肿瘤影像学 2015 年 第 24 卷第 3 期 Oncoradiology, 2015, Vol.24, No.3 161 专家述评 章英剑 主任医师 博士研究生导师 复旦大学附属肿瘤医院核医学科主任 上海市质子重 离子医院(复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心)核医学科主任 复旦大学生物医学影像研究中心 常务副主任 上海分子影像探针工程技术研究中心(筹)主任 曾赴日本群马大学医学部附属医院核 医学科进修PET SPECT和内照射剂量学 在核医学新技术诊断肿瘤方面具有丰富的临床经验 现任中国医师协会核医学医师分会委员 上海核医学会理事 中国癌症杂志 编委 中华核 医学杂志 常务编委 肿瘤影像学 杂志主编 承担上海市科委课题3项 参与国家自然科学基 金 973 子课题和上海市卫生局课题多项 共同获得发明专利4项 参编著作10部 发表论文60 余篇 以核素标记前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂为探针的前列 腺癌分子影像研究进展 胡四龙1,2,3 综述 许晓平1,2,3 章英剑1,2,3 审校 1.复旦大学附属肿瘤医院核医学科 复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海 200032 2.复旦大学生物医学影像研究中心 上海 200032 3.上海分子影像探针工程技术研究中心(筹) 上海 200032 摘要 前列腺特异性膜抗原(PSMA)高表达于前列腺癌及其转移灶中 可作为生物分子靶点 在前列腺癌的早期诊 断 分期 复发检测 预后判断及靶向治疗中具有重要价值 本文重点综述以核素标记PSMA小分子抑制剂为探针的前列腺 癌分子影像研究进展 关键词 前列腺癌 前列腺特异性膜抗原 分子影像 放射性核素显像 中图分类号 R445.5 文献标志码 A 文章编号 1008-617X(2015)03-0161-07 Advances in molecular imaging of prostate cancer targeting prostate specific membrane antigen with small molecular radionuclide probes HU Silong, XU Xiaoping, ZHANG Yingjian (1. Department of Nuclear Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Center for Biomedical Imaging, Fudan University, Shanghai 200032, China; 3. Shanghai Engineering Research Center for Molecular Imaging Probes, Shanghai 200032, China) Correspondence to: ZHANG Yingjian E-mail: yjzhang111@aliyun.com Abstract Prostate specific membrane antigen (PSMA) is expressed in normal prostate epithelial cells and strongly up regulated in initial and advanced prostate carcinoma. Therefore, PSMA is an attractive molecular target for the detection of primary and metastatic lesions. It plays an important role in the diagnosis, staging, prognostic evaluation and targeted treatment in prostate carcinoma patients. This review will summarize the progress of small molecular radionuclide probes, which targeted PSMA, for visualizing prostate cancer. Key words Prostate carcinoma; Prostate-specific membrane antigen; Molecular imaging; Radionuclide imaging 前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿 [1] 膜抗原(prostate specific membrane antigen PSMA) 瘤 病死率仅次于肺癌 近年来国内前列腺癌 在正常前列腺及前列腺增生细胞表面表达量较 [2] 发病率呈显著增高趋势 因此其早期诊断和复 低 但在绝大多数前列腺癌细胞中表达明显上 发病灶探测是临床上关注的焦点 前列腺特异性 调 且与前列腺癌侵袭 转移 分期 分级 去 基金项目 上海市卫生局基金(No 20124189) 通信作者 章英剑 E-mail yjzhang111@aliyun.com
162 2015 年 9 月 第 24 卷 第 3 期 势 治 疗 抵 抗 生 化 复 发 等 密 切 相 关 [3], 使 其 在 前 列 腺 癌 分 子 影 像 学 及 靶 向 治 疗 领 域 具 有 极 为 重 要 的 研 究 价 值 谷 氨 酸 - 脲 及 其 类 似 物 Glu-Urea-R 是 靶 向 PSMA 的 小 分 子 抑 制 剂 ( 图 1A), 能 高 效 特 异 地 与 PSMA 结 合 作 为 核 心 基 团 的 Glu-Urea 具 有 便 于 合 成 及 纯 化 易 于 连 接 其 他 物 质 易 溶 于 水 能 稳 定 储 存 等 特 点 与 PSMA 单 克 隆 抗 体 相 比, Glu-Urea-R 生 物 学 活 性 稳 定 体 内 循 环 半 衰 期 短 组 织 渗 透 性 好, 在 前 列 腺 癌 分 子 影 像 学 诊 断 方 面 具 有 更 好 的 应 用 价 值 [4] 1 放 射 性 碘 标 记 的 PSMA 靶 向 小 分 子 探 针 [5] 2005 年,Foss 等 率 先 揭 开 了 靶 向 PSMA 的 小 分 子 抑 制 剂 核 素 标 记 研 究 其 用 氯 甘 脲 氧 化 法 制 备 125 I-DCIT (N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl] carbamoyl]-s-3-[ 125 I]iodo-L-tyrosine), 进 行 荷 人 乳 腺 癌 MCF-7(PSMA 表 达 阴 性 ) 前 列 腺 癌 PC-3(PSMA 表 达 阴 性 ) 和 LNCaP(PSMA 表 达 阳 性 ) 肿 瘤 模 型 裸 鼠 体 内 分 布 和 SPECT 显 像 研 究 静 脉 注 射 后 30 min, 在 LNCaP 肿 瘤 模 型, 肿 瘤 / 肌 肉 摄 取 比 值 达 到 4.7, 而 前 两 种 模 型 均 未 见 明 显 摄 取 同 期, 他 们 用 碘 甲 烷 法 ( 11 C-CH 3 I) 另 外 制 备 了 11 C- DCMC(N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]- S-[ 11 C]methyl-L-cysteine K(i)) [5] 尝 试 PET 显 像 对 谷 氨 酸 - 脲 类 小 分 子 标 记 前 体 进 行 三 烷 基 锡 化 碘 脱 锡 交 换 反 应 脱 保 护 高 效 液 相 色 谱 (high performance liquid chromatography, HPLC) 分 离 纯 化, 得 到 放 射 性 碘 标 记 的 PSMA 靶 向 分 子 探 针, 体 外 细 胞 结 合 实 验 和 荷 瘤 鼠 显 像 均 显 示 与 PSMA 有 较 高 的 亲 和 力 [4,6] Barrett [7] 等 用 123 I 分 别 标 记 谷 氨 酸 - 脲 类 似 物 MIP-1072( 图 1B) 和 MIP-1095( 图 1C), 对 7 例 前 列 腺 癌 转 移 患 者 和 6 例 健 康 志 愿 者 进 行 间 隔 2 周 的 交 叉 临 床 显 像 研 究, 注 射 后 2~3 d 在 不 同 时 间 点 进 行 全 身 平 面 显 像 和 局 部 SPECT/CT 结 果 显 示, 注 射 后 0.5~ 1 h, 123 I-MIP-1072 和 123 I-MIP-1095 均 能 清 楚 显 示 前 列 腺 中 的 原 发 肿 瘤 及 软 组 织 和 骨 骼 中 的 转 移 病 灶 ( 图 2A 2B), 在 肿 瘤 中 滞 留 时 间 均 超 过 48 h,24 h 靶 本 比 达 10 1 前 者 主 要 经 肾 排 泄, 注 射 后 24 72 h, 尿 液 中 的 放 射 性 分 别 占 注 射 总 量 的 (54±3)% 和 (74.3±3)%; 而 后 者 排 泄 较 少, 仅 占 注 射 总 量 的 (7.5±4.7)% 和 (20.3±8.7)% 前 者 血 液 清 除 速 度 较 后 者 快 5 倍 医 学 内 照 射 剂 量 (medical internal radiation dose,mird) 研 究 显 示, 两 者 均 <0.1 mgy/mbq( 表 1), 通 过 多 饮 水 和 排 尿, 可 进 一 步 降 低 膀 胱 的 辐 射 剂 量 另 外, 两 种 显 像 剂 注 射 后 受 检 者 均 显 示 良 好 的 耐 受 性, 仅 3 例 患 者 出 现 轻 度 不 良 反 应, 包 括 寒 战 便 秘 失 眠 注 射 点 不 适, 无 需 特 殊 处 理 [8] Zechmann 等 用 16 例 前 列 腺 癌 124 I-MIP-1095 PET/CT 显 像 ( 图 2C) 推 算 131 I-MIP-1095 的 吸 收 剂 量, 最 高 器 官 是 唾 液 腺 (3.8 msv/mbq) 肝 脏 (1.7 msv/mbq) 和 肾 脏 (1.4 msv/mbq)( 表 1), 对 28 例 激 素 抵 抗 性 前 列 腺 癌 转 移 患 者 进 行 单 次 131 I- MIP-1095 靶 向 治 疗 后 ( 平 均 剂 量 4.8 GBq, 范 围 为 2~7.2 GBq),60.7% 患 者 前 列 腺 特 异 抗 原 (prostate specific antigen,psa) 降 幅 >50%,84.6% 骨 痛 患 者 疼 痛 完 全 或 部 分 缓 解, 转 移 淋 巴 结 和 骨 转 移 病 灶 吸 收 剂 量 约 为 300 Gy 表 1 放 射 性 核 素 标 记 的 PSMA 小 分 子 抑 制 剂 体 内 分 布 和 医 学 内 照 射 剂 量 分 子 探 针 注 射 剂 量 (MBq) 体 内 滞 留 量 排 泄 途 径 主 要 分 布 器 官 最 大 器 官 辐 射 剂 量 / 全 身 有 效 吸 显 像 收 剂 量 时 间 窗 (h) 123 I-MIP-1072 [7] 370 62% ID 6 h 肾 > 肝 唾 液 腺 泪 腺 肾 膀 胱 肝 小 肠 0.092 mgy/mbq( 膀 胱 ) 0.022 msv/mbq 4~6 123 I-MIP-1095 [7] 370 98% ID 6 h 肝 > 肾 唾 液 腺 泪 腺 肝 小 肠 肾 0.160 mgy/mbq( 唾 液 腺 ) 0.032 msv/mbq 4~6 124 I-MIP-1095 [8] 26~106 - - 唾 液 腺 泪 腺 肝 小 肠 肾 3.76 msv/mbq( 唾 液 腺 ) 0.58 msv/mbq 24~48 99m Tc-MIP-1404 [13] 740 93% ID 4 h 84% ID 20h 肝 > 肾 唾 液 腺 泪 腺 肝 小 肠 肾 0.073 mgy/mbq( 肾 脏 ) 0.009 msv/mbq 2~4 99m Tc-MIP-1405 [13] 740 63 % ID 4 h 27% ID 20 h 肾 > 肝 唾 液 腺 泪 腺 肾 膀 胱 肝 小 肠 0.043 mgy/mbq( 膀 胱 ) 0.008 msv/mbq 2~4 68 Ga-PSMA [14] 128 - 肾 > 肝 唾 液 腺 肾 脏 泪 腺 肝 脾 小 肠 - 1 18 F-DCFBC [24] 370 - 肾 脏 肾 脏 膀 胱 肝 脏 心 血 池 0.032 mgy/mbq( 膀 胱 ) 0.020 msv/mbq 2 18 F-DCFPyL [27] 370 - 肾 > 肝 肾 脏 唾 液 腺 泪 腺 肝 脾 小 肠 0.095 mgy/mbq( 肾 脏 ) 0.017 msv/mbq 2 注 :- 表 示 未 知
2015, Vol.24, No.3 163 2 99m Tc 标 记 的 PSMA 靶 向 小 分 子 探 针 放 射 性 核 素 99m Tc 因 其 优 良 的 物 理 特 性 和 容 易 获 得 已 成 为 核 医 学 SPECT 显 像 的 主 流 核 素, 特 别 是 三 羰 基 锝 ([ 99m Tc(CO) 3 (OH 2 ) 3 ] + ) 的 化 学 研 究 进 展 迅 速 MALLINCKRODT 公 司 开 发 出 一 种 三 羰 基 锝 制 备 药 盒, 采 用 此 药 盒 可 在 一 般 实 验 条 件 下 方 便 制 备 99m Tc 标 记 化 合 物, 因 此 99m Tc-PSMA 靶 向 性 小 分 子 化 合 物 分 子 影 像 探 针 也 成 为 研 究 热 点 [9-11] [12] Hillier 等 利 用 三 羰 基 锝 药 盒, 分 别 标 记 0.1 mg 的 4 种 谷 脲 类 小 分 子 PSMA 抑 制 剂 MIP- 1404( 图 1D) MIP-1405( 图 1E) MIP-1427 MIP-1428, 用 0.2 ml 1 mol/l HCl 中 和,100 o C 密 闭 反 应 30 min, 蒸 干 溶 剂,50% 三 氟 乙 酸 脱 保 护 基 团,HPLC 纯 化, 氮 气 吹 干 后 加 入 生 理 盐 水 溶 解 得 到 最 终 产 品 体 外 受 体 结 合 实 验 表 明, 这 4 种 小 分 子 与 PSMA 受 体 结 合 的 Kd 值 分 别 为 1.07±0.89 4.35±0.35 0.64±0.46 和 (1.75±0.32) nmol/l 加 入 10 mmol/l 非 标 记 MIP- 1404,PSMA 高 表 达 的 LNCaP 细 胞 与 这 4 种 99m Tc 标 记 物 的 结 合 几 乎 全 部 被 阻 断 LNCaP 荷 瘤 裸 鼠 体 内 摄 取 研 究 显 示, 静 脉 注 射 4 h 后, 肿 瘤 / 血 液 比 值 分 别 为 550 33 29 和 51, 肿 瘤 / 肌 肉 摄 取 比 值 分 别 为 157 72 31 和 42, 提 示 99m Tc-MIP-1404 最 适 合 SPECT 显 像 [13] 最 近,Vallabhajosula 等 对 99m Tc-MIP-1404 和 99m Tc-MIP-1405 进 行 交 叉 临 床 研 究, 对 6 例 前 列 腺 癌 转 移 患 者 和 6 例 健 康 志 愿 者 的 研 究 结 果 显 示, 两 种 显 像 剂 在 唾 液 腺 泪 腺 中 持 续 高 摄 取, 肝 脏 和 肾 脏 中 等 程 度 摄 取 后 者 从 尿 液 排 泄 更 多, 血 液 半 清 除 时 间 约 为 5 h; 而 前 者 血 液 半 清 除 时 间 达 13 h( 表 1) 注 射 后 1 h, 两 者 均 可 快 速 检 测 淋 巴 结 骨 和 软 组 织 的 转 移 病 灶 ( 图 2D 2E) 3 68 Ga 标 记 的 PSMA 靶 向 小 分 子 探 针 68 Ga 是 正 电 子 核 素, 物 理 半 衰 期 为 68.3 min, 由 68 Ge/ 68 Ga 正 电 子 核 素 发 生 器 淋 洗 得 到, 应 用 方 便 螯 合 剂 常 用 DOTA NOTA NODAGA 等, 所 标 记 的 PSMA 靶 向 小 分 子 探 针 的 临 床 研 究 最 为 活 跃 [14-20] [21] Banerjee 等 用 68 Ga 标 记 PSMA 小 分 子 抑 制 剂 3 和 6,95 o C 反 应 15 min,hplc 分 离 纯 化, 放 射 化 学 产 率 为 60%~70%( 未 衰 减 校 正 ), 放 射 化 学 纯 度 >99% 荷 瘤 鼠 体 内 分 布 显 示, 静 脉 注 射 后 30 min,psma 阳 性 肿 瘤 摄 取 68 Ga-3 和 68 Ga-6 的 量 分 别 为 (3.78±0.90)%ID/g 和 (3.29±0.77)%ID/g 小 动 物 PET 提 示 均 能 清 楚 显 示 肿 瘤, 其 PSMA 阳 性 肿 瘤 和 PSMA 阴 性 肿 瘤 的 摄 取 比 值 分 别 为 4.6 和 18.3 [22] Eder 等 将 68 Ga 螯 合 剂 HBED-CC (N,N -bis [2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl] ethylenediamine-n,n -diacetic acid) 作 为 亲 脂 性 侧 链 修 饰 PSMA 小 分 子 抑 制 物 核 心 结 构 Glu-NH-CO-NH- Lys( 亲 水 性 基 团 ), 能 明 显 增 加 与 PSMA 的 结 合 与 DOTA 螯 合 剂 相 比, 能 明 显 降 低 68 Ga- 复 合 物 的 非 特 异 性 结 合 [14] Afshar-Oromieh 等 率 先 进 行 68 Ga 标 记 PSMA 小 分 子 抑 制 剂 ( 图 1F) 的 PET/CT 临 床 研 究,37 例 伴 PSA 升 高 的 前 列 腺 癌 复 发 患 者 在 静 脉 注 射 后 1 和 3 h, 肾 脏 和 唾 液 腺 放 射 性 摄 取 最 高, 颌 下 腺 肝 脏 脾 脏 和 大 小 肠 中 等 程 度 放 射 性 摄 取 ( 表 1), 肿 瘤 与 大 多 数 器 官 组 织 的 对 比 优 良 ( 图 2F) 当 PSA<2.2 ng/ml 时,83.8% 患 者 至 少 发 现 一 个 可 疑 病 灶 ; 而 当 PSA 2.2 ng/ml 时, 能 探 测 所 有 患 者 至 少 存 在 1 个 病 灶, 早 期 和 延 迟 显 像 平 均 肿 瘤 靶 本 比 分 别 为 18.8 (2.4~158.3) 和 28.3 (2.9~224.0) 进 一 步 与 18 F-choline PET/CT 比 较, 在 37 例 生 化 复 发 的 前 列 腺 癌 患 者 [PSA 为 (11.1±24.1)ng/mL, 范 围 为 0.01~116 ng/ml] 中, 68 Ga-PSMA 小 分 子 抑 制 剂 PET/CT 检 测 到 32 例 患 者 78 个 病 灶, 而 18 F-choline PET/CT 只 检 出 26 例 患 者 56 个 病 灶 (P=0.04), 且 所 有 18 F-choline PET/CT 发 现 的 病 灶 均 能 被 68 Ga- PSMA 小 分 子 抑 制 剂 PET/CT 检 出 [15] 近 期, 该 课 [17] 题 组 回 顾 性 汇 总 分 析 了 2011 年 5 月 2014 年 1 月 期 间 319 例 生 化 复 发 或 转 移 前 列 腺 癌 患 者 的 68 Ga PET/CT 结 果, 发 现 82.8% 患 者 至 少 探 测 到 1 个 病 灶, 肿 瘤 的 检 出 率 与 PSA 水 平 激 素 治 疗 与 否 相 关, 而 与 Gleason 评 分 和 PSA 倍 增 时 间 无 关 基 于 病 灶 的 灵 敏 度 特 异 度 阴 性 预 测 值 阳 性 预 测 值 分 别 为 76.6% 100% 91.4% 和 100% 4 18 F 标 记 的 PSMA 靶 向 小 分 子 探 针 [23] Mease 等 首 次 合 成 了 18 F 标 记 的 PSMA 小 分 子 抑 制 剂, 用 前 体 ((S)-2-[3-[(R)-1-carboxy- 2-mercaptoethyl]ureaido]-pentanedioic 在 甲 醇 氨 饱 和 溶 液 和 18 F- 苄 基 溴 反 应 (60 o C, 反 应 10 min) 得 到 18 F-DCFBC( 图 1G), 平 均 放 射 化 学 产 率 为
164 2015 年 9 月 第 24 卷 第 3 期 图 1 放 射 性 核 素 标 记 的 PSMA 小 分 子 抑 制 剂 结 构 图 (16±6)% 荷 瘤 鼠 体 内 生 物 学 分 布 和 PET 显 像 见 PSMA 阳 性 肿 瘤 高 度 摄 取 放 射 性,60 min 时 肿 瘤 摄 取 量 为 (8.16±2.55)%ID/g, 而 对 照 组 肿 瘤 摄 取 极 少 对 5 例 前 列 腺 癌 转 移 患 者 的 初 步 临 床 研 [24] 究 显 示, 18 F-DCFBC PET/CT 检 测 到 32 个 转 移 病 灶, 其 中 21 个 病 灶 与 常 规 影 像 学 检 查 一 致, 另 11 个 病 灶 常 规 影 像 学 检 查 漏 诊 与 其 他 小 分 子 靶 向 PSMA 探 针 不 同 的 是, 18 F-DCFBC 在 唾 液 腺 和 泪 [25] 腺 中 分 布 并 不 多 ( 图 2G) Rowe 等 对 13 例 前 列 腺 癌 患 者 术 前 进 行 18 F-DCFBC PET/CT 与 MRI 对 比 研 究, 结 果 显 示, 尽 管 前 者 灵 敏 度 不 如 MRI( 以 病 灶 为 基 础, 灵 敏 度 分 别 为 46% 和 92%), 但 PET/CT 特 异 度 明 显 高 于 MRI(96% vs. 89%) 尤 其 是 对 肿 瘤 体 积 大 于 1.1 ml Gleason 评 分 大 于 8 的 病 灶 能 高 度 特 异 性 检 出 DCFBC 的 摄 取 量 与 Gleason 评 分 PSMA 表 达 水 平 和 PSA 水 平 呈 正 相 关, 前 列
2015, Vol.24, No.3 165 图 2 前 列 腺 癌 复 发 转 移 患 者 放 射 性 核 素 标 记 小 分 子 PSMA 靶 向 分 子 影 像 A: 123 I-MIP-1072 前 位 图 像 (4 h) [7] ;B: 123 I-MIP-1095 前 位 图 像 (4 h) [7] ;C: 124 I-MIP-1095 PET MIP 图 像 (24 h) [8] ;D: 99m Tc-MIP-1404 前 后 位 图 像 (4 h) [13] ;E: 99m Tc-MIP-1405 前 后 位 图 像 (4 h) [13] ( 与 D 为 同 一 患 者 );F: 68 Ga-PSMA PET MIP 图 像 (1 h) [14] ;G: 18 F-DCFBC PET MIP 图 像 (2 h) [24] ;H: 18 F-DCFPyL PET MIP 图 像 (90 min) [27] 腺 癌 病 灶 DCFBC 的 最 大 标 准 摄 取 值 (maximal standardized uptake value,suvmax) 明 显 高 于 良 性 前 列 腺 增 生 (3.5 vs. 2.2) [26] Chen 等 用 另 一 种 与 DCFBC 结 构 类 似 的 PSMA 小 分 子 探 针 18 F-DCFPyL(2-(3-{1-carboxy- 5-[(6-[ 18 F]fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino]- pentyl}-ureido)-pentanedioic acid)( 图 1H) 对 PSMA 表 达 阳 性 和 阴 性 的 双 瘤 小 鼠 模 型 进 行 PET 显 像, 发 现 PSMA 阳 性 肿 瘤 的 摄 取 量 是 对 侧 PSMA 阴 性 肿 瘤 摄 取 量 的 358 倍 初 步 临 床 研 究 显 示 [27], 18 F-DCFPyL 主 要 分 布 于 肾 脏 唾 液 腺 泪 腺, 肝 脏 脾 脏 小 肠 中 等 程 度 分 布 ( 表 1) 注 射 150 min 后 PET 显 像, 骨 和 淋 巴 结 转 移 病 灶 [28] SUVmax 分 别 达 102.0 和 100.3( 图 2H) Dietlein 等 对 14 例 前 列 腺 癌 生 化 复 发 患 者 进 行 18 F-DCFPyL 与 68 Ga-PSMA PET/CT 对 比 研 究, 18 F-DCFPyL 检 出 的 病 灶 多 于 68 Ga-PSMA, 且 PSMA 阳 性 病 灶 18 F- DCFPyL 摄 取 量 明 显 高 于 68 Ga-PSMA(SUVmax: 14.5 vs. 12.2;P=0.028,n=15), 其 靶 本 比 也 明 显 高 于 68 Ga-PSMA 5 PSMA 靶 向 光 学 分 子 探 针 [29] Wang 等 用 荧 光 染 料 IRDy800 和 Cy5.5 标 记 PSMA 高 亲 和 小 分 子 PSMA-1, 制 备 得 到 近 红 外 (near-infrared,nir) 光 学 成 像 分 子 探 针 PSMA- 1-NIR 体 外 和 体 内 竞 争 结 合 分 析 显 示,PSMA- 1-NIR 较 其 父 本 配 体 Cys-CO-Glu 具 有 更 高 的 PSMA 亲 和 力, 体 内 药 代 动 力 学 特 征 依 赖 偶 联 的 荧 光 染 料, 且 变 化 非 常 大 随 着 研 究 深 入, PSMA-1-NIR 光 学 探 针 将 可 能 应 用 于 光 学 导 航 手 术, 进 行 术 中 探 测 以 了 解 肿 瘤 累 及 范 围, 从 而 确 定 手 术 切 除 范 围
166 2015 年 9 月 第 24 卷 第 3 期 6 展 望 目 前,PSMA 靶 向 分 子 影 像 技 术 如 MRI 光 学 超 声 等 多 处 于 体 外 实 验 或 小 动 物 成 像 阶 段, 离 临 床 应 用 甚 远, 而 单 光 子 核 素 99m Tc 正 电 子 核 素 68 Ga 和 18 F 标 记 的 PSMA 小 分 子 抑 制 剂 分 子 影 像 探 针 对 前 列 腺 诊 断 和 复 发 转 移 探 测 已 有 成 功 的 临 床 研 究 报 道, 但 仍 需 大 样 本 多 中 心 临 床 研 究 和 比 较, 以 选 择 最 佳 分 子 影 像 探 针 用 于 临 床, 为 前 列 腺 癌 患 者 的 个 体 化 治 疗 带 来 更 多 帮 助 参 考 文 献 [1] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(1): 5-29. [2] 韩 苏 军, 张 思 维, 陈 万 青, 等. 中 国 前 列 腺 癌 死 亡 现 状 及 流 行 趋 势 分 析 [J]. 中 华 泌 尿 外 科 杂 志, 2012, 33(11): 836-839. [3] PERNER S, HOFER M D, KIM R, et al. Prostatespecific membrane antigen expression as a predictor of prostate cancer progression [J]. Hum Pathol, 2007, 38(5): 696-701. [4] MARESCA K P, HILLIER S M, FEMIA F J, et al. A series of halogenated heterodimeric inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as radiolabeled probes for targeting prostate cancer [J]. J Med Chem, 2009, 52(2): 347-357. [5] FOSS C A, MEASE R C, FAN H, et al. Radiolabeled small-molecule ligands for prostate-specific membrane antigen: in vivo imaging in experimental models of prostate cancer [J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(11): 4022-4028. [6] HILLIER S M, MARESCA K P, FEMIA F J, et al. Preclinical evaluation of novel glutamate-urea-lysine analogues that target prostate-specific membrane antigen as molecular imaging pharmaceuticals for prostate cancer [J]. Cancer Res, 2009, 69(17): 6932-6940. [7] BARRETT J A, COLEMAN R E, GOLDSMITH S J, et al. First-in-man evaluation of 2 high-affinity PSMAavid small molecules for imaging prostate cancer [J]. J Nucl Med, 2013, 54(3): 380-387. [8] ZECHMANN C M, AFSHAR-OROMIEH A, ARMOR T, et al. Radiation dosimetry and first therapy results with a I-124/I-131-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2014, 41(7): 1280-1292. [9] BANERJEE S R, FOSS C A, CASTANARES M, et al. Synthesis and evaluation of technetium-99m- and rhenium-labeled inhibitors of the prostate-specific membrane antigen (PSMA) [J]. J Med Chem, 2008, 51(15): 4504-4517. [10] KULARATNE S A, ZHOU Z, YANG J, et al. Design, synthesis, and preclinical evaluation of prostate-specific membrane antigen targeted 99m Tc-radioimaging agents [J]. Mol Pharm, 2009, 6(3): 790-800. [11] MARESCA K P, HILLIER S M, LU G L, et al. Small molecule inhibitors of PSMA incorporating technetium- 99m for imaging prostate cancer: Effects of chelate design on pharmacokinetics [J]. Inorg Chim Acta, 2012, 389: 168-175. [12] HILLIER S M, MARESCA K P, LU G L, et al. Tc- 99m-labeled small-molecule inhibitors of prostatespecific membrane antigen for molecular imaging of prostate cancer [J]. J Nucl Med, 2013, 54(8): 1369-1376. [13] VALLABHAJOSULA S, NIKOLOPOULOU A, BABICH J W, et al. Tc-99m-labeled small-molecule inhibitors of prostate-specific membrane antigen: Pharmacokinetics and biodistribution studies in healthy subjects and patients with metastatic prostate cancer [J]. J Nucl Med, 2014, 55(11): 1791-1798. [14] AFSHAR-OROMIEH A, MALCHER A, EDER M, et al. PET imaging with a [Ga-68]gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2013, 40(4): 486-495. [15] AFSHAR-OROMIEH A, ZECHMANN CM, MALCHER A, et al. Comparison of PET imaging with a Ga-68-labelled PSMA ligand and F-18-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2014, 41(1): 11-20. [16] AFSHAR-OROMIEH A, HABERKORN U, SCHLEMMER H P, et al. Comparison of PET/CT and PET/MRI hybrid systems using a Ga-68-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2014, 41(5): 887-897. [17] AFSHAR-OROMIEH A, AVTZI E, GIESEL F L, et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the Ga- 68-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2015, 42(2): 197-209. [18] EIBER M, MAURER T, SOUVATZOGLOU M, et al. Evaluation of hybrid Ga-68-PSMA ligand PET/CT in 248 patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy [J]. J Nucl Med, 2015, 56(5): 668-674. [19] KABASAKAL L, DEMIRCI E, OCAK M, et al.
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