食 品 药 品 监 管 总 局 办 公 厅 关 于 修 订 注 射 用 美 罗 培 南 说 明 书 的 通 知 食 药 监 办 药 化 管 2014 153 号 2014 年 08 月 08 日 发 布 各 省 自 治 区 直 辖 市 食 品 药 品 监 督 管 理 局 : 为 控 制 临 床 用 药 风 险, 保 障 公 众 用 药 安 全, 经 研 究, 决 定 对 注 射 用 美 罗 培 南 说 明 书 ( 药 品 规 格 包 括 1.0g 0.5g 和 0.25g) 进 行 修 订, 将 用 法 用 量 项 下 美 罗 培 南 可 使 用 下 列 输 液 溶 解 :0.9% 氯 化 钠 溶 液 5% 或 10% 葡 萄 糖 溶 液 5% 葡 萄 糖 溶 液 ( 碳 酸 氢 钠 浓 度 0.02%) 5% 葡 萄 糖 溶 液 ( 氯 化 钾 浓 度 0.15%) 25% 或 10% 甘 露 醇 溶 液 一 段 修 改 为 美 罗 培 南 可 使 用 下 列 输 液 溶 解 :0.9% 氯 化 钠 溶 液 5% 或 者 10% 葡 萄 糖 注 射 液 葡 萄 糖 氯 化 钠 注 射 液 同 时, 对 适 应 症 用 法 用 量 不 良 反 应 禁 忌 注 意 事 项 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 儿 童 用 药 老 年 用 药 药 物 相 互 作 用 药 物 过 量 药 理 毒 理 和 药 代 动 力 学 项 进 行 修 订 ( 详 见 附 件 ) 请 通 知 行 政 区 域 内 相 关 药 品 生 产 企 业 做 好 以 下 工 作 : 一 在 2014 年 9 月 15 日 前, 依 据 药 品 注 册 管 理 办 法 等 有 关 规 定, 按 附 件 要 求 提 出 修 订 说 明 书 的 补 充 申 请 说 明 书 的 其 他 内 容 应 当 与 原 批 准 内 容 一 致 补 充 申 请 获 准 后 生 产 的 药 品, 不 得 继 续 使 用 原 药 品 说 明 书 二 应 当 将 说 明 书 修 改 和 修 订 的 内 容 及 时 通 知 相 关 医 疗 机 构 药 品 经 营 企 业 等 单 位, 并 在 补 充 申 请 获 准 后 6 个 月 内 对 已 出 厂 的 药 品 说 明 书 予 以 调 整 三 药 品 标 签 涉 及 相 关 内 容 的, 应 当 一 并 修 订 附 件 : 注 射 用 美 罗 培 南 说 明 书 修 订 要 求 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 办 公 厅 2014 年 8 月 8 日
附 件 注 射 用 美 罗 培 南 说 明 书 修 订 要 求 适 应 症 美 罗 培 南 适 用 于 成 人 和 儿 童 由 单 一 或 多 种 对 美 罗 培 南 敏 感 的 细 菌 引 起 的 感 染 : 肺 炎 ( 包 括 院 内 获 得 性 肺 炎 ) 尿 路 感 染 妇 科 感 染 ( 如 子 宫 内 膜 炎 和 盆 腔 炎 ) 皮 肤 软 组 织 感 染 脑 膜 炎 败 血 症 经 验 性 治 疗, 对 成 人 粒 细 胞 减 少 症 伴 发 热 患 者, 可 单 独 应 用 本 品 或 联 合 抗 病 毒 药 或 抗 真 菌 药 使 用 美 罗 培 南 单 用 或 与 其 他 抗 微 生 物 制 剂 联 合 使 用 可 用 于 治 疗 多 重 感 染 对 于 中 性 粒 细 胞 减 少 或 原 发 性 继 发 性 免 疫 缺 陷 的 婴 儿 患 者, 目 前 尚 无 本 品 的 使 用 经 验 用 法 用 量 用 法 : 美 罗 培 南 静 脉 推 注 的 时 间 应 大 于 5 分 钟, 静 脉 滴 注 时 间 大 于 15~30 分 钟 美 罗 培 南 推 注 时, 应 使 用 无 菌 注 射 用 水 配 制 ( 每 5ml 含 250mg 本 品 ), 浓 度 约 50mg/ml 美 罗 培 南 可 使 用 下 列 输 液 溶 解 :0.9% 氯 化 钠 注 射 液 5% 或 者 10% 葡 萄 糖 注 射 液 葡 萄 糖 氯 化 钠 注 射 液
用 量 : 成 人 : 给 药 剂 量 和 时 间 间 隔 应 根 据 感 染 类 型 严 重 程 度 及 病 人 的 具 体 情 况 而 定 推 荐 日 剂 量 如 下 : 肺 炎 尿 路 感 染 妇 科 感 染 ( 如 子 宫 内 膜 炎 ) 皮 肤 或 软 组 织 感 染, 每 8 小 时 给 药 一 次, 每 次 500mg, 静 脉 滴 注 院 内 获 得 性 肺 炎 腹 膜 炎 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 的 合 并 感 染 败 血 症 的 治 疗, 每 8 小 时 给 药 一 次, 每 次 1g, 静 脉 滴 注 脑 膜 炎 患 者, 推 荐 每 8 小 时 给 药 一 次, 每 次 2g, 静 脉 滴 注 或 推 注 肾 功 能 不 全 成 人 的 剂 量 调 整 : 肌 酐 清 除 率 <51ml/min 病 人 按 下 面 的 规 定 减 少 剂 量 肌 酐 清 除 率 (ml/min) 26~50 10~25 10 剂 量 ( 依 据 不 同 的 感 染 类 型 ) 1 个 推 荐 剂 量 1/2 个 推 荐 单 位 剂 量 1/2 个 推 荐 单 位 剂 量 时 间 间 隔 每 12 小 时 每 12 小 时 每 24 小 时 注 意 : 配 制 好 静 脉 点 滴 注 射 液 后 应 立 即 使 用, 建 议 在 15~30 分 钟 之 内 完 成 给 药 使 用 前, 先 将 溶 液 振 荡 摇 匀 如 有 特 殊 情 况 需 放 置, 仅 能 用 生 理 盐 水 溶 解, 室 温 下 应 于 6 小 时 内 使 用 ( 本
药 溶 液 不 可 冷 冻 ) 不 良 反 应 主 要 不 良 反 应 : 皮 疹, 腹 泻 软 便 恶 心 呕 吐 另 外 实 验 室 检 查 值 主 要 异 常 有 AST 升 高 GPT 升 高 ALP 升 高 和 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 在 应 用 美 罗 培 南 的 患 者 中 出 现 的 严 重 不 良 反 应 : 过 敏 性 休 克 急 性 肾 衰 等 严 重 肾 功 能 障 碍 伴 有 血 便 的 重 症 结 肠 炎 如 伪 膜 性 结 肠 炎 等, 间 质 性 肺 炎 PZF 综 合 症 痉 挛 意 识 障 碍 等 中 枢 神 经 系 统 症 状, 中 毒 性 表 皮 坏 死 症 (LYELL 综 合 症 ) Stevens-Johnson 综 合 症 全 血 细 胞 减 少 粒 细 胞 缺 乏 白 细 胞 减 少 肝 功 能 障 碍 黄 疸, 在 同 类 药 品 中 还 有 溶 血 性 贫 血 和 血 栓 性 静 脉 炎 的 报 道 在 应 用 美 罗 培 南 的 患 者 中 出 现 的 其 他 不 良 反 应 : 1. 过 敏 反 应 : 荨 麻 疹 发 热 感 红 斑 瘙 痒 发 热 发 红 2. 血 液 系 统 : 粒 细 胞 减 少 血 小 板 增 多 或 减 少 淋 巴 细 胞 增 多 嗜 酸 粒 细 胞 增 多 红 细 胞 血 红 蛋 白 和 红 细 胞 压 积 降 低 等 3. 神 经 精 神 : 头 痛 倦 怠 感 4. 肝 : LDH γ-gtp 胆 红 素 尿 胆 素 原 升 高 以 及 黄 疸 5. 肾 :β 2 - 微 球 蛋 白 升 高 BUN Cr 上 升 6. 消 化 系 统 : 腹 痛 食 欲 不 振 口 内 炎 念 珠 菌 感 染 维 生 素 K 缺 乏 症 状 维 生 素 B 族 缺 乏 症 状 禁 忌
1. 对 本 品 成 分 及 其 他 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 过 敏 者 禁 用 2. 使 用 丙 戊 酸 的 病 人 禁 用 注 意 事 项 对 青 霉 素 类 或 其 他 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 过 敏 感 染 患 者 也 可 对 本 品 呈 现 过 敏, 应 慎 用 对 严 重 肝 肾 功 能 障 碍 的 病 人 慎 用 对 进 食 不 良 或 非 经 口 营 养 的 病 人, 全 身 状 况 不 良 的 病 人 以 及 老 年 人 慎 用 有 癫 痫 史 或 中 枢 神 经 系 统 功 能 障 碍 的 病 人 慎 用 肝 病 患 者 使 用 美 罗 培 南 应 认 真 监 测 患 者 的 肝 功 能 使 用 本 品 时 同 其 他 抗 生 素 一 样, 可 能 引 起 不 敏 感 菌 过 度 生 长, 因 此 有 必 要 对 每 个 病 人 进 行 定 期 检 查 本 品 不 推 荐 用 于 耐 甲 氧 西 林 葡 萄 球 菌 引 起 的 感 染 在 抗 生 素 的 使 用 过 程 中, 可 能 导 致 轻 微 至 危 及 生 命 的 伪 膜 性 结 肠 炎, 对 使 用 美 罗 培 南 后 引 起 腹 泻 或 腹 痛 加 剧 的 病 人, 应 确 诊 其 是 否 为 艰 难 梭 菌 引 起 的 伪 膜 性 结 肠 炎, 同 时 也 应 认 真 考 虑 其 他 因 素 治 疗 绿 脓 杆 菌 等 假 单 胞 菌 感 染 时, 应 常 规 进 行 药 物 敏 感 试 验 本 品 可 通 过 血 液 透 析 清 除, 若 病 情 需 要 持 续 使 用 本 品, 建 议 在 血 透 后 根 据 病 情 再 给 予 全 量, 以 达 到 有 效 的 血 浆 浓 度 对 腹 膜 透 析 的 病 人, 目 前 尚 无 本 品 的 使 用 经 验 对 肝 功 能 不 全 病 人 不 必 要 进 行 剂 量 调 整
美 罗 培 南 不 应 冰 冻 使 用 前 摇 晃 均 匀 ; 本 品 配 制 后 应 一 次 用 完 配 制 及 使 用 时 应 严 格 遵 循 无 菌 操 作 勿 让 儿 童 触 及 药 物 本 品 对 司 机 及 机 械 操 作 者 能 力 的 影 响 目 前 尚 无 数 据 可 供 参 考 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 孕 妇 不 宜 应 用 本 品, 除 非 可 证 实 使 用 该 药 时 对 胎 儿 的 影 响 利 大 于 弊 哺 乳 期 妇 女 不 推 荐 使 用 本 品, 除 非 证 实 使 用 该 药 对 乳 儿 的 影 响 利 大 于 弊 儿 童 用 药 儿 童 : 年 龄 3 个 月 ~12 岁 的 儿 童, 根 据 感 染 类 型 的 严 重 程 度 致 病 菌 敏 感 性 和 病 人 的 具 体 情 况, 每 8 小 时 按 剂 量 10~ 20mg/kg 给 药, 体 重 超 过 50kg 的 儿 童, 按 成 人 剂 量 给 药 脑 膜 炎 儿 童 患 者 的 治 疗, 剂 量 按 每 8 小 时 40mg/kg 给 药 目 前 尚 无 儿 童 肾 功 能 不 全 的 使 用 经 验 婴 幼 儿 : 年 龄 3 个 月 以 下 婴 幼 儿, 本 品 疗 效 和 耐 受 性 尚 不 清 楚, 因 此, 年 龄 在 3 个 月 以 下 的 婴 幼 儿, 不 推 荐 使 用 美 罗 培 南, 肝 肾 功 能 异 常 儿 童 未 使 用 过 美 罗 培 南 进 行 治 疗 老 年 用 药 老 年 病 人 : 对 肾 功 能 正 常 或 肌 酐 清 除 率 >50ml/min 的 老 年 人 不 必 调 整 用 量 但 老 年 患 者 生 理 功 能 下 降, 易 出 现 不 良 反
应, 同 时 老 年 患 者 易 出 现 因 维 生 素 K 缺 乏 发 生 的 出 血 倾 向, 因 此 应 慎 用 药 物 相 互 作 用 美 罗 培 南 和 具 有 潜 在 肾 毒 性 的 药 物 联 用 时, 应 注 意 : 丙 磺 舒 和 美 罗 培 南 合 用 可 竞 争 性 激 活 肾 小 管 分 泌, 抑 制 肾 脏 排 泄, 导 致 美 罗 培 南 清 除 半 衰 期 延 长, 血 药 浓 度 增 加, 因 此 不 推 荐 美 罗 培 南 与 丙 磺 舒 联 用 本 品 与 丙 戊 酸 同 时 应 用 时, 会 使 丙 戊 酸 的 血 药 浓 度 降 低, 而 导 致 癫 痫 再 发 作 美 罗 培 南 不 能 与 戊 酸 甘 油 酯 等 同 时 应 用 美 罗 培 南 不 应 与 其 他 药 物 混 合 使 用 药 物 过 量 在 治 疗 过 程 中 若 出 现 过 量, 特 别 对 肾 功 能 损 害 的 病 人, 应 及 时 处 理 此 产 生 的 症 状 ( 见 不 良 反 应 项 下 ), 通 常 药 物 可 通 过 肾 脏 迅 速 排 泄 ; 肾 功 能 不 全 的 患 者 可 通 过 血 液 透 析 清 除 美 罗 培 南 及 其 代 谢 物 药 理 毒 理 药 理 作 用 美 罗 培 南 为 人 工 合 成 的 广 谱 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素, 通 过 抑 制 细 菌 细 胞 壁 的 合 成 而 产 生 抗 菌 作 用, 美 罗 培 南 容 易 穿 透 大 多 数 革 兰 阳 性 和 阴 性 细 菌 的 细 胞 壁, 而 达 到 其 作 用 靶 点 青 霉 素 结 合 蛋 白 (PBPs) 除 金 属 β- 内 酰 胺 酶 以 外, 其 对 大 多 数 β- 内 酰 胺 酶 ( 包 括 由 革 兰 阳 性 菌 及 革 兰 阴 性 菌 所 产 生 的 青 霉 素 酶 和 头 孢
菌 素 酶 ) 的 水 解 作 用 具 有 较 强 的 稳 定 性 美 罗 培 南 不 宜 用 于 治 疗 对 甲 氧 西 林 耐 药 的 葡 萄 球 菌 感 染, 有 时 对 其 他 碳 青 霉 烯 类 的 耐 药 菌 株 亦 表 现 出 交 叉 耐 药 性 体 外 试 验 显 示, 对 一 些 铜 绿 假 单 胞 菌 的 分 离 菌 株, 美 罗 培 南 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 合 用 可 产 生 协 同 作 用 体 外 试 验 和 临 床 感 染 应 用 中 均 表 明 美 罗 培 南 对 以 下 大 多 数 微 生 物 有 活 性 : 1. 革 兰 阳 性 需 氧 菌 : 肺 炎 链 球 菌 ( 不 包 括 青 霉 素 耐 药 性 菌 株 ) 草 绿 色 链 球 菌 2. 革 兰 阴 性 需 氧 菌 : 大 肠 埃 希 菌 流 感 嗜 血 杆 菌 (β- 内 酰 胺 酶 阳 性 菌 株 及 β- 内 酰 胺 酶 阴 性 菌 株 ) 肺 炎 克 雷 伯 菌 铜 绿 假 单 胞 菌 脑 膜 炎 奈 瑟 菌 3. 厌 氧 菌 : 脆 弱 拟 杆 菌 多 形 拟 杆 菌 消 化 链 球 菌 美 罗 培 南 对 以 下 微 生 物 表 现 出 体 外 抗 菌 活 性, 但 是 其 临 床 意 义 尚 不 清 楚 : 1. 革 兰 阳 性 需 氧 菌 : 金 色 葡 萄 球 菌 (β- 内 酰 胺 酶 阳 性 菌 株 及 β- 内 酰 胺 酶 阴 性 菌 株 ) 表 皮 葡 萄 球 菌 (β- 内 酰 胺 酶 阳 性 菌 株 及 β- 内 酰 胺 酶 阴 性 菌 株 ) ( 注 : 葡 萄 球 菌 中 凡 对 甲 氧 西 林 / 苯 唑 西 林 有 耐 药 性 者 亦 应 考 虑 其 对 美 罗 培 南 有 耐 药 性 ) 2. 革 兰 阴 性 需 氧 菌 : 不 动 杆 菌 嗜 水 气 单 胞 菌 空 肠 弯 曲 菌 异 型 枸 橼 酸 杆 菌 弗 氏 枸 橼 酸 杆 菌 阴 沟 肠 杆 菌 流 感 嗜 血 杆 菌 ( 对 氨 苄 青 霉 素 耐 药 菌 株 和 β- 内 酰 胺 酶 阴 性 菌 株 ) 卡 他 莫 拉 菌 (β- 内 酰 胺 酶 阳 性 菌 株 及 β- 内 酰 胺 酶 阴 性 菌 株 ) 摩
氏 摩 根 菌 奇 异 变 形 杆 菌 普 通 变 形 杆 菌 沙 门 菌 粘 质 沙 雷 杆 菌 志 贺 菌 属 等 3. 厌 氧 菌 : 吉 氏 拟 杆 菌 卵 形 拟 杆 菌 单 形 拟 杆 菌 解 脲 拟 杆 菌 普 通 拟 杆 菌 难 辨 梭 状 芽 孢 杆 菌 产 气 荚 膜 梭 状 芽 胞 杆 菌 迟 缓 真 杆 菌 梭 形 杆 菌 不 解 糖 卟 啉 单 细 胞 菌 痤 疮 丙 酸 杆 菌 等 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 : 美 罗 培 南 细 菌 回 复 致 突 变 试 验, 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 HGPMT 试 验 人 淋 巴 细 胞 基 因 培 养 试 验 小 鼠 微 核 试 验 结 果 均 未 发 现 有 潜 在 的 致 突 变 作 用 生 殖 毒 性 : 给 予 大 鼠 美 罗 培 南, 每 天 剂 量 达 1000mg/kg, 猕 猴 每 天 剂 量 达 360mg/kg( 以 AUC 比 较, 分 别 相 当 于 人 每 8 小 时 1g 剂 量 时 暴 露 量 的 1.8 及 3.7 倍 ), 未 见 有 生 殖 毒 性, 也 未 发 现 对 生 育 力 和 胎 仔 的 损 害, 但 大 鼠 每 天 剂 量 250mg/kg ( 以 AUC 比 较, 分 别 相 当 于 人 每 8 小 时 1g 剂 量 时 暴 露 量 的 0.4 倍 ) 时, 胎 仔 体 重 出 现 轻 微 异 常 改 变 药 代 动 力 学 据 文 献 报 道 : 健 康 志 愿 者 5 分 钟 内 单 次 静 脉 推 注 美 罗 培 南 的 血 峰 浓 度 为 :500mg 剂 量 组 52μg/ml,1g 剂 量 组 112μg/ml 静 脉 输 注 1g 美 罗 培 南 2 分 钟 3 分 钟 5 分 钟 后, 得 到 的 血 药 峰 浓 度 分 别 为 110μg/ml 91μg/ml 94μg/ml 静 脉 输 注 500mg 美 罗 培 南 6 小 时 后, 血 浆 中 美 罗 培 南 的 浓 度 1μg/ml, 肾 功 能 正 常 志 愿 者 间 隔 3 小 时 给 予 不 同 剂 量 的 美 罗 培 南 未 见 蓄 积 作 用
肾 功 能 正 常 的 志 愿 者 静 脉 注 射 美 罗 培 南 的 半 衰 期 t 1/2 约 为 1 小 时 静 脉 注 射 美 罗 培 南 12 小 时 后, 约 70% 美 罗 培 南 以 原 形 从 尿 液 排 泄,12 小 时 后 尿 中 几 乎 不 能 检 出 静 脉 注 射 500mg 美 罗 培 南, 尿 中 美 罗 培 南 的 浓 度 10μg/ml, 并 保 持 5 小 时 以 上, 健 康 志 愿 者 每 8 小 时 静 注 500mg 美 罗 培 南 或 6 小 时 静 注 1g 美 罗 培 南, 未 见 美 罗 培 南 在 血 浆 和 尿 液 中 蓄 积 美 罗 培 南 能 很 好 地 穿 透 进 入 包 括 细 菌 性 脑 膜 炎 患 者 脑 脊 液 在 内 的 大 部 分 体 液 和 组 织 中 达 到 有 效 浓 度 美 罗 培 南 在 儿 童 体 内 的 药 代 动 力 学 参 数 与 成 人 相 似,2 岁 以 下 儿 童 体 内 美 罗 培 南 的 半 衰 期 t 1/2 约 为 1.5~2.3 小 时, 药 代 动 力 学 参 数 在 剂 量 10~40mg/kg 范 围 内 呈 良 好 的 线 性 关 系 肾 功 能 不 全 患 者, 美 罗 培 南 的 血 浆 清 除 率 与 肌 酐 清 除 率 相 关, 对 肾 功 能 损 害 患 者 有 必 要 进 行 剂 量 调 整 老 年 病 人 药 代 动 力 学 研 究 表 明 : 美 罗 培 南 血 浆 清 除 率 随 年 龄 增 大 肌 酐 清 除 率 的 降 低 而 降 低 肝 病 患 者 药 代 动 力 学 研 究 表 明 : 肝 病 对 美 罗 培 南 的 药 代 动 力 学 参 数 没 有 影 响