杂 志, 2010, 90(8):526-528. [3] Carlson RW, Theriault R, Schurman CM, et al. Phase Ⅱ trial of anastrazole plus goserelin in treatment of hormone receptor positive metastatic carcinoma of the breast in premenopansal women[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(25):3917-3921. [4] Forward DP, Cheung KL, Jackson L, et al. Clinical and endocrine data for goserelin plus anastrazole as second-1ine endocrine therapy for premenupansal adranted breast cancer[j]. Br J Cancer, 2004, 90(3):590-594. [5] 孟 洁, 张 谨. 年 轻 女 性 乳 腺 癌 临 床 资 料 分 析 [J]. 中 国 肿 瘤 临 床, 2006, 33(22):1316-1320. [6] 周 力 恒, 柳 光 宇, 狄 根 红, 等. 他 莫 昔 芬 序 贯 依 西 美 坦 治 疗 绝 经 后 内 分 泌 敏 感 性 乳 腺 癌 患 者 的 安 全 性 [J]. 肿 瘤, 2011, 31(4):354-348. [7] Nishimura R, Anan K, Yamamoto Y, et al. Efficacy of goserelin plus anastrozole in premenopausal women with advanced or recurrent breast cancer refractory to an LH-RH analogue with tamoxifen: results of the JMTO BC08-01 phase Ⅱ trial[j]. Oncol Rep, 2013, 29(5):1707-1713. [8] 闫 敏, 江 泽 飞, 宋 三 泰, 等. 诺 雷 德 加 瑞 宁 得 治 疗 绝 经 前 晚 期 乳 腺 癌 获 部 分 缓 解 [J]. 中 华 医 学 杂 志, 2003, 83(13):1121. [9] 张 志 强, 江 泽 飞, 宋 三 泰, 等. 诺 雷 德 联 合 瑞 宁 得 治 疗 绝 经 前 复 发 转 移 性 乳 腺 癌 的 临 床 研 究 [J]. 癌 症 进 展, 2004, 2(2):127-130. [10] Kim HJ, Lee JS, Park EH, et al. Short term results from GHRH analogue use in pre-menopausal breast cancer in Korea[J]. Eur J Surg Oncol, 2009, 35(9):936-941. [11] Llombart-Cussac A, Ruiz A, Antón A, et al. Exemestane versus anastrozole as front-line endocrine therapy in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: final results from the Spanish Breast Cancer Group 2001-03 phase 2 randomized trial[j]. Cancer, 2012, 118(1):241-247. [12] Van de velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial[j]. Lancet, 2011, 377(9762):321-331. [13] Goss PE, Inqle JN, Pritchard KI, et al. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase Ⅲ trial[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(11):1398-1404. [14] Schmid P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the TABLE study[j]. J Clin Oncol, 2007, 25(18):2509-2515. [15] 杨 婷 婷, 王 涛, 边 莉, 等. 卵 巢 功 能 去 势 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 绝 经 前 转 移 性 乳 腺 癌 的 临 床 研 究 [J]. 临 床 肿 瘤 学 杂 志, 2013, 18(6):521-524. [ 本 文 编 辑 ] 黄 文 华