第 卷 第 期 年 月 西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版!" #$# # %&'&! 基 础 研 究 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 大 鼠 肺 缺 血 再 灌 注 损 伤 后 的 肺 保 护 机 制 杨 波 张 卫 东 李 小 飞 王 荣 李 建 忠 $ 李 晓 平 李 明 江 杜 洪 印 姜 涛 天 津 市 第 一 中 心 医 院 胸 外 科 天 津 % 第 四 军 医 大 学 唐 都 医 院 胸 外 科 陕 西 西 安 & 西 安 交 通 大 学 航 天 航 空 学 院 陕 西 西 安 $%$ 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 二 医 院 心 血 管 外 科 黑 龙 江 哈 尔 滨 天 津 市 第 一 中 心 医 院 麻 醉 科 天 津 % 摘 要 目 的 探 讨 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 大 鼠 肺 缺 血 再 灌 注 损 伤 后 肺 的 保 护 作 用 以 及 可 能 的 作 用 机 制 方 法 将 健 康 雄 性 ' 大 鼠 只 随 机 分 成 $ 组 对 照 组 氨 溴 索 组 肺 缺 血 再 灌 注 组 氨 溴 索 组 每 组 只 造 模 前 分 别 给 予 大 剂 量 氨 溴 索 组 和 氨 溴 索 组 静 脉 注 射 盐 酸 氨 溴 索 分 别 给 予 对 照 组 和 组 注 射 与 上 述 氨 溴 索 治 疗 量 等 容 量 的 生 理 盐 水 观 察 肺 组 织 病 理 学 改 变 并 评 分 检 测 湿 干 重 比 值 ( 白 介 素 ) 肿 瘤 坏 死 因 子 *+,) 细 胞 凋 亡 数 目 核 转 录 因 子 )-+,)-(#.#/!01 方 法 观 察 大 鼠 肺 组 织 *10 样 蛋 白 $*10)0 # /## 1/$* $ 信 号 通 路 的 蛋 白 表 达 水 平 结 果 与 对 照 组 相 比 组 肺 泡 壁 增 宽 肺 泡 腔 内 可 见 出 血 等 炎 症 表 现 ( 炎 症 因 子 显 著 升 高 肺 组 织 ( ) *+,) 凋 亡 细 胞 +,)- 活 性 和 * $ 信 号 通 路 相 关 蛋 白 表 达 水 平 明 显 升 高 与 组 相 比 氨 溴 索 组 肺 泡 腔 内 出 血 水 肿 等 炎 症 表 现 减 轻 ( 炎 症 因 子 凋 亡 细 胞 显 著 降 低 肺 组 织 +,)- 转 录 活 性 及 * $ 信 号 通 路 表 达 水 平 明 显 降 低 结 论 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 通 过 下 调 * $ 信 号 通 路 发 挥 对 缺 血 再 灌 注 损 伤 大 鼠 的 肺 保 护 作 用 关 键 词 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 肺 缺 血 再 灌 注 损 伤 肺 保 护 *10 样 蛋 白 受 体 $* $ 中 图 分 类 号 文 献 标 志 码 $!" #$# % &% # ' & % % &$ % + -1 2 + (#1! 3 41)5# ( + 1! 6 4!)71! $ 3 41)! 8! 4! 9 21!! 6 + *41 # 4/:#!15*1/4 '"/ #/ * 4!!, /.;#!/4021. 40* 4!!% # 4/:#!15*1/4 '"/ #/ *4! " 21. 4015#,1"/8 0 4/ 8# 409! #/. 3 4!& '11015 #/1. 4#3 4!6 411! 9! #/. 3 4!$% $ # 4/:#!15;4/ 1 4."04/'"/ #/ #'#1! 5 0 4# 21. 4015 24/! 8# 409! #/. 24/! # 4/:#!15!#.#. 101 * 4!!, /.;#!/4021. 40* 4!!%;!4 ( # " "# " # ( ) *+,+"" # ( # "# " -#( $ *,$ # # ( # -((. '/. # ( ) & 0 " " $1 ( # # ( "# " ( & * # ( ( +,"+, "# " (& "# " ("+, "# " ( )# " " "# " )# & # ( " +, (# " & # "# " # ( *+, "#"( ## " # - "&1' " ' * " " # (( #&'/.( 收 稿 日 期 修 回 日 期 $ 基 金 资 助 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 '&& 军 队 十 二 五 课 题! & $(( " ' ' $# #/" '&&"!!" #$# #,# +! & 通 讯 作 者 姜 涛 & ) # &# 杜 洪 印 & " &# 优 先 出 版 ( &#- & -# " &%%&,&$&$&& $
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期 杨 波 张 卫 东 李 小 飞 等 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 大 鼠 肺 缺 血 再 灌 注 损 伤 后 的 肺 保 护 机 制 % - <$= 冰 箱 孵 育 过 夜 = 复 温 滴 加 试 剂 - 生 物 素 标 记 二 抗 室 温 = 孵 育 $:!@-' 冲 洗 试 剂 ; 亲 和 素 室 温 = 孵 育 $:! 滴 加 新 鲜 配 制 的 - 显 色 液 避 光 显 色 &:! 后 中 止 显 色 水 洗 再 以 苏 木 素 染 色 依 次 经 乙 醇 梯 度 脱 水 二 甲 苯 透 明 及 中 性 树 胶 封 片 设 置 空 白 对 照 以 @-' 代 替 一 抗 其 余 步 骤 同 上. 0 (#.#/!01 对 大 鼠 * $+,)- 信 号 通 路 蛋 白 表 达 水 平 的 检 测 肺 组 织 加 入 细 胞 裂 解 液 充 分 匀 浆 于 $= 离 心 后 用 -; 法 进 行 蛋 白 定 量 加 上 样 缓 冲 液 并 煮 沸 :! 上 样 进 行 ' ') @ 并 转 移 到 @A, 膜 上 滴 加 脱 脂 奶 封 闭 后 分 别 滴 加 兔 抗 大 鼠 * $ 抗 体 1. 1) - 抗 体 +,)- 抗 体 以 及 )4! 抗 体 室 温 封 闭 及 辣 根 过 氧 化 酶 标 记 的 羊 抗 兔 二 抗 室 温 封 闭 滴 加 ; 反 应 混 合 液 置 入 仪 器 观 察 结 果 分 析 灰 度 值. 1 统 计 学 处 理 上 述 实 验 数 据 均 以 B 表 示 采 用 '@''% 统 计 软 件 包 进 行 方 差 分 析 两 组 间 的 比 较 采 用 *" #. 检 验 以 为 差 异 具 有 统 计 学 意 义 / 结 果 /. 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 大 鼠 肺 组 织 - 的 影 响 与 对 照 组 $ B 及 氨 溴 索 组 $ B 相 比 组 $B 肺 组 织 ( 明 显 升 高 而 氨 溴 索 组 B 肺 组 织 ( 明 显 降 低 图 图. 肺 缺 血 再 灌 注 损 伤 后 大 鼠 肺 组 织 湿 干 重 比 值 (, 5#154:/110 /101/ #1!#0"! # #:4 15/4. B 与 对 照 组 及 氨 溴 索 组 比 较 / / 各 组 大 鼠 肺 组 织 的 病 理 学 变 化 对 照 组 和 氨 溴 索 组 大 鼠 肺 组 织 小 叶 结 构 清 晰 肺 泡 腔 内 无 明 显 渗 出 肺 泡 间 质 无 明 显 炎 性 浸 润 肺 泡 壁 无 明 显 增 厚 而 组 大 鼠 肺 泡 壁 增 宽 肺 泡 间 质 有 炎 性 浸 润 肺 泡 腔 内 可 见 大 量 出 血 和 渗 出 等 炎 症 表 现 氨 溴 索 组 大 鼠 肺 泡 壁 明 显 变 薄 肺 泡 腔 内 出 血 量 减 少 炎 性 渗 出 减 少 图 / 0 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 ( 大 鼠 '. 和 2' 炎 症 因 子 的 影 响 大 鼠 后 ) 和 *+,) 炎 症 因 子 的 水 平 明 显 升 高 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 能 显 著 降 低 ) 和 *+,) 炎 症 因 子 的 表 达 水 平 表 图 / 各 组 大 鼠 肺 组 织 的 病 理 学 变 化, 5#154:/110 /101/ #1! "0:1!4/.1 4101 4! #.15/4.2? 对 照 组 - 氨 溴 索 组 ; 组 氨 溴 索 组 表.+ 检 测 缺 血 再 灌 注 损 伤 后 大 鼠 '. 和 2' 水 平 的 变 化 *4 5#154:/110 /101/ #1!## /#.. 1!.15 )4! *+,)!-, B 组 别 ) : *+,) : 对 照 组 % B $$ B 氨 溴 索 组 &$ B $B % 组 %B && %B$ $ 氨 溴 索 组 &% &B %$ B& &% 与 对 照 组 及 氨 溴 索 组 比 较 / 1 盐 酸 羟 考 酮 注 射 液 对 大 鼠 损 伤 肺 组 织 凋 亡 细 胞 的 影 响 *9+ 染 色 显 示 凋 亡 细 胞 的 细 胞 核 发 出 强 烈 的 红 色 荧 光 组 凋 亡 指 数 为 B $ 与 对 照 组 B & 和 氨 溴 索 组 B % 相 比 凋 亡 细 胞 指 数 明 显 升 高 氨 溴 索 组 B $ 凋 亡 细 胞 指 数 显 著 下 降 / 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 大 鼠 2' 活 性 的 影 响 肺 组 织 +,)- 蛋 白 在 对 照 组 与 氨 溴 索 组 胞 质 胞 核 中 几 乎 无 表 达 与 对 照 组 相 比 较 组 +,)- 蛋 白 在 胞 质 和 胞 核 中 表 达 量 明 显 增 多 处
西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版 第 卷 于 活 化 状 态 而 氨 溴 索 组 +,)- 蛋 白 在 胞 质 和 胞 核 中 表 达 量 相 对 减 少 图 图 0 各 组 大 鼠 肺 组 织 2' 的 免 疫 组 化 结 果, /#.. 1!15+,)- 150"!.."#.15/4. ### ::"!1.1#:./?$ 对 照 组 - 氨 溴 索 组 ; 组 氨 溴 索 组 / 各 组 肺 组 织 (1 2' 信 号 通 路 相 关 蛋 白 的 表 达 水 平 对 照 组 与 氨 溴 索 组 中 * $ 信 号 通 路 相 关 蛋 白 几 乎 无 明 显 变 化 组 中 肺 组 织 * $ 1.) 1) - 以 及 +,)- +!! 的 表 达 水 平 显 著 增 高 而 盐 酸 氨 溴 索 组 上 述 信 号 通 路 蛋 白 表 达 水 平 相 对 降 低 表 表 /-%! 检 测 (1 2' 信 号 通 路 的 蛋 白 含 量 *4 5#154:/110 /101/ #1!## /#.. 1!15 * $+,)-.!40! /1#!!0"!.."#.15/4. 组 别 * $ : 1. 1) - : B +,)- +!! 4 对 照 组 B $B B 氨 溴 索 组 $B B B 组 &B $ B %B % 氨 溴 索 组 &B % &B $ $B & 与 对 照 组 及 氨 溴 索 组 比 较 0 讨 论 自 %& 年 后 随 着 现 代 外 科 的 发 展 尽 管 脏 器 的 保 存 外 科 手 术 操 作 和 围 手 术 期 处 理 有 了 很 大 的 改 进 但 缺 血 再 灌 注 损 伤 被 认 为 是 组 织 器 官 致 伤 的 潜 在 重 要 因 素 更 是 器 官 移 植 术 后 的 常 见 并 发 症 进 一 步 加 深 发 生 发 展 机 制 的 认 识 以 及 针 对 损 伤 机 制 寻 找 新 的 医 疗 预 防 及 治 疗 思 路 是 摆 在 临 床 工 作 者 面 前 亟 待 解 决 的 难 题 * $ 是 识 别 细 菌 脂 多 糖 @' 炎 症 因 子 活 性 氧 的 最 主 要 受 体 * $ 表 达 的 水 平 决 定 着 肺 内 炎 & 症 反 应 的 程 度 通 过 对 * $) 髓 样 分 化 因 子 && 8 && 的 识 别 使 核 转 录 因 子 )-+,)- 活 化 从 而 释 放 大 量 细 胞 因 子 及 炎 症 介 质 最 终 导 致 肺 损 伤 研 究 还 发 现 ' ' 冠 状 病 毒 及 2+ 禽 流 感 病 毒 产 生 的 氧 化 磷 脂 类 @ @; 同 样 是 重 要 的 直 接 致 损 因 素 而 @ @; 也 正 是 通 过 触 发 * $ 而 进 一 步 % 导 致 肺 损 伤 的 发 生 因 此 在 众 多 致 损 因 素 导 致 肺 损 伤 的 机 制 中 * $ 通 路 都 起 到 了 关 键 作 用 已 知 * $+,)- 信 号 传 导 通 路 的 激 活 是 直 接 & 导 致 再 灌 注 损 伤 的 主 要 因 素 之 一 * $ 与 8 && 样 衔 接 蛋 白 8 聚 集 8 && 后 ) 受 体 相 关 激 酶 $ >$ 与 ) 受 体 相 关 激 酶 > 在 其 下 游 聚 集 > 下 游 的 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 相 关 因 子 *, 向 下 继 续 作 用 在 +,)- 激 酶 抑 制 物 >> 复 合 物 上 +,)- 被 激 活 激 活 后 的 +,)- 导 致 肺 泡 上 皮 细 胞 及 肺 泡 巨 噬 细 胞 释 放 大 量 细 胞 因 子 及 趋 化 因 子 如 ) *+,) ) )& 单 核 细 胞 趋 化 因 子 8;@) 与 人 生 长 调 节 致 癌 基 因 若 能 阻 断 * $+,)- 信 号 传 导 通 路 调 控 炎 症 反 应 的 发 生 发 展 可 有 效 地 减 轻 机 体 组 织 的 损 伤 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 的 保 护 机 制 国 内 外 报 道 较 少 延 续 前 期 课 题 本 课 题 组 进 一 步 研 究 发 现 盐 酸 氨 溴 索 可 减 轻 大 鼠 肺 水 肿 减 少 细 胞 凋 亡 数 目 降 低 ) 和 *+,) 水 平 表 达 同 时 抑 制 +,)- 转 录 活 性 (#.#/!01 检 测 发 现 * $ 信 号 通 路 的 相 关 蛋 白 表 达 水 平 显 著 下 降 表 明 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 可 通 过 下 调 * $ 信 号 通 路 的 表 达 减 少 下 游 *, 作 用 于 >> 复 合 物 从 而 抑 制 +,)- 的 活 化 最 终 缓 解 肺 水 肿 减 轻 炎 症 反 应 发 挥 保 护 肺 泡 上 皮 细 胞 的 作 用 综 上 所 述 本 实 验 初 步 探 讨 了 大 剂 量 应 用 盐 酸 氨 溴 索 对 大 鼠 具 有 显 著 的 保 护 作 用 为 肺 损 伤 后 的 恢 复 创 造 了 有 利 条 件 进 一 步 发 现 * $+,)- 信 号 通 路 可 能 作 为 盐 酸 氨 溴 索 发 挥 保 护 作 用 的 靶 向 调 控 位 点 这 为 研 究 其 临 床 药 物 的 靶 向 治 疗 提 供 新 的 指 导 价 值 参 考 文 献 '2 2 3 *+ &+# " ( #" (( # " # ( ) &4*$ 3
期 杨 波 张 卫 东 李 小 飞 等 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 大 鼠 肺 缺 血 再 灌 注 损 伤 后 的 肺 保 护 机 制 $%& 杨 波 陈 家 宽 李 文 海 等 &'1,2 在 大 鼠 肺 缺 血 再 灌 注 损 伤 中 的 表 达 & 现 代 生 物 医 学 进 展 && &%& 李 明 江 张 卫 东 王 旭 晖 等 & 大 剂 量 盐 酸 氨 溴 索 对 鼠 肺 移 植 后 急 性 肺 损 伤 的 影 响 & 中 华 老 年 医 学 杂 志 & $ '2 + ' * & " "# " " " # " # &. # $%% & * 1! 5 '2 &$ # " # (( ( " 341 ( " & + (!"$%% %& 杨 波 张 志 培 姜 鹏 等 &' # 下 游 调 节 基 在 大 鼠 肠 缺 血 再 灌 注 肺 损 伤 中 的 表 达 及 其 与 '/.( 的 相 关 研 究 & 创 伤 外 科 杂 志 $$ $& 5 '2.'+5/0 '2 0 &! '1,2 &$,%$ && & 3 ' & # -#( $ ( " ( "# # # ( ) &$, $&&% %& % +! +56. 6' *5 22 &+" # " " -#( $ - ( # ) & & $%& $ +!!3 3 43 *! ' $ 3!, $ & -#( $ " # ( ) & #$ & & 5 '2.*+4'+5/ &4 # # ((## " "#"# ) # &+ %% & 编 辑 卓 选 鹏 # ( "#" ) ( 上 接 第 页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编 辑 韩 维 栋 上 接 第 页 后 血 浆 血 管 紧 张 素 受 抑 状 态 与 左 室 重 量 关 系 & 中 华 心 血 管 3',1 /2* 6 3%!!,3 / &1 # 病 杂 志 $ && # #" # ( ( -(( 3 0 +,% ' 5$$ & " # ( ( & " #,%%$% $$& ( "#" # 1 /,, +, 1'6 5! + 3*+% +, +. & - & ( &%% & $ "#"#" # ( ( " 1 +$,$,/ +$ ' $,3 '. &, " "( "(" # 0 ", ## # ( # &' $$ & #,' #" " & $ 3*1+21+2,.3!.,1+ &!, & #,%$ && # (, #" $ ' '2 5* 5 &1, ++ "(" ( & ", %# # "#" " 4 & && # & " #,%&$ $& % 王 永 兴 刘 治 全 刘 艳 等 & 盐 敏 感 性 高 血 压 病 患 者 静 脉 盐 水 负 荷 编 辑 卓 选 鹏