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聚 乙 二 醇 在 医 药 行 业 的 应 用 中 国 医 药 对 外 贸 易 公 司 张 建 革, 徐 冲, 王 飏 摘 要 : 聚 乙 二 醇 是 一 种 常 用 的 药 用 辅 料, 在 多 种 剂 型 中 广 泛 应 用, 且 可 以 作 为 药 物 的 修 饰 材 料 和 原 料 药 本 文 综 述 聚 乙 二 醇 在 医 药 行 业 的 应 用 情 况 关 键 词 : 聚 乙 二 醇 药 用 辅 料 应 用 聚 乙 二 醇 (polyethylene glycol,peg) 别 名 聚 氧 乙 烯 醇 或 乙 二 醇 聚 氧 乙 烯 醚, 系 环 氧 乙 烷 与 单 乙 二 醇 ( 或 双 乙 二 醇 ) 在 碱 性 催 化 剂 催 化 之 下 聚 合 而 成, 分 子 质 量 因 聚 合 度 不 同 而 异, 通 常 在 200 至 20000 之 间, 其 化 学 通 式 为 HOCH2(CH2 OCH2)n CH2OH PEG 通 过 平 均 分 子 量 来 命 名, 目 前 常 用 的 PEG 种 类 有 PEG200 PEG300 PEG400 PEG600 PEG1000 PEG1450 PEG3350 PEG4000 PEG6000 PEG8000 等 PEG 的 性 质 随 分 子 质 量 而 变 化,PEG1000 为 半 固 体, 分 子 量 低 于 1000 的 为 液 体 形 态, 高 于 1000 的 为 固 体 形 态, 随 着 分 子 量 的 增 加 其 水 溶 性 逐 渐 降 低 PEG 最 突 出 特 性 是 它 与 各 种 溶 剂 的 广 泛 相 容 性 广 泛 的 黏 度 范 围 保 湿 性 粘 结 性 和 热 稳 定 性, 而 且 具 有 低 毒 性 不 凝 血 性 以 及 生 物 相 容 性, 能 被 机 体 迅 速 排 出 体 外 而 不 产 生 任 何 毒 副 作 用 等 诸 多 优 点, 因 此 被 广 泛 应 用 于 医 药 领 域 多 种 剂 型, 如 软 膏 栓 剂 的 基 质, 片 剂 丸 剂 的 载 体 等 1 药 物 载 体 由 于 PEG 对 人 体 无 毒 无 害, 亦 无 致 畸, 致 癌 和 基 因 突 变 等 副 作 用, 且 可 增 加 某 些 药 物 的 溶 出 速 率, 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度, 故 是 最 常 用 的 水 溶 性 载 体 之 一 1.1 基 质 PEG 是 一 类 亲 水 性 基 质, 其 性 质 稳 定, 对 皮 肤 无 刺 激 性, 而 具 有 润 滑 性, 故 广 泛 应 用 于 软 膏 剂 栓 剂 凝 胶 剂 滴 丸 剂 胶 囊 剂 复 方 磺 胺 甲 噁 唑 (SMZ) 栓 以 m(peg6 000) :m(peg4 000):m( 水 )=57:33:10 为 基 质, 其 融 变 时 限 和 体 外 药 物 溶 出 速 率 均 优 于 可 可 豆 酯 半 合 成 脂 肪 酸 酯 等 基 质 ; 水 硫 软 膏 基 质 系 由 PEG300 与 PEG4000 质 量 比 为 2:1 时 于 70 水 浴 熔 合 而 成 [1] 以 PEG 为 基 质, 加 入 主 药 和 一 些 药 物 赋 形 剂 可 制 备 水 凝 胶 剂, 如 氯 硝 西 泮 水 凝 胶, 擦 在 病 人 身 体 上 可 使 药 物 快 速 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 从 而 发 挥 抗 惊 厥 作 用 另 外,PEG400 1500 4000~20000 均 可 作 为 半 固 体 基 质, 将 硬 胶 囊 改 装 液 体 或 半 固 体 药 液, 如 硝 苯 地 平 1 份 液 体 PEG 5~25 份 PVP 0.4~10 份 混 合 药 液 罐 装 的 硬 胶 囊 剂 具 有 长 效 作 用, 可 广 泛 用 于 心 绞 痛 的 治 疗 [2] 聚 乙 二 醇 作 为 软 膏 剂 水 溶 性 基 质, 市 售 的 品 种 有 百 多 邦 ( 莫 匹 罗 星 ) 环 丙 沙 星 霜 等 ; 作 为 栓 剂 基 质, 市 售 的 品 种 有 制 霉 菌 素 栓 甲 硝 唑 栓 新 霉 素 栓 等 PEG6000 可 以 作 为 滴 丸 剂 基 质, 如 灰 黄 霉 素 滴 丸 1.2 固 体 分 散 材 料 固 体 分 散 体 系 指 药 物 以 分 子 胶 态 无 定 型 微 晶 等 状 态 均 匀 分 散 在 某 一 固 体 载 体 物 质 中 所 形 成 的 分 散 体 系 PEG( 分 子 质 量 为 1000~20000) 是 一 类 常 用 的 水 溶 性 载 体 材 料, 可 用 于 增 加 药 物 的 溶 出 速 率, 如 以 PEG6 000 作 为 载 体, 采 用 熔 融 法 制 备 格 列 苯 脲 固 体 分 散 体, 其 溶 出 速 率 和 生 物 利 用 度 与 市 售 达 安 宁 片 相 比 显 著 提 高 [3] PEG 也 可 作 为 缓 释 固 体 分 散 体 的 载 体 材 料, 如 采 用 熔 融 法, 将 药 物 溶 解 于 熔 化 的 PEG 中, 将 药 液 装 入 硬 胶 囊 中, 室 温 下 药 液 固 化, 药 物 按 溶 蚀 机 制 缓 慢 释 放, 故 具 有 缓 释 作 用 另 外, 药 物 从 PEG 载 体 中 溶 出 的 快 慢 主 要 受 PEG 分 子 质 量 的 影 响, 一 般 随 着 PEG 分 子 质 量 增 大, 药 物 溶 出 速 率 会 降 低 当 药 物 为 油 类 时, 宜 用 分 子 质 量 更 大 的 PEG 类 作 为 载 体, 如 PEG12000 或 PEG6000 与 PEG20000 [4] 的 混 合 物, 若 单 用 PEG6000 作 载 体, 固 体 分 散 体 会 变 软, 特 别 是 在 温 度 高 时 载 体 会 发 粘

1.3 囊 材 微 囊 是 利 用 天 然 的 或 合 成 的 高 分 子 材 料 ( 囊 材 ) 作 为 囊 膜 壁 壳, 将 固 态 药 物 或 液 态 药 物 ( 囊 心 物 ) 包 裹 而 成 的 药 物 贮 库 型 微 型 胶 囊 PEG 是 合 成 的 亲 水 性 高 分 子 材 料, 可 作 为 囊 材 如 以 PEG20000 为 囊 材 制 备 的 硫 酸 亚 铁 微 囊, 体 外 试 验 表 明 约 90 % 的 药 物 5 min 内 释 放, 其 余 的 药 物 1 h 内 全 部 释 放 [5] 又 如 以 PEG 为 囊 材 所 包 裹 的 碳 酸 氢 钠 微 囊, 在 中 药 泡 腾 片 工 艺 中 可 以 降 低 颗 粒 的 吸 湿 性 以 及 克 服 粘 冲 的 缺 点 此 外,PEG 作 为 囊 材 广 泛 应 用 于 喷 雾 干 燥 型 微 囊 1.4 骨 架 材 料 高 分 子 质 量 的 PEG 类 是 亲 水 性 较 强 的 高 分 子 材 料, 可 作 为 骨 架 材 料 用 来 控 制 药 物 的 释 放 速 率 如 以 CMC-Na PEG8000 卡 波 姆 934 等 为 骨 架 材 料 制 备 的 氟 化 钠 口 腔 生 物 粘 附 片 具 有 良 好 的 生 物 粘 附 和 缓 释 特 性 [6] ; 以 二 氯 甲 烷 为 溶 剂, 肌 苷 为 模 型 药 物, 明 胶 为 稳 定 剂,β - 羟 基 丁 酸 酯 (PHB) 与 聚 乙 二 醇 (PEG) 的 共 混 物 为 载 体 ( 骨 架 材 料 ), 用 复 乳 蒸 发 法 制 得 的 微 球 具 有 明 显 缓 释 效 果 [7] ; 研 究 表 明, 以 Eudragit RL PEG4000 PVP 为 载 体 的 骨 架 扩 散 型 阿 替 洛 尔 经 皮 吸 收 制 剂 具 有 良 好 的 药 效 和 控 释 特 性 [8] 此 外,PEG 在 凝 胶 骨 架 片 和 抗 癌 药 物 磁 性 微 球 研 制 中 有 着 广 泛 的 应 用 2 药 物 溶 剂 PEG200 PEG300 PEG400 PEG600 系 无 色 略 有 微 臭 的 粘 性 液 体, 化 学 性 质 稳 定, 安 全 低 毒, 故 常 作 为 药 物 的 溶 剂 另 外, 为 了 增 加 难 溶 性 药 物 的 溶 解 度, 常 使 用 潜 溶 剂 即 乙 醇 甘 油 丙 二 醇 苯 甲 醇 PEG 等 与 水 组 成 的 混 合 溶 剂 2.1 用 于 注 射 剂 由 于 PEG200~PEG600 可 提 高 难 溶 性 药 物 的 溶 解 度 且 对 水 不 稳 定 药 物 有 稳 定 作 用, 故 可 作 为 注 射 用 溶 剂 如 噻 替 哌 注 射 液 以 PEG400 或 PEG600 作 为 溶 剂, 可 避 免 噻 替 哌 在 水 中 的 聚 结 沉 降 作 用 ; 以 V(PEG300):V( 苯 甲 醇 ):V( 丙 二 醇 ) = 80:5:15 时 可 作 为 质 量 分 数 为 5 % 黄 体 [9] 酮 或 睾 丸 酮 注 射 液 的 混 合 溶 剂 市 售 商 品 有 安 乃 近 注 射 液 痢 菌 净 注 射 液 穿 心 莲 注 射 液 菌 毒 杀 星 注 射 液 等 2.2 用 于 软 胶 囊 剂 软 胶 囊 剂 的 囊 材 多 以 一 定 比 例 的 明 胶 增 塑 剂 和 水 等 组 成, 因 此 对 蛋 白 质 性 质 无 影 响 的 药 物 和 附 加 剂 均 可 填 充 由 于 低 分 子 质 量 PEG 能 与 水 混 溶, 故 是 水 溶 性 药 物 和 某 些 有 机 药 物 很 好 的 溶 剂, 如 硝 苯 地 平 软 胶 囊 维 生 素 A 软 胶 囊 目 前, 软 胶 囊 剂 多 为 固 体 药 物 粉 末 混 悬 在 油 性 或 非 油 性 (PEG400 等 ) 分 散 介 质 中 包 制 而 成 另 有 报 道, 水 合 氯 醛 应 用 PEG 作 为 溶 剂 可 大 大 降 低 它 对 明 胶 蛋 白 的 分 解 作 用 [10] 2.3 用 于 滴 眼 剂 研 究 表 明, 以 PEG400 为 溶 剂, 可 制 成 吲 哚 美 辛 滴 眼 剂 对 此 滴 眼 剂 进 行 的 稳 定 性 研 究 结 果 表 明,PEG400 处 方 优 于 Span80 处 方 [2] 另 外,PEG 可 作 为 滴 眼 剂 中 的 增 稠 剂, 增 加 粘 度, 使 药 物 在 眼 内 停 留 时 间 延 长, 从 而 增 加 药 效, 减 少 刺 激 作 用 3 润 滑 剂 与 粘 合 剂 PEG4000 PEG6000 是 片 剂 中 水 溶 性 润 滑 剂 的 典 型 代 表, 在 片 剂 处 方 中 可 直 接 加 入 适 量 PEG 进 行 整 粒, 也 可 将 其 先 配 成 醇 溶 液 混 悬 液 或 乳 液 进 行 制 粒, 润 滑 效 果 不 变 利 用 PEG 制 得 片 剂 的 崩 解 和 溶 出 不 受 影 响, 可 提 高 主 药 在 胃 内 的 溶 解 性, 最 终 有 助 于 增 加 生 物 利 用 度 近 年 来 聚 乙 二 醇 在 片 剂 中 的 使 用 越 来 越 广 泛, 它 们 不 仅 可 用 作 润 滑 剂, 还 可 作 为 粘 合 剂, 以 PEG4000 最 为 常 用 如 以 PEG4000 为 粘 合 剂 ( 熔 点 较 低, 在 高 速 搅 拌 下 呈 熔 融 态 ),α- 乳 糖 为 填 充 剂, 交 联 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 为 崩 解 剂, 硬 脂 酸 镁 为 润 滑 剂, 采 用 熔 融 制 粒 法 可 制 备 卡 马

西 平 速 释 片 [11] 另 外 对 于 热 不 稳 定 药 物, 若 采 用 PEG4000 为 粘 合 剂, 可 在 干 燥 状 态 下 进 行 粉 末 直 接 压 片, 效 果 较 为 理 想 市 售 商 品 主 要 有 痢 菌 净 片 多 钙 片 钙 中 钙 片 痢 特 灵 片 等 4 稳 定 剂 目 前, 蛋 白 质 类 药 物 制 剂 的 主 要 问 题 是 药 物 稳 定 性 差 对 于 液 体 剂 型 蛋 白 质 类 药 物, 可 通 过 加 入 辅 料 ( 稳 定 剂 ) 如 聚 乙 二 醇 糖 类 盐 类 表 面 活 性 剂 等 改 变 其 性 质 增 加 稳 定 性 高 浓 度 的 PEG 常 作 为 蛋 白 质 的 低 温 保 护 剂 和 沉 淀 / 结 晶 剂, 它 可 与 蛋 白 质 的 疏 水 链 作 用 研 究 表 明, 不 同 分 子 量 的 PEG 作 用 不 同, 如 PEG300 质 量 分 数 为 0.5 % 或 2 % 可 抑 制 rhkgf( 重 组 人 角 化 细 胞 生 长 因 子 ) 的 聚 集 ;PEG400 600 和 1000 可 稳 定 BSA 和 溶 菌 酶 ;PEG4000 不 同 质 量 分 数 ( 可 高 达 质 量 分 数 15 %) 可 抑 制 低 分 子 量 尿 激 酶 的 热 聚 集 [4] 此 外, 复 合 型 乳 剂 稳 定 性 差 也 是 妨 碍 其 广 泛 应 用 的 主 要 原 因 W/O/W 型 复 乳 常 见 的 问 题 是 分 层, 不 过 发 生 了 分 层 的 复 乳 经 振 摇 后 可 复 原 油 膜 破 裂 使 内 水 相 外 溢 是 W/O/W 型 复 乳 不 稳 定 的 主 要 原 因 若 在 内 外 水 相 中 加 入 高 分 子 物 质 作 为 稳 定 剂 可 增 加 其 稳 定 性, 如 在 外 水 相 中 加 入 PEG 泊 洛 沙 姆 等 可 使 复 乳 的 粘 度 增 大, 降 低 复 乳 乳 化 膜 的 流 动 性, 这 对 减 小 W/O/W 型 复 乳 的 分 层 是 有 利 的, 且 不 影 响 其 倾 倒 性 和 通 针 性 5 修 饰 材 料 聚 乙 二 醇 类 (PEG) 修 饰 剂 是 ph 中 性 无 毒 水 溶 性 的 聚 合 物, 具 有 高 度 的 亲 水 性 和 良 好 的 生 物 相 容 性 及 血 液 相 容 性, 并 且 没 有 免 疫 原 性 故 采 用 PEG 进 行 结 构 修 饰 可 改 善 药 物 的 以 下 性 质 :(1) 增 加 稳 定 性, 降 低 酶 降 解 作 用 ;(2) 改 善 药 物 动 力 学 性 质, 如 延 长 血 浆 半 衰 期 降 低 最 大 血 药 浓 度 血 药 浓 度 波 动 减 小 等 ;(3) 降 低 免 疫 原 性 和 抗 原 性 ;(4) 降 低 毒 性, 提 高 体 内 活 性 ;(5) 改 善 体 内 药 物 分 布, 靶 向 性 增 强 ;(6) 减 少 用 药 频 率, 提 [12-16] 高 病 人 依 从 性 5.1 用 于 修 饰 脂 质 体 传 统 脂 质 体 和 免 疫 脂 质 体 易 被 网 状 内 皮 系 统 (RES) 的 细 胞 识 别 并 摄 取, 导 致 血 循 环 半 衰 期 很 短 ( 通 常 低 于 30 min), 到 达 靶 器 官 之 前 即 被 清 除, 故 应 用 很 受 限 制 若 在 脂 质 体 膜 表 面 引 入 亲 水 性 聚 合 物 分 子 PEG, 可 在 脂 质 体 表 面 形 成 一 层 水 化 膜, 掩 盖 脂 质 体 表 面 的 疏 水 性 结 合 位 点, 阻 碍 血 浆 成 分 接 近 脂 质 体, 从 而 降 低 RES 对 脂 质 体 的 识 别 和 摄 取, 延 长 脂 质 体 的 血 循 环 时 间 PEG 修 饰 脂 质 体 可 以 在 病 变 部 位 ( 如 肿 瘤 感 染 心 肌 梗 死 等 区 域 ) 通 过 所 谓 的 被 动 靶 向 或 代 偿 滤 过 机 制 缓 慢 积 累, 并 促 进 药 物 在 这 些 区 域 的 转 运 如 PEG 修 饰 的 多 柔 比 星 脂 质 体 在 动 物 实 验 及 人 体 临 床 试 验 中 均 取 得 显 著 效 果, 且 已 有 产 品 长 效 脂 质 体 多 柔 比 星 (Doxil) 上 市 此 外,PEG 修 饰 的 阿 霉 素 脂 质 体 与 传 统 的 阿 霉 素 脂 质 体 相 比, 药 代 动 力 学 特 征 [17] 显 著 变 化, 抗 肿 瘤 活 性 明 显 增 强, 毒 性 有 所 降 低 这 表 明 了 PEG 修 饰 脂 质 体 是 一 种 很 有 前 景 的 药 物 传 递 系 统 5.2 用 于 修 饰 乳 剂 长 循 环 乳 剂 是 指 对 静 脉 注 射 用 脂 肪 乳 剂 表 面 进 行 适 当 的 修 饰, 以 避 免 单 核 吞 噬 细 胞 系 统 (MPS) 的 吞 噬, 延 长 体 循 环 时 间 的 乳 剂 乳 滴 表 面 被 柔 顺 而 亲 水 的 PEG 链 覆 盖, 亲 水 性 增 强, 减 少 血 浆 蛋 白 与 其 相 互 作 用 的 几 率, 降 低 被 MPS 吞 噬 的 可 能 性 以 二 棕 榈 酰 磷 脂 酰 胆 碱 为 乳 化 剂,Tween80 为 助 乳 化 剂, 三 油 酸 甘 油 酯 为 油 相, 加 入 适 量 PEG 修 饰 的 二 硬 脂 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺 (DSPE-PEG), 可 制 得 粒 径 为 44 nm 的 微 乳, 静 注 后 在 血 中 的 清 除 率 比 未 经 修 饰 的 微 乳 明 显 降 低,t1/2 明 显 延 长 [18] 氟 布 洛 芬 溶 解 度 极 小, 市 售 只 有 其 衍 生 物 氟 布 洛 [19] 芬 酯 的 乳 剂,Park 等 以 油 酸 乙 酯 为 油 相 卵 磷 脂 为 乳 化 剂 DSPE-PEG 为 助 乳 化 剂 制 备 了 氟 布 洛 芬 微 乳, 与 前 者 相 比,t1/2 AUC MRT 都 显 著 增 加, 同 时 可 降 低 MPS 的 吞 噬 [20] 另 外, 据 文 献 报 道, 以 PEG 和 叶 酸 修 饰 的 阿 柔 比 星 微 乳 对 于 癌 细 胞 具 有 显 著 的 靶 向 性

5.3 用 于 修 饰 纳 米 粒 和 微 球 可 生 物 降 解 的 聚 合 物 纳 米 粒 作 为 药 物 输 送 载 体 有 很 多 优 势, 如 可 控 释 靶 向 低 毒 等 但 是, 由 于 聚 合 物 纳 米 粒 经 静 脉 给 药 后, 数 秒 或 数 分 钟 内 会 被 RES 清 除 而 无 法 普 遍 应 用 为 克 服 这 一 缺 点, 可 引 入 亲 水 性 聚 合 物 PEG 对 聚 合 物 进 行 修 饰 研 究 表 明, 亲 水 性 PEG 修 饰 的 纳 米 粒, 用 于 静 脉 给 药 时, 血 液 清 除 和 RES 摄 取 显 著 减 小, 并 且 PEG 引 入 会 影 响 纳 米 粒 的 生 物 降 解 行 为, 调 节 释 药 方 式 如 Ruxandra 等 以 乳 化 溶 剂 蒸 发 法 制 备 的 环 孢 酶 素 (CyA) PLA-PEG 共 聚 物 纳 米 粒 粒 径 分 布 很 窄, 呈 单 峰 分 布, 且 此 分 散 体 系 性 质 稳 定, 包 封 率 很 高 (83 ~96 ), 其 体 外 释 药 符 合 扩 散 机 制 [21] 另 外,PEG 修 饰 的 吲 哚 美 辛 脂 质 微 球 与 传 统 的 脂 质 微 球 相 比, 体 内 总 清 除 率 明 显 降 低, 药 物 靶 向 性 显 著 提 高, 药 物 动 力 学 参 数 如 t1/2 AUC MRT 都 显 著 增 加 [22] 5.4 用 于 修 饰 多 肽 和 蛋 白 类 药 物 PEG 末 端 的 醇 羟 基 化 学 性 质 不 活 泼, 为 保 证 其 与 药 物 活 性 基 团 间 有 适 宜 的 反 应 速 率, 需 对 醇 羟 基 进 行 活 化, 以 利 于 与 蛋 白 质 的 α- 和 ε- 氨 基 的 反 应 按 PEG 与 蛋 白 质 氨 基 形 成 的 连 接 键 类 型, 活 化 PEG 可 分 为 以 下 两 类 [23] :(1) 烷 基 化 PEG, 如 醛 基 化 PEG PEG- 三 氟 乙 基 磺 酸 酯 (PEG-T) 等 ;(2) 酰 化 PEG, 如 PEG 琥 珀 酰 亚 胺 基 琥 珀 酸 酯 (PEG-SS) PEG 琥 珀 酰 亚 胺 基 碳 酸 酯 (PEG-SC) 等 蛋 白 质 和 多 肽 类 药 物 主 要 包 括 酶 细 胞 因 子 等 一 些 具 有 特 殊 功 能 的 蛋 白 质, 其 PEG 的 修 饰 即 PEG 化, 是 将 活 化 的 PEG 通 过 化 学 方 法 偶 联 到 蛋 白 质 和 多 肽 上 PEG 修 饰 蛋 白 药 物 可 以 延 长 药 物 的 半 衰 期 降 低 免 疫 原 性 和 毒 副 作 用, 同 时 最 大 限 度 地 保 留 其 生 物 活 性 自 从 1991 年 第 一 种 用 PEG 修 饰 的 腺 苷 脱 氨 基 酶 (PEG-ADA) 被 FDA 批 准 上 市 后, PEG 修 饰 药 物 蛋 白 的 技 术 飞 速 发 展, 近 几 年 上 市 的 还 有 PEG- 干 扰 素 PEG-GSF PEG- 生 长 抑 素 如 普 通 干 扰 素 α-2b 的 半 衰 期 只 有 4 h, 而 经 过 聚 乙 二 醇 化 的 干 扰 素 α-2b 的 半 衰 期 达 40 h, 可 在 体 内 持 续 作 用 168 h, 刚 好 满 足 1 周 1 次 给 药 故 聚 乙 二 醇 干 扰 素 又 叫 长 效 干 扰 素 ( 商 品 名 : 佩 乐 能 ) 另 外,PEG 修 饰 的 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 也 已 经 上 市, 其 体 内 半 衰 期 显 著 延 长, 临 床 上 用 于 治 疗 化 疗 引 起 的 嗜 中 性 白 血 球 减 少 症 目 前 处 于 临 床 前 研 究 的 PEG 修 饰 的 蛋 白 药 物 有 几 十 种, 处 于 临 床 实 验 的 有 : 超 氧 化 物 歧 化 酶 ( 即 将 上 市, 美 国 Enzon 公 司 ) 白 介 素 -2(Ⅱ 期 临 床, 挪 威 Chiron 公 司 ) 水 蛭 素 (Ⅱ 期 临 床, 德 国 BASF AG 公 司 ) 抗 -TNFα 抗 体 片 段 (Ⅲ 期 临 床, 瑞 典 Pharmacia 公 司 ) 牛 血 红 蛋 白 (Ⅰ 期 临 床, 美 国 Enzon 公 司 ) 抗 -PDGF 抗 体 片 段 (Ⅱ 期 临 床, 英 国 Celltech 公 司 ) 等 6 增 塑 剂 与 致 孔 剂 PEG 是 亲 水 性 高 分 子 物 质, 可 作 为 增 塑 剂 以 改 变 聚 合 物 的 物 理 机 械 性 质, 使 其 更 具 柔 顺 性 可 塑 性 如 为 了 使 明 胶 微 囊 具 有 良 好 的 可 塑 性, 不 粘 连 且 分 散 性 好, 常 需 加 入 增 塑 剂 如 聚 乙 二 醇, 山 梨 醇, 丙 二 醇, 甘 油 等 研 究 表 明, 在 单 凝 聚 法 制 备 明 胶 微 囊 时, 加 入 增 塑 剂 可 减 少 微 囊 聚 集, 降 低 囊 壁 厚 度, 且 加 入 增 塑 剂 的 量 同 释 药 半 衰 期 之 间 呈 负 相 关 PEG 作 为 增 塑 剂 也 广 泛 应 用 于 薄 膜 包 衣 材 料 中,PEG 带 有 羟 基, 可 作 为 某 些 纤 维 素 衣 材 的 增 塑 剂, 如 以 醋 酸 纤 维 素 为 膜 材,PEG400 为 增 塑 剂, 阿 拉 伯 胶 为 渗 透 压 活 性 物 质 和 助 悬 剂 所 制 备 的 难 溶 性 药 物 萘 普 生 的 单 室 单 层 渗 透 泵 ( 上 下 面 均 有 释 药 小 孔 ) 以 零 级 速 率 释 药, 药 物 在 12 h 的 累 积 释 放 率 可 达 81 % [24] 此 外,PEG 作 为 增 塑 剂 在 膜 剂 和 涂 膜 剂 中 也 有 应 用 PEG 是 能 与 水 互 溶 的 聚 合 物 分 子, 所 以 PEG 可 作 为 膜 控 型 缓 控 释 药 物 的 致 孔 剂 PEG 这 类 致 孔 剂 能 很 快 溶 于 介 质 中, 形 成 较 大 的 孔 道, 随 着 孔 道 的 增 加, 外 部 溶 剂 很 容 易 扩 散 穿 过 控 释 膜, 加 速 了 药 物 的 释 放 因 而 通 过 选 择 合 适 的 聚 合 物 衣 膜 和 致 孔 材 料 可 使 药 物 达 到 恒 速 释 放 如 头 孢 氨 苄 缓 释 小 丸 以 乙 基 纤 维 素 为 包 衣 材 料,PEG6 000 为 致 孔 剂, 此 缓 释 胶 囊 包 衣 增 质 量 [25] 30 %, 在 7 h 内 表 现 为 药 物 零 级 释 放, 释 药 重 现 性 良 好 又 如 伪 麻 黄 碱 渗 透 泵 ( 无 释 药 小

孔 ) 以 醋 酸 纤 维 素 为 膜 材, 酞 酸 二 乙 酯 和 PEG400 为 致 孔 剂, 碳 酸 氢 钠 为 渗 透 压 活 性 物 质, 其 在 12 h 内 遵 循 零 级 释 药 规 律 [26] 7 渗 透 促 进 剂 渗 透 促 进 剂 是 指 能 可 逆 的 改 变 皮 肤 角 质 层 的 屏 障 功 能, 又 不 损 伤 任 何 活 性 细 胞 的 化 学 物 质 理 想 的 渗 透 促 进 剂 应 无 药 理 活 性 无 毒 无 刺 激 性 无 致 敏 性, 与 药 物 基 质 和 皮 肤 有 良 好 的 相 容 性, 无 臭 无 味 常 见 的 渗 透 促 进 剂 有 亚 砜 类 表 面 活 性 剂 类 多 醇 类 吡 咯 酮 类 等 多 醇 类 化 合 物 有 乙 醇 丙 二 醇 聚 乙 二 醇 异 丙 醇 和 丙 三 醇 等 多 元 醇 类 的 作 用 机 制 是 使 角 蛋 白 溶 剂 化, 占 据 蛋 白 质 的 氢 键 结 合 部 位, 减 少 药 物 与 组 织 间 结 合, 增 加 并 用 的 其 他 渗 透 促 进 剂 在 角 质 层 的 分 配 Chaudhuri 等 比 较 了 心 得 安 在 5 种 介 质 中 的 人 体 透 皮 速 率, 结 果 PEG > 二 乙 醇 > ph 7.4 磷 酸 盐 缓 冲 液 > 辛 醇 > 肉 豆 蔻 酸 异 丙 酯 据 Touitou 等 报 道, 包 含 油 酸 PEG 等 基 质 能 使 茶 碱 对 大 鼠 的 透 皮 吸 收 增 强 260 倍 另 有 研 究 表 明, 在 1 % 普 萘 洛 尔 水 溶 液 中 各 加 5 % 的 促 渗 剂, 对 5 种 渗 透 促 进 剂 促 渗 效 果 进 行 了 比 较, 结 果 二 甲 基 亚 砜 > PEG400, 油 酸 > 丙 三 醇 > Span80 综 上,PEG 在 透 皮 吸 收 制 剂 中 的 作 用 并 不 亚 于 油 酸 [3] 但 据 研 究 报 道,PEG 由 于 含 有 大 量 的 醚 氧 原 子, 与 药 物 产 生 氢 键 结 合 可 能 性 很 大, 这 势 必 降 低 药 物 的 热 力 学 活 性 同 时, 由 于 PEG 本 身 粘 度 较 大, 故 会 增 加 载 体 微 环 境 的 的 粘 度, 这 样 不 仅 抑 制 了 角 质 层 的 水 合, 而 且 角 质 层 会 因 其 高 渗 作 用 发 生 脱 水, 促 渗 效 果 并 不 理 想 [27] 因 此,PEG 应 与 油 酸 氮 酮 丙 二 醇 等 促 渗 剂 联 合 应 用 8 原 料 药 PEG3350 和 4000 为 线 性 长 链 聚 合 物, 富 含 大 量 羟 基, 通 过 氢 键 固 定 水 分 子, 使 水 分 保 留 在 结 肠 内, 增 加 粪 便 含 水 量 并 软 化 粪 便, 恢 复 粪 便 体 积 和 重 量 至 正 常, 促 进 排 便 的 最 终 完 成, 从 而 改 善 便 秘 症 状 PEG 不 易 被 肠 道 吸 收, 也 不 会 代 谢 分 解, 毒 性 很 小 PEG3350 和 4000 制 成 散 剂 已 经 广 泛 应 用 于 欧 美 市 场, 国 内 市 场 已 有 使 用 进 口 PEG4000 散 用 于 缓 解 成 人 便 秘 症 状 和 [28] 手 术 前 肠 道 清 洁, 随 着 中 国 成 人 功 能 性 便 秘 发 生 率 的 增 长, 对 此 类 药 物 的 需 求 也 随 之 增 长 9 应 用 局 限 性 [29] 聚 乙 二 醇 有 以 下 缺 点 : 作 为 软 膏 基 质 时, 长 期 应 用 可 引 起 皮 肤 干 燥 ; 可 与 一 些 药 物 如 苯 甲 酸 水 杨 酸 鞣 酸 苯 酚 等 络 合, 导 致 基 质 过 度 软 化, 也 会 降 低 酚 类 防 腐 剂 的 活 性 聚 乙 二 醇 作 为 软 胶 囊 填 充 剂 时, 由 于 选 择 性 吸 收 胶 囊 壳 内 水 分, 导 致 囊 壳 硬 化, 从 而 影 响 药 物 释 放 速 率 制 备 栓 剂 易 出 现 孔 洞 影 响 外 观 ; 随 高 分 子 量 的 聚 乙 二 醇 加 入 量 增 加, 水 溶 性 药 物 的 释 放 率 减 小 对 粘 膜 的 刺 激 性 比 脂 肪 性 基 质 大 聚 乙 二 醇 的 不 良 反 应 已 有 报 道 [30] : 局 部 用 药 可 能 引 起 过 敏 反 应, 包 括 荨 麻 疹 和 延 迟 性 过 敏 反 应 ; 最 严 重 的 不 良 发 应 在 烧 伤 病 人 局 部 应 用 聚 乙 二 醇 产 生 的 高 渗 性, 代 谢 物 的 酸 中 毒 和 肾 功 能 减 退 低 分 子 量 的 聚 乙 二 醇 毒 性 最 大, 但 二 醇 类 毒 性 是 相 当 低 的 结 语 PEG 作 为 药 用 辅 料 至 今 已 有 上 百 年 的 历 史 由 于 PEG 毒 性 小, 水 溶 性 好, 长 期 以 来 倍 受 广 大 药 剂 工 作 者 的 青 睐, 被 应 用 于 注 射 剂 局 部 用 制 剂 眼 用 制 剂 口 服 及 直 肠 用 制 剂 等 多 种 药 物 剂 型 PEG 是 药 学 领 域 的 重 要 辅 料, 随 着 药 剂 辅 料 的 发 展, PEG 产 品 的 市 场 前 景 可 观

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