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药 物 相 互 作 用 Drug-drug Interactions 马 国 TEL: 51980025 E-mail: mg0328@126.com

为 什 么 治 疗 疾 病 时 要 多 药 联 用? 药 物 联 合 应 用 会 产 生 什 么 后 果?

第 二 章 药 物 相 互 作 用 第 一 节 概 述 第 二 节 药 物 相 互 作 用 的 机 制 第 三 节 有 害 药 物 相 互 作 用 的 预 测 与 临 床 对 策

学 习 要 求 1. 掌 握 : 药 物 相 互 作 用 的 定 义 药 动 学 与 药 效 学 相 互 作 用 的 机 制 与 临 床 对 策 2. 熟 悉 : 药 物 相 互 作 用 的 分 类 3. 了 解 : 有 害 药 物 相 互 作 用 的 预 测

第 一 节 概 述 一 定 义 药 物 相 互 作 用 (drug interactions) 指 同 时 或 相 继 使 用 两 种 或 两 种 以 上 药 物 时, 由 于 药 物 间 的 相 互 影 响 而 导 致 其 中 一 种 或 几 种 药 物 的 作 用 强 弱 持 续 时 间 甚 至 性 质 发 生 不 同 程 度 改 变 的 现 象 对 患 者 影 响 : 有 益 无 关 紧 要 有 害 狭 义 的 药 物 相 互 作 用 : 不 良 的 药 物 相 互 作 用 药 物 相 互 作 用 对 ( interaction pair ): 目 标 药 (object drug 或 index drug) 和 相 互 作 用 药 或 促 发 药 ( interacting drug 或 precipitating drug)

二 药 物 相 互 作 用 的 分 类 ( 一 ) 按 发 生 机 制 1. 药 剂 学 相 互 作 用 : 体 外 药 物 相 互 作 用 (extraorgan drug interactions) 配 伍 禁 忌 (incompatibility) 2. 药 动 学 相 互 作 用 (pharmacokinetic interactions) ADME 任 何 环 节 3. 药 效 学 相 互 作 用 (pharmacodynamic interactions) 受 体 离 子 通 道 相 加 协 同 或 拮 抗 几 种 机 制 可 并 存

( 二 ) 按 严 重 程 度 分 类 1. 轻 度 药 物 相 互 作 用 : 无 需 改 变 治 疗 方 案 对 乙 酰 氨 基 酚 减 弱 呋 塞 米 利 尿 作 用 2. 中 度 药 物 相 互 作 用 : 造 成 确 切 不 良 后 果, 密 切 观 察 下 使 用 利 福 平 ( 肝 药 酶 诱 导 剂, 肝 损 害 作 用 ) 促 进 异 烟 肼 乙 酰 异 烟 肼 ( 肝 毒 性 ) 肝 毒 性 增 强 协 同 抗 菌 结 核 病 首 选 方 案 定 期 检 查 肝 功

3. 重 度 药 物 相 互 作 用 : 造 成 严 重 毒 性 反 应 重 新 选 药 改 变 剂 量 或 给 药 方 案 抗 过 敏 药 ( 特 非 那 定 阿 司 咪 唑 )+ 咪 唑 类 抗 真 菌 药 ( 酮 康 唑 伊 曲 康 唑 等 ) 某 些 大 环 内 酯 类 抗 生 素 ( 克 拉 霉 素 红 霉 素 竹 桃 霉 素 等 ) 严 重 心 脏 毒 性 停 用 其 一 骨 骼 肌 松 弛 药 ( 维 库 溴 铵 等 )+ 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 ( 庆 大 霉 素 ) 增 强 延 长 肌 松 作 用 甚 至 呼 吸 肌 麻 痹 麻 醉 前 后 禁 用 庆 大 霉 素 等

第 二 节 药 物 相 互 作 用 的 机 制 1. 药 剂 学 相 互 作 用 药 物 制 剂 在 进 入 可 利 用 状 态 之 前 相 互 之 间 发 生 直 接 的 物 理 或 化 学 反 应, 导 致 药 物 理 化 性 质 发 生 改 变, 从 而 影 响 药 物 疗 效, 又 称 体 外 药 物 相 互 作 用 (extraorgan drug interaction) 或 配 伍 禁 忌 (incompatibility) 常 见 于 液 体 制 剂 特 别 是 静 脉 输 液 物 理 配 伍 禁 忌 : 混 浊 沉 淀 分 层 结 晶 潮 解 液 化 气 泡 变 色 黏 度 改 变 化 学 配 伍 禁 忌 : 变 色 产 气 沉 淀 水 解 燃 烧 或 爆 炸

注 射 剂 的 配 伍 变 化 (1) 溶 媒 改 变 非 水 溶 媒 ( 乙 醇 丙 二 醇 甘 油 ) 注 射 剂 加 入 输 液 ( 水 溶 液 ) 中, 析 出 药 物 安 定 氯 霉 素 复 方 丹 参 注 射 液 等 被 稀 释 析 出 沉 淀 结 晶 (2) ph 改 变 20% 磺 胺 嘧 啶 钠 注 射 液 ( ph 9.5~11) 加 入 10% 葡 萄 糖 注 射 液 ( ph 3.2~5.5) 后 析 出 结 晶 引 起 微 血 管 栓 塞 青 霉 素 ph 6.0~6.5 时 较 稳 定,pH>8 或 <5 迅 速 水 解 失 效 青 霉 素 G 钠 在 10% 葡 萄 糖 注 射 液 中 放 置 2h, 效 价 降 低 50%!!

注 射 剂 的 配 伍 变 化 (3) 电 解 质 的 盐 析 作 用 两 性 霉 素 B 乳 糖 酸 红 霉 素 胰 岛 素 血 浆 蛋 白 等 + 强 电 解 质 注 射 液 ( 氯 化 钠 氯 化 钾 乳 酸 钠 钙 剂 等 ) 盐 析 作 用 而 产 生 沉 淀 (4) 络 合 反 应 头 孢 菌 素 +Ca 2+ Mg 2+ 药 物 沉 淀 或 变 色 (5) 中 和 反 应 磺 胺 嘧 啶 钠 + 氯 化 钙 维 生 素 C+ 肌 苷 (6) 水 解 反 应 酰 胺 类 药 物 ( 青 霉 素 头 孢 菌 素 巴 比 妥 类 ) 酯 类 药 物 ( 盐 酸 普 鲁 卡 因 可 卡 因 硫 酸 阿 托 品 )+ 酸 性 或 碱 性 药 物 溶 液 青 霉 素 头 孢 菌 素 用 0.9% 氯 化 钠 溶 解, 不 用 10% 葡 萄 糖

临 床 常 见 的 中 西 药 配 伍 禁 忌 中 药 注 射 剂 含 生 物 碱 中 药 注 射 剂 ( 盐 酸 川 芎 嗪 益 母 草 注 射 液 ) 丹 参 注 射 液 复 方 丹 参 注 射 液 清 开 灵 注 射 液 双 黄 连 注 射 剂 西 药 注 射 剂 碱 性 注 射 液 ( 碳 酸 氢 钠 青 霉 素 G 钠 磺 胺 嘧 啶 ) 喹 诺 酮 类 注 射 液 ( 洛 美 沙 星 氧 氟 沙 星 培 氟 沙 星 依 替 沙 星 ) 硫 酸 卡 那 霉 素 硫 酸 庆 大 霉 素 小 诺 霉 素 维 生 素 B 6 注 射 液 丁 胺 卡 那 霉 素 注 射 液 庆 大 霉 素 注 射 液 青 霉 素 头 孢 拉 定 地 塞 米 松 注 射 液 环 丙 沙 星 氧 氟 沙 星 酚 妥 拉 明 注 射 液 配 伍 结 果 及 相 互 作 用 机 制 生 物 碱 注 射 液 在 酸 性 条 件 下 稳 定, 但 与 碱 性 注 射 液 配 伍 时, 则 容 易 使 生 物 碱 游 离 而 产 生 沉 淀 前 者 含 丹 参 素 原 儿 茶 醛 等 成 分, 具 弱 酸 性, 在 碱 中 溶 解, 在 喹 诺 酮 等 酸 性 注 射 液 中 易 析 出 白 色 或 淡 黄 色 沉 淀, 或 使 溶 液 变 混 浊 生 成 沉 淀 出 现 浑 浊 沉 淀 变 色

二 药 动 学 相 互 作 用 药 动 学 相 互 作 用 (pharmacokinetic interactions) 一 种 药 物 使 另 一 种 药 物 的 体 内 吸 收 分 布 代 谢 和 排 泄 (ADME) 过 程 发 生 变 化, 从 而 影 响 另 一 种 药 物 的 血 浆 浓 度, 进 一 步 改 变 其 作 用 强 度 或 毒 性 药 动 学 相 互 作 用 改 变 的 仅 是 药 理 效 应 的 大 小 及 持 续 时 间, 而 药 理 效 应 类 型 并 没 改 变

( 一 ) 影 响 药 物 吸 收 的 相 互 作 用 影 响 药 物 吸 收 ( 速 度 和 程 度 ) 因 素 药 物 理 化 性 质 : 溶 解 度 脂 溶 性 (log P ) 解 离 度 (pka ) 结 合 与 吸 附 剂 型 机 体 生 理 生 化 因 素 : 胃 肠 道 ph 值 胃 肠 蠕 动 血 液 循 环 空 腹 与 饱 食 肠 道 菌 群

1. 胃 肠 道 ph 的 影 响 ph 变 化 可 导 致 药 物 溶 解 度 和 解 离 度 变 化, 影 响 吸 收 抗 真 菌 药 伊 曲 康 唑 酸 性 环 境 溶 解 而 吸 收, 不 宜 与 抗 酸 药 ( 碳 酸 氢 钠 ) H 2 受 体 拮 抗 剂 ( 西 咪 替 丁 ) 质 子 泵 抑 制 剂 ( 奥 美 拉 唑 ) 合 用, 否 则 影 响 前 者 吸 收, 降 低 疗 效 药 物 非 离 子 型 脂 溶 性 好, 易 被 动 扩 散 透 过 生 物 膜, 而 离 子 型 药 物 的 扩 散 能 力 差 抗 酸 药 升 高 胃 肠 道 ph, 导 致 弱 酸 性 药 物 ( 磺 胺 类 氨 苄 西 林 水 杨 酸 类 巴 比 妥 类 ) 解 离 增 加, 吸 收 减 少 ; 避 免 合 用, 分 开 给 药, 至 少 间 隔 2~3h

2. 结 合 与 吸 附 的 影 响 二 三 价 金 属 离 子 ( Ca 2+ Fe 2+ Mg 2+ Al 3+ ) 药 物 + 四 环 素 土 霉 素 喹 诺 酮 异 烟 肼 左 旋 多 巴 不 溶 性 络 合 物 碳 酸 钙 + 环 丙 沙 星 环 丙 沙 星 吸 收 下 降 40% 应 间 隔 2h 抗 骨 质 疏 松 症 药 双 膦 酸 盐 ( 依 替 膦 酸 钠 氯 膦 酸 钠 阿 仑 膦 酸 钠 )+ 钙 剂 影 响 吸 收 二 者 生 物 利 用 度 均 下 降 分 疗 程 服 用

2. 结 合 与 吸 附 的 影 响 阴 离 子 交 换 树 脂 ( 降 脂 药 考 来 烯 胺 考 来 替 泊 ) 对 酸 性 药 物 ( 阿 司 匹 林 地 高 辛 华 法 林 环 孢 素 ) 有 强 亲 和 力, 影 响 吸 收 避 免 同 服, 可 分 疗 程 服 用 吸 附 剂 ( 药 用 炭 白 陶 土 ) 可 吸 附 药 物, 减 少 同 服 药 物 ( 林 可 霉 素 ) 的 吸 收 林 可 霉 素 + 白 陶 土 林 可 霉 素 血 药 浓 度 仅 为 单 服 的 1/10 通 过 增 加 给 药 间 隔 时 间 避 免

3 胃 肠 运 动 的 影 响 大 多 数 药 物 在 小 肠 上 部 吸 收, 胃 排 空 和 肠 蠕 动 速 度 影 响 药 物 吸 收 速 度 程 度 起 效 时 间 甲 氧 氯 普 胺 西 沙 比 利 多 潘 立 酮 加 速 胃 排 空 和 肠 蠕 动, 导 致 合 用 药 物 ( 地 高 辛 对 乙 酰 氨 基 酚 ) 吸 收 加 快, 药 效 提 前, 但 吸 收 减 少, 疗 效 降 低 抗 胆 碱 药 ( 阿 托 品 溴 化 丙 胺 太 林 ) 抗 酸 药 镇 静 催 眠 药 减 慢 胃 排 空, 导 致 合 用 药 物 吸 收 减 慢, 起 效 延 迟 建 议 分 开 服 用

4. 对 肠 吸 收 功 能 影 响 抗 肿 瘤 药 ( 环 磷 酰 胺 长 春 碱 ) 新 霉 素 对 氨 基 水 杨 酸 等 破 坏 肠 粘 膜 吸 收 功 能, 引 起 吸 收 不 良 环 磷 酰 胺 可 使 合 用 的 地 高 辛 吸 收 减 少, 血 药 浓 度 降 低 对 氨 基 水 杨 酸 可 使 合 用 的 利 福 平 血 药 浓 度 降 低 一 半, 如 需 联 合 应 用, 两 药 应 间 隔 8~12h 服 用

5. 肠 道 菌 群 的 影 响 肠 道 菌 群 可 使 许 多 药 物 发 生 肠 道 首 过 代 谢, 影 响 药 物 吸 收 和 生 物 利 用 度 地 高 辛 经 肠 道 菌 群 代 谢 成 双 氢 地 高 辛, 合 用 红 霉 素 则 抑 制 了 正 常 菌 群, 使 地 高 辛 转 化 减 少, 血 药 浓 度 增 加 1 倍, 引 起 中 毒

( 二 ) 影 响 药 物 分 布 的 相 互 作 用 分 布 环 节 的 药 物 相 互 作 用 表 现 为 相 互 竞 争 蛋 白 结 合 部 位 改 变 游 离 型 药 物 比 例, 或 者 改 变 药 物 在 某 些 组 织 的 分 布 量 等 1. 竞 争 血 浆 蛋 白 结 合 部 位 药 物 与 蛋 白 可 逆 性 结 合 和 竞 争 性 结 合, 蛋 白 亲 和 力 强 的 药 物 可 将 亲 和 力 弱 的 置 换, 使 后 者 游 离 型 增 加 大 多 竞 争 性 置 换 不 产 生 严 重 临 床 后 果, 但 对 蛋 白 结 合 率 高 分 布 容 积 小 半 衰 期 长 和 安 全 范 围 小 的 药 物 影 响 显 著

血 浆 蛋 白 置 换 引 起 的 药 物 相 互 作 用 被 置 换 药 物 ( 蛋 白 亲 和 力 弱 ) 配 伍 药 物 ( 蛋 白 亲 和 力 强 ) 临 床 后 果 甲 苯 磺 丁 脲 华 法 林 甲 氨 蝶 呤 水 杨 酸 类 保 泰 松 磺 胺 药 水 杨 酸 类 水 合 氯 醛 水 杨 酸 类 磺 胺 药 呋 塞 米 低 血 糖 出 血 粒 细 胞 缺 乏 症 硫 喷 妥 钠 卡 马 西 平 苯 妥 英 钠 磺 胺 药 维 拉 帕 米 麻 醉 时 间 延 长 两 药 毒 性 增 强

2. 改 变 组 织 分 布 量 (1) 改 变 组 织 血 流 量 某 些 作 用 于 心 血 管 系 统 的 药 物 能 改 变 组 织 血 流 量, 进 而 影 响 合 用 药 物 的 组 织 分 布 量 去 甲 肾 上 腺 素 能 减 少 肝 血 流 量, 使 利 多 卡 因 在 肝 的 分 布 量 降 低, 代 谢 减 少, 血 药 浓 度 增 高 ; 异 丙 肾 上 腺 素 则 相 反 (2) 组 织 结 合 位 点 上 的 竞 争 置 换 奎 尼 丁 可 将 地 高 辛 从 骨 骼 肌 结 合 位 点 置 换 下 来,90% 患 者 地 高 辛 血 药 浓 度 升 高 1 倍, 两 药 合 用 应 减 少 地 高 辛 用 量 30~50%

( 三 ) 药 物 代 谢 相 互 作 用 代 谢 性 药 物 相 互 作 用 约 占 药 动 学 相 互 作 用 的 40%; 其 中 96% 由 细 胞 色 素 P450 酶 系 (Cytochrome P450, CYP) 介 导 CYP 抑 制 剂 与 CYP 底 物 药 物 联 用,CYP 酶 活 性 被 抑 制, 底 物 血 药 浓 度 增 加, 导 致 疗 效 增 强, 易 引 起 毒 性 反 应 CYP 抑 制 剂 ( 异 烟 肼 氯 霉 素 香 豆 素 ) 可 抑 制 苯 妥 英 钠 代 谢, 使 苯 妥 英 钠 血 药 浓 度 增 高, 引 起 中 毒 CYP 诱 导 剂 则 相 反, 导 致 疗 效 减 弱, 甚 至 无 效

CYP 的 常 见 底 物 抑 制 剂 和 诱 导 剂 CYP 底 物 1A2 非 甾 体 抗 炎 药 ( 对 乙 酰 氨 基 酚 萘 普 生 ) 抗 抑 郁 药 ( 丙 米 嗪 阿 米 替 林 ) 抗 精 神 病 药 ( 氯 氮 平 奥 氮 平 氟 哌 啶 醇 ) 抗 心 律 失 常 药 ( 美 西 律 普 洛 帕 酮 ) 抑 制 剂 氟 喹 诺 酮 类 大 环 内 酯 类 ( 红 霉 素 克 拉 霉 素 ) 抗 心 律 失 常 药 ( 美 西 律 普 罗 帕 酮 胺 碘 酮 ) 西 咪 替 丁 诱 导 剂 苯 妥 英 钠 苯 巴 比 妥 利 福 平 利 托 那 韦 奥 美 拉 唑 吸 烟 烟 熏 食 物 2B6 依 法 韦 仑 安 非 他 酮 环 磷 酰 胺 美 沙 酮 塞 替 派 噻 氯 匹 定 利 福 平 苯 妥 英 2C9 非 甾 体 抗 炎 药 ( 双 氯 芬 酸 布 洛 芬 舒 洛 芬 吲 哚 美 辛 萘 普 生 ); 抗 真 菌 药 ( 氟 康 唑 酮 康 唑 ) 抗 抑 郁 药 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 司 可 口 服 降 糖 药 ( 甲 苯 磺 丁 脲 格 列 美 脲 格 列 本 脲 格 列 吡 嗪 ); 抗 ( 氟 伏 沙 明 氟 西 汀 ) HMG-CoA 还 原 酶 巴 比 妥 苯 妥 英 钠 泼 尼 松 抑 郁 药 ( 阿 米 替 林 氟 西 汀 氯 米 帕 明 ) 抗 精 神 病 药 ( 氯 氮 平 ) 抑 制 药 ( 氟 伐 他 汀 洛 伐 他 汀 ) 利 福 平 利 托 那 韦 奈 非 那 S- 华 法 林 韦 2C19 质 子 泵 抑 制 剂 ( 奥 美 拉 唑 兰 索 拉 唑 );β 受 体 拮 抗 剂 ( 普 萘 洛 尔 美 托 洛 尔 ) 抗 抑 郁 药 ( 舍 曲 林 丙 米 嗪 阿 米 替 林 ); 抗 癫 痫 药 (S- 美 芬 妥 英 苯 妥 英 钠 苯 巴 比 妥 扑 米 酮 ); 镇 静 催 眠 药 ( 地 西 泮 氟 硝 西 泮 ) 2D6 β 受 体 拮 抗 剂 ( 普 萘 洛 尔 S- 美 托 洛 尔 ); 抗 心 律 失 常 药 ( 美 西 律 普 罗 帕 酮 ); 抗 抑 郁 药 ( 丙 咪 嗪 米 帕 明 地 昔 帕 明 氯 米 帕 明 阿 米 替 林 ); 抗 精 神 病 药 ( 氯 丙 嗪 氯 氮 平 奋 乃 静 ) 镇 痛 药 ( 吗 啡 哌 替 啶 ) 镇 咳 药 ( 右 美 沙 芬 可 待 因 ) 质 子 泵 抑 制 剂 ( 奥 美 拉 唑 兰 索 拉 唑 ); 抗 抑 郁 药 ( 米 帕 明 氟 伏 沙 明 ) HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 ( 茚 地 那 韦 利 托 那 韦 ) 抗 真 菌 药 ( 酮 康 唑 氟 康 唑 ) 钙 通 道 阻 滞 剂 ( 维 拉 帕 米 ) 抗 心 律 失 常 药 ( 胺 碘 酮 奎 尼 丁 ) 抗 抑 郁 药 ( 氟 西 汀 帕 罗 西 汀 ) 抗 精 神 病 药 ( 奋 乃 静 氯 丙 嗪 阿 米 替 林 ) H 1 受 体 拮 抗 剂 ( 氯 苯 那 敏 ) 巴 比 妥 类 利 福 平 阿 司 匹 林 强 的 松 卡 马 西 平 炔 诺 酮 利 福 平 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 钠 利 托 那 韦 地 塞 米 松 2E1 对 乙 酰 氨 基 酚 氯 唑 沙 宗 咖 啡 因 乙 醇 双 硫 仑 异 烟 肼 乙 醇 3A4 大 环 内 酯 类 ( 红 霉 素 罗 红 霉 素 克 拉 霉 素 阿 奇 霉 素 ); 抗 心 率 失 常 药 ( 奎 尼 丁 胺 碘 酮 ); 镇 静 催 眠 药 ( 地 西 泮 阿 普 唑 仑 ); 抗 精 神 病 药 ( 氟 哌 啶 醇 齐 拉 西 酮 ); 抗 抑 郁 药 ( 氯 米 帕 明 阿 米 替 林 ) 免 疫 抑 制 剂 ( 环 孢 霉 素 他 克 莫 司 ); 抗 HIV 药 ( 茚 地 那 韦 利 托 那 韦 ); 抗 组 胺 药 ( 氯 苯 那 敏 特 非 那 定 ); 钙 通 道 阻 滞 剂 ( 非 洛 地 平 硝 苯 地 平 ); 抗 肿 瘤 药 ( 阿 霉 素 紫 杉 醇 依 立 替 康 ) HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 药 ( 阿 伐 他 汀 普 伐 他 汀 );6β-OH 固 醇 类 ( 肾 上 腺 皮 质 激 素 地 塞 米 松 ); 镇 痛 药 ( 美 沙 酮 芬 太 尼 ) 镇 咳 平 喘 药 ( 可 待 因 右 美 沙 芬 ) 抗 HIV 药 ( 茚 地 那 韦 利 托 那 韦 那 非 那 巴 比 妥 类 ( 苯 巴 比 妥 ) 抗 韦 ); 抗 生 素 ( 红 霉 素 克 拉 霉 素 罗 红 霉 HIV 药 ( 依 法 韦 仑 奈 韦 拉 素 诺 氟 沙 星 环 丙 沙 星 ); 抗 真 菌 药 ( 酮 平 ); 糖 皮 质 激 素 ( 地 塞 米 康 唑 咪 康 唑 ) 钙 通 道 阻 滞 剂 ( 维 拉 帕 米 松 ) 抗 糖 尿 病 药 ( 吡 格 列 非 洛 地 平 硝 苯 地 平 ) 抗 抑 郁 药 ( 氟 西 汀 酮 曲 格 列 酮 ) 抗 癫 痫 药 舍 曲 林 氟 伏 沙 明 ) 西 咪 替 丁 甲 硝 唑 ( 卡 马 西 平 苯 妥 英 钠 ) 环 孢 素 抗 结 核 药 ( 利 福 平 )

1.CYP 酶 的 抑 制 酶 抑 制 的 临 床 意 义 远 大 于 酶 诱 导, 约 占 全 部 代 谢 性 药 物 相 互 作 用 的 70%, 酶 诱 导 仅 占 23% 酶 抑 制 作 用 主 要 发 生 在 酶 蛋 白 水 平, 由 抑 制 剂 (Inhibitor) 占 据 酶 催 化 部 位, 酶 代 谢 其 他 药 物 能 力 减 弱 酶 抑 制 作 用 也 可 由 基 因 转 录 酶 蛋 白 合 成 水 平 降 低 引 起, 酶 活 性 降 低, 可 伴 有 酶 蛋 白 含 量 减 少 根 据 抑 制 剂 与 酶 的 结 合 分 为 : 竞 争 性 抑 制 和 非 竞 争 性 抑 制

竞 争 性 抑 制 : 抑 制 剂 和 底 物 竞 争 游 离 酶 的 结 合 部 位, 结 合 是 可 逆 的 抑 制 程 度 取 决 于 抑 制 剂 与 底 物 相 对 浓 度 和 对 酶 的 相 对 亲 和 力 受 相 同 CYP 催 化 的 药 物 彼 此 为 竞 争 性 抑 制 剂 ( competitive inhibitor ) 奥 美 拉 唑 通 过 CYP2C19 代 谢, 延 长 底 物 地 西 泮 苯 妥 英 的 代 谢 消 除

非 竞 争 性 抑 制 (noncompetitive inhibition): 抑 制 剂 在 酶 的 活 性 部 位 以 外 的 部 位 与 酶 结 合, 不 对 底 物 与 酶 的 活 性 产 生 竞 争 非 竞 争 性 抑 制 剂 与 酶 的 结 合 多 是 不 可 逆 的, 可 引 起 酶 构 型 改 变 从 而 干 扰 底 物 与 酶 的 结 合

克 拉 霉 素 经 CYP3A4 催 化 生 成 的 代 谢 物, 能 与 CYP3A4 分 子 中 血 红 蛋 白 的 亚 铁 形 成 亚 硝 基 烷 羟 复 合 物 而 使 药 酶 失 去 活 性 与 CYP3A4 底 物 阿 司 咪 唑 环 孢 素 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 ( 他 汀 类 药 物 ) 合 用, 使 后 者 代 谢 显 著 减 慢, 不 良 反 应 增 加

有 临 床 意 义 的 酶 抑 制 作 用 影 响 因 素 : (1) 目 标 药 的 毒 性 和 治 疗 窗 大 小 : 治 疗 窗 窄 毒 性 大 的 药 物 阿 司 咪 唑 有 心 脏 毒 性, 与 CYP3A4 抑 制 剂 酮 康 唑 红 霉 素 合 用, 出 现 致 死 性 心 脏 毒 性 (2) 存 在 其 它 代 谢 途 径 : 药 物 由 多 种 CYP 催 化 代 谢, 一 种 酶 受 抑 制, 药 物 可 代 偿 性 经 其 它 途 径 代 谢, 总 代 谢 速 率 影 响 不 大 ; 若 仅 有 某 一 种 CYP 代 谢, 则 易 产 生 明 显 浓 度 和 效 应 变 化 唑 吡 坦 由 CYP3A4,2C9,1A2,2D6,2C19 代 谢, 三 唑 仑 仅 靠 3A4 代 谢 合 用 3A4 抑 制 剂 酮 康 唑, 唑 砒 坦 AUC 增 67%, 三 唑 仑 增 12 倍 多

(3) 与 能 抑 制 多 种 CYP 药 物 合 用 西 咪 替 丁 抑 制 多 种 CYP, 可 抑 制 70 多 种 药 物 肝 清 除, 合 用 注 意 调 整 剂 量 或 换 用 雷 尼 替 丁 等 合 理 利 用 酶 抑 制 作 用 : 抗 HIV 药 沙 奎 那 韦 生 物 利 用 度 低, 有 效 剂 量 需 3600mg/d, 同 类 药 利 托 那 韦 是 CYP3A4 抑 制 剂, 用 小 剂 量 利 托 那 韦 与 沙 奎 那 韦 合 用, 沙 奎 那 韦 剂 量 可 减 为 800mg/d

2. 酶 的 诱 导 引 起 药 酶 活 性 或 浓 度 增 加, 促 进 药 物 本 身 或 其 它 药 物 代 谢 的 作 用 称 为 酶 诱 导 作 用 (enzyme induction), 该 药 物 称 为 酶 诱 导 剂 ( enzyme inducers) 酶 诱 导 一 般 使 药 物 代 谢 加 快, 药 效 下 降 一 般 需 数 天 或 数 周 如 利 福 平 对 环 孢 素 和 糖 皮 质 激 素 的 诱 导 作 用 合 用 和 停 用 酶 诱 导 剂 时, 注 意 对 原 药 物 治 疗 方 案 进 行 调 整 CYP2C9 诱 导 剂 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 利 福 平 与 底 物 S- 华 法 林 合 用, 需 增 加 后 者 剂 量 2~10 倍, 停 用 诱 导 剂, 应 降 低 后 者 剂 量, 否 则 可 引 起 致 命 大 出 血

酶 诱 导 使 药 物 代 谢 增 加, 但 不 一 定 均 导 致 疗 效 降 低 当 药 物 代 谢 物 与 原 药 药 理 活 性 相 同, 甚 至 更 强, 酶 诱 导 作 用 使 药 效 增 强 环 磷 酰 胺 体 外 无 活 性, 只 有 经 CYP2C9 代 谢 生 成 磷 酰 胺 氮 芥 才 能 发 挥 抗 肿 瘤 药 理 作 用, 与 CYP2C9 诱 导 剂 利 福 平 合 用, 则 起 效 加 快, 药 效 与 毒 性 均 增 强

3. 肠 道 CYP 和 P- 糖 蛋 白 的 影 响 CYP 不 仅 存 在 于 肝 脏, 也 存 在 于 肠 上 皮, 参 与 药 物 肠 道 首 过 消 除 P- 糖 蛋 白 (P-glycoprotein, P-gp) 是 一 种 能 量 依 赖 型 跨 膜 转 运 蛋 白, 分 布 广 泛, 如 胃 肠 道 肝 肾 血 脑 屏 障 内 皮 细 胞 等 P-gp 在 肿 瘤 细 胞 过 度 表 达, 与 化 疗 药 物 耐 药 性 产 生 有 关 90% 以 上 药 物 是 P-gp 底 物 P-gp 作 为 一 种 能 量 依 赖 性 药 物 外 排 泵, 能 够 利 用 ATP 水 解 释 放 的 能 量 将 底 物 从 细 胞 内 转 运 至 细 胞 外, 降 低 细 胞 内 的 药 物 浓 度, 减 少 药 物 的 吸 收, 降 低 生 物 利 用 度

案 例 14 例 实 体 瘤 患 者,5 例 口 服 60mg/kg 紫 杉 醇, 口 服 生 物 利 用 度 小 于 5%,9 例 服 用 同 样 剂 量 并 联 用 P-gp 抑 制 剂 环 孢 素 15mg/kg, 紫 杉 醇 生 物 利 用 度 提 高 到 50% 口 服 药 物 在 小 肠 上 段 吸 收 后 去 向 :1 被 P-gp 泵 回 肠 腔 ;2 被 肠 细 胞 中 CYP 代 谢 ;3 进 一 步 吸 收 进 入 门 静 脉 肠 道 CYP 和 P-gp 在 限 制 药 物 吸 收 上 有 协 同 作 用, 二 者 底 物 和 抑 制 剂 也 有 很 大 重 叠 性

CYP 和 P-gp 协 同 作 用 钙 通 道 阻 滞 剂 ( 硝 苯 地 平 维 拉 帕 米 ) 是 肠 道 CYP3A4 和 P- gp 的 共 同 底 物, 而 抗 真 菌 药 ( 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 ) HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 ( 利 托 那 韦 ) 是 二 者 共 同 抑 制 剂 CYP3A4 和 P-gp CYP3A4 和 / 或 P-gp 底 物 血 药 浓 度 增 加 共 同 底 物 抑 制 剂 维 拉 帕 米 CYP3A4 抑 制 剂 咪 达 唑 仑 84% 维 拉 帕 米 共 同 抑 制 剂 酮 康 唑 160% 与 CYP3A4 和 P-gp 抑 制 剂 合 用, 可 使 一 些 肠 道 首 过 消 除 明 显 的 药 物 生 物 利 用 度 提 高

食 物 - 药 物 相 互 作 用 葡 萄 柚 汁 (Grapefruit juice, 西 柚 汁 ) 对 肠 道 CYP3A4 有 抑 制 作 用, 而 对 肝 脏 CYP3A4 无 影 响 在 肠 道 大 量 代 谢 的 药 物 ( 沙 奎 那 韦 β 受 体 拮 抗 剂 钙 通 道 阻 滞 剂 苯 二 氮 卓 类 HMG CoA 还 原 酶 抑 制 剂 ) 与 葡 萄 柚 汁 同 服, 可 显 著 增 加 生 物 利 用 度 沙 奎 那 韦 与 葡 萄 柚 汁 合 用,AUC 增 大 50~200% 葡 萄 柚 汁 对 P-gp 介 导 的 肠 道 外 排 有 抑 制 作 用 环 孢 素 与 葡 萄 柚 汁 合 用, 生 物 利 用 度 大 大 增 加

( 四 ) 影 响 药 物 排 泄 的 相 互 作 用 肾 脏 是 药 物 排 泄 的 主 要 器 官, 一 般 药 物 及 其 代 谢 产 物 在 体 内 大 部 分 通 过 肾 由 尿 排 出 当 一 个 药 物 改 变 肾 小 管 液 的 ph 值 干 扰 肾 小 管 的 主 动 转 运 过 程 重 吸 收 过 程 或 影 响 到 肾 血 流 量, 就 可 能 影 响 合 用 药 物 的 排 泄, 尤 其 是 以 原 形 排 出 的 药 物

1. 改 变 尿 液 的 ph 值 肾 小 管 重 吸 收 方 式 是 脂 溶 扩 散, 重 吸 收 能 力 可 因 尿 液 ph 值 改 变 而 改 变 弱 酸 性 药 物 (pka 3~7.5 ) 在 酸 性 尿 液 中 大 部 分 以 非 解 离 型 存 在, 脂 溶 性 高, 易 通 过 肾 小 管 上 皮 细 胞 重 吸 收 弱 碱 性 药 物 (pka7.5~10 ) 情 况 相 反, 大 多 以 解 离 型 存 在, 随 尿 液 排 出 多

碱 化 尿 液 可 增 加 弱 酸 性 药 物 的 肾 排 泄, 如 苯 巴 比 妥 过 量 中 毒, 可 用 碳 酸 氢 钠 碱 化 尿 液, 减 少 重 吸 收, 促 进 排 泄 而 解 毒 酸 化 尿 液 可 增 加 弱 碱 性 药 物 ( 奎 尼 丁 ) 的 肾 排 泄

2. 干 扰 肾 小 管 分 泌 经 肾 小 管 分 泌 而 排 泄 药 物 是 一 个 主 动 转 运 过 程, 要 通 过 肾 小 管 特 殊 转 运 载 体 : 酸 性 药 物 载 体 和 碱 性 药 物 载 体 两 种 酸 性 ( 碱 性 ) 药 物 合 用, 可 相 互 竞 争 酸 性 ( 碱 性 ) 载 体, 竞 争 力 弱 的 经 肾 小 管 分 泌 量 减 少, 排 泄 减 慢 痛 风 患 者 合 用 丙 磺 舒 和 吲 哚 美 辛, 二 者 竞 争 酸 性 载 体, 使 吲 哚 美 辛 分 泌 减 少, 排 泄 减 慢, 不 良 反 应 增 加 有 益 相 互 作 用 : 丙 磺 舒 和 青 霉 素 竞 争 肾 小 管 酸 性 转 运 系 统, 可 延 缓 青 霉 素 的 经 肾 排 泄, 发 挥 持 久 治 疗 作 用

3. 改 变 肾 血 流 量 减 少 肾 血 流 量 的 药 物 可 妨 碍 药 物 的 经 肾 排 泄 肾 血 流 量 部 分 受 肾 组 织 中 扩 血 管 的 前 列 腺 素 生 成 量 的 调 控 如 果 前 列 腺 素 的 合 成 被 吲 哚 美 辛 抑 制, 则 锂 ( 碳 酸 锂 ) 的 肾 排 泄 量 降 低, 血 清 锂 水 平 升 高, 产 生 神 经 毒 性 同 时 服 用 锂 盐 和 非 甾 体 抗 炎 药 时, 注 意 密 切 监 测 血 锂 水 平

三 药 效 学 相 互 作 用 药 效 学 相 互 作 用 (pharmacodynamic interactions) 药 物 联 合 应 用 时, 一 种 药 物 改 变 了 机 体 对 另 一 药 物 的 敏 感 性 或 反 应 性, 导 致 药 物 出 现 相 加 协 同 或 拮 抗 的 药 理 效 应 一 般 对 血 药 浓 度 无 明 显 影 响 根 据 发 生 机 制 不 同, 可 分 为 受 体 的 竞 争 性 结 合 影 响 神 经 递 质 释 放 组 织 或 受 体 对 药 物 的 敏 感 性 增 强

( 一 ) 药 效 学 相 互 作 用 机 制 1. 受 体 的 竞 争 性 结 合 作 用 于 同 一 受 体 的 药 物 联 合 应 用, 在 效 应 上 可 产 生 加 强 或 减 弱 的 不 同 结 果 β 受 体 拮 抗 剂 盐 酸 普 萘 洛 尔 与 利 血 平 同 用, 两 者 作 用 相 加,β 受 体 阻 滞 作 用 增 强, 有 可 能 出 现 心 动 过 缓 及 低 血 压 酚 妥 拉 明 竞 争 阻 断 α 受 体, 能 拮 抗 肾 上 腺 素 和 去 甲 肾 上 腺 素 的 作 用, 使 后 者 引 起 的 升 压 作 用 翻 转 为 降 压 作 用 低 血 压

2. 改 变 作 用 部 位 的 递 质 及 酶 活 力 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 (MAOI, 如 优 降 宁 ) 与 麻 黄 素 间 羟 胺 等 药 物 合 用, 可 使 去 甲 上 腺 素 从 贮 存 部 位 大 量 释 放 而 引 起 血 压 升 高, 甚 至 高 血 压 危 象 ( hypertensive crisis), 血 压 骤 然 升 到 200/120mmHg 以 上, 出 现 心 脑 肾 的 急 性 损 害 危 急 症 候 MAOI 与 抗 抑 郁 药 ( 阿 米 替 林 多 虑 平 ) 抗 震 颤 麻 痹 药 ( 左 旋 多 巴 ) 合 用 亦 能 引 起 高 血 压 危 象

有 机 磷 农 药 中 毒 机 制 及 解 救 有 机 磷 农 药 中 毒, 主 要 是 由 于 乙 酰 胆 碱 酯 酶 活 性 降 低 或 失 活, 造 成 乙 酰 胆 碱 不 能 被 水 解 而 积 聚, 胆 碱 酯 酶 复 活 剂 ( 解 磷 定 氯 解 磷 定 双 复 磷 等 ) 可 使 胆 碱 酯 酶 复 活, 水 解 乙 酰 胆 碱, 阿 托 品 可 阻 断 M 胆 碱 受 体, 使 未 水 解 的 乙 酰 胆 碱 不 能 与 受 体 结 合, 二 者 合 用 提 高 解 毒 效 果 ( 协 同 作 用 )

( 二 ) 相 加 或 协 同 作 用 相 加 作 用 (addition effect) 或 协 同 作 用 (synergistic effect) 治 疗 作 用 和 毒 副 作 用 均 可 增 强 协 同 作 用 : 将 磺 胺 甲 恶 唑 (SMZ) 和 甲 氧 苄 啶 (TMP) 按 5:1 制 成 复 方 磺 胺 甲 恶 唑 (COSMZ) 原 理 :SMZ 和 TMP 通 过 双 重 阻 断 机 制 (SMZ 抑 制 二 氢 叶 酸 合 成 酶,TMP 抑 制 二 氢 叶 酸 还 原 酶 ), 协 同 阻 断 敏 感 菌 的 四 氢 叶 酸 合 成, 抗 菌 活 性 增 加 数 倍 至 数 十 倍, 抗 菌 谱 扩 大, 耐 药 性 减 少 协 同 : 青 霉 素 ( 繁 殖 期 )+ 庆 大 霉 素 ( 静 止 期 ) 异 烟 肼 + 利 福 平

肿 瘤 的 联 合 化 疗 序 贯 应 用 : 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 ( 烷 化 剂 阿 霉 素 博 莱 霉 素 )+ 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 ( 阿 糖 胞 苷 巯 嘌 呤 甲 氨 喋 呤 ) 不 同 环 节 的 抗 肿 瘤 药 联 合 应 用 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 : 全 反 式 维 甲 酸 ( 诱 导 分 化 肿 瘤 细 胞 ) + 甲 氨 蝶 呤 ( 抑 制 二 氢 叶 酸 还 原 酶, 阻 碍 肿 瘤 细 胞 合 成 )+ 巯 嘌 呤 ( 干 扰 嘌 呤 核 苷 酸 合 成, 抑 制 细 胞 DNA 的 合 成 ) 肝 癌 : 丝 裂 霉 素 ( 抑 制 RNA 和 DNA 复 制 )+ 多 柔 比 星 ( 抑 制 RNA 和 DNA 合 成 )+ 氟 尿 嘧 啶 ( 干 扰 DNA 合 成 ) 非 抗 癌 药 ( 中 药 免 疫 增 强 剂, 人 参 )+ 抗 癌 药

合 并 用 药 增 加 不 良 反 应 风 险 同 时 应 用 多 种 抗 胆 碱 活 性 药 物 : 抗 精 神 病 药 ( 氯 丙 嗪 ) 抗 帕 金 森 药 ( 苯 海 索 ) 三 环 类 抗 抑 郁 药 ( 阿 米 替 林 ) 出 现 抗 胆 碱 能 效 应, 老 人 甚 至 抗 胆 碱 危 象 ( 呼 吸 肌 麻 痹 呕 吐 腹 痛 腹 泻 瞳 孔 缩 小 多 汗 流 涎 气 管 分 泌 物 增 多 心 率 减 慢 肌 肉 震 颤 痉 挛 ) 口 服 广 谱 抗 生 素 抑 制 肠 道 菌 群, 可 使 维 生 素 K 合 成 减 少, 从 而 增 加 香 豆 素 类 抗 凝 药 活 性, 应 适 当 减 少 抗 凝 药 剂 量

常 见 相 加 或 协 同 作 用 药 物 非 甾 体 抗 炎 药 ( 阿 司 匹 林 对 乙 酰 氨 基 酚 ) 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 (ACEI, 卡 托 普 利, 依 那 普 利 等 ) 钙 通 道 阻 滞 剂 ( 维 拉 帕 米 ) 联 用 药 物 香 豆 素 类 抗 凝 药 ( 双 香 豆 素 华 法 林 ) 保 钾 利 尿 药 ( 氨 苯 蝶 啶 螺 内 酯 ) 药 理 效 应 增 加 胃 肠 道 出 血 危 险 增 加 高 血 钾 的 风 险 相 互 作 用 机 制 合 用 药 效 和 不 良 反 应 均 增 强, 诱 发 溃 疡, 易 引 起 出 血 ACEI 与 保 钾 利 尿 药 同 用 可 使 血 钾 增 高 β 受 体 拮 抗 剂 ( 普 萘 洛 心 动 过 缓 和 停 博 二 者 静 脉 给 药 对 心 肌 收 缩 和 窦 ( 维 拉 帕 米 ) 尔 阿 替 洛 尔 ) 房 结 及 房 室 结 传 导 功 能 均 会 造 成 抑 制 氨 基 糖 苷 类 ( 链 霉 素 卡 那 霉 素 庆 大 霉 素 ) 头 孢 霉 素 骨 骼 肌 松 弛 药 ( 简 箭 毒 碱 氯 化 琥 珀 胆 碱 ) 呋 塞 米 增 加 耳 肾 毒 性 合 用 易 引 起 听 力 减 退 或 耳 聋 ; 肾 功 能 损 伤 加 重, 甚 至 出 现 急 性 肾 衰 氨 基 糖 苷 类 增 强 骨 骼 肌 松 弛 作 用 抑 制 神 经 肌 肉 传 导 功 能, 增 强 肌 松 药 作 用 乙 醇 苯 二 氮 卓 类 ( 安 定 ) 增 强 镇 静 作 用 能 增 强 本 品 中 枢 抑 制 作 用 甲 氨 蝶 呤 复 方 磺 胺 甲 基 异 恶 唑 骨 髓 巨 幼 红 细 胞 症 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 ( 异 烟 肼 呋 喃 唑 酮 ) 拟 肾 上 腺 素 药 抗 抑 郁 药 哌 替 啶 高 血 压 危 象 或 中 枢 抑 制 死 亡 竞 争 血 浆 蛋 白 结 合 引 起 去 甲 肾 上 腺 素 的 大 量 堆 积 或 中 枢 5- 羟 色 胺 浓 度 增 加

( 三 ) 拮 抗 作 用 作 用 于 同 一 受 体 的 不 同 药 物 可 产 生 拮 抗 作 用 (Antagonistic effect) 选 择 性 选 择 性 β2 受 体 激 动 剂 沙 丁 胺 醇 的 扩 张 支 气 管 作 用 可 被 β 受 体 拮 抗 剂 普 萘 洛 尔 拮 抗, 使 前 者 疗 效 下 降 利 用 拮 抗 作 用 纠 正 药 物 的 有 害 作 用 用 苯 二 氮 卓 受 体 拮 抗 剂 氟 马 西 尼 抢 救 苯 二 氮 卓 过 量 中 毒 用 α- 肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 去 甲 肾 上 腺 素 对 抗 氯 丙 嗪 过 量 引 起 的 低 血 压

作 用 于 不 同 受 体 但 效 应 相 反 的 药 物 合 用 则 出 现 功 能 性 拮 抗 较 大 剂 量 的 氯 丙 嗪 治 疗 精 神 分 裂 症, 因 阻 断 黑 质 - 纹 状 体 通 路 的 多 巴 胺 (DA) 受 体, 中 枢 乙 酰 胆 碱 (Ach) 作 用 相 对 增 强, 引 起 锥 体 外 系 反 应 ( 急 性 肌 张 力 障 碍 静 坐 不 能 帕 金 森 样 症 状 迟 发 性 运 动 障 碍 ), 苯 海 索 具 有 中 枢 抗 胆 碱 作 用, 可 减 轻 锥 体 外 系 反 应 噻 嗪 类 利 尿 药 的 致 高 血 糖 作 用, 可 对 抗 胰 岛 素 和 口 服 降 糖 药 的 降 血 糖 作 用, 合 用 需 调 整 给 药 剂 量

( 四 ) 临 床 常 见 的 严 重 不 良 药 物 相 互 作 用 药 物 配 伍 药 物 毒 副 作 用 MAOI( 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂, 苯 乙 肼 异 烟 拟 肾 上 腺 素 药 ( 麻 黄 碱 间 羟 胺 哌 醋 甲 酯 ) 去 甲 肾 上 腺 素 合 成 前 体 物 ( 酪 胺 左 旋 多 巴 ) 抗 抑 郁 药 高 血 压 危 象 或 中 枢 肼 异 唑 肼 异 丙 肼 ( 丙 米 嗪 氯 米 帕 明 阿 米 替 林 马 普 替 林 米 氮 平 抑 制 死 亡 优 降 宁 苯 环 丙 胺 反 苯 环 丙 胺 吗 氯 贝 胺 巴 吉 林 司 立 吉 兰 呋 喃 唑 酮 灰 黄 米 安 色 林 氟 西 汀 氟 伏 沙 明 帕 罗 西 汀 舍 曲 林 ) 降 压 药 ( 可 乐 定 胍 乙 啶 利 血 平 ) 中 枢 抑 制 药 ( 水 合 氯 醛 苯 二 氮 卓 类 ) 镇 痛 药 ( 哌 替 啶 舒 马 普 坦 芬 太 尼 ) 左 旋 多 巴 右 美 沙 芬 麻 黄 碱 霉 素 ) SSRI( 选 择 性 血 清 素 MAOI 司 来 吉 兰 5-HT 综 再 摄 取 抑 制 剂, 氟 西 汀 合 征 帕 罗 西 汀 舍 曲 林 曲 马 多 选 择 性 5-HT 受 体 激 动 剂 ( 那 拉 曲 坦 利 扎 癫 痫 发 作 氟 伏 沙 明 西 酞 普 兰 ) 曲 坦 舒 马 曲 坦 佐 米 曲 普 坦 ) 圣 约 翰 草 血 清 素 症 候 群 氯 丙 嗪 利 尿 药 ( 氢 氯 噻 嗪 呋 塞 米 依 他 尼 酸 ) 肾 上 腺 素 严 重 低 血 压 和 心 律 失 常 普 萘 洛 尔 氯 丙 嗪 哌 唑 嗪 硝 苯 地 平 MAOI 严 重 低 血 压 强 心 苷 类 ( 洋 地 黄 等 ) 心 律 失 常

药 物 配 伍 药 物 毒 副 作 用 强 心 苷 ( 地 高 辛 毒 毛 排 钾 利 尿 药 糖 皮 质 激 素 两 性 霉 素 钙 盐 注 射 剂 利 旋 花 子 苷 K 洋 地 黄 苷 ) 血 平 抗 心 律 失 常 药 拟 肾 上 腺 素 类 药 胺 碘 酮 可 卡 因 泮 库 溴 胺 萝 芙 木 碱 琥 珀 胆 碱 严 重 心 律 失 常 奎 尼 丁 氯 丙 嗪 其 它 抗 心 律 失 常 药 ( 胺 碘 酮 ) 碱 化 尿 液 药 物 ( 乙 酰 唑 胺 抗 酸 药 碳 酸 氢 盐 ) 维 拉 帕 米 β 受 体 拮 抗 剂 ( 如 普 萘 洛 尔 阿 替 洛 尔 ) 丙 吡 胺 西 沙 必 利 大 环 内 酯 类 ( 红 霉 素 克 拉 霉 素 ) 抗 真 菌 药 ( 氟 康 唑 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 ) 蛋 白 酶 抑 制 剂 ( 茚 地 那 韦 利 托 那 韦 ) 抗 抑 郁 药 奈 法 唑 酮 利 多 卡 因 抗 癫 痫 药 ( 苯 妥 英 钠 卡 马 西 平 扑 米 酮 乙 琥 胺 丙 戊 酸 钠 ) 心 脏 停 搏

香 豆 素 类 口 服 抗 凝 药 ( 双 香 豆 素 华 法 林 ) 药 物 配 伍 药 物 毒 副 作 用 非 甾 体 抗 炎 药 ( 吲 哚 美 辛 阿 司 匹 林 对 乙 酰 氨 基 酚 布 洛 芬 ) 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 非 甾 体 抗 炎 药 ( 阿 溃 疡 出 司 匹 林 对 乙 酰 氨 基 酚 等 ) 西 咪 替 丁 血 消 胆 胺 非 甾 体 抗 炎 药 保 泰 松 糖 皮 质 激 素 ( 强 的 松 ) 口 服 抗 凝 药 溶 栓 药 秋 水 仙 碱 磺 吡 酮 呋 塞 米 溃 疡 出 血 急 性 肾 衰 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 ( 新 霉 素 链 霉 素 卡 那 霉 素 全 身 麻 醉 药 ( 乙 醚 硫 喷 妥 钠 等 ) 肌 呼 吸 麻 庆 大 霉 素 妥 布 霉 素 奈 替 米 星 阿 米 卡 星 西 索 松 药 ( 琥 珀 胆 碱 ) 普 鲁 卡 因 胺 多 痹 呼 吸 米 星 ) 粘 菌 素 硫 酸 镁 暂 停 耳 毒 性 药 物 : 氨 基 糖 苷 类 ( 链 霉 素 卡 那 霉 素 庆 大 霉 素 等 ) 头 孢 菌 素 类 ( 头 孢 噻 啶 ) 大 环 内 酯 类 ( 红 霉 素 ) 高 效 利 尿 药 ( 呋 塞 米 ) 抗 癌 药 ( 顺 铂 长 春 新 碱 ), 解 热 镇 痛 药 ( 阿 司 匹 林 ) 同 类 耳 毒 性 药 物 ; 抗 组 胺 药 ( 苯 海 拉 明 严 重 耳 茶 苯 海 明 ) 西 咪 替 丁 毒 性 耳 聋 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 头 孢 类 抗 生 素 ( 头 孢 唑 啉 头 孢 噻 吩 ) 急 性 肾 两 性 霉 素 B 克 林 霉 素 万 古 霉 素 呋 衰 塞 米 甲 氨 蝶 呤 水 杨 酸 类 磺 胺 类 呋 塞 米 乙 醇 严 重 骨 髓 抑 制 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 ( 洛 伐 他 汀 ) 烟 酸 氯 贝 丁 酸 衍 生 物 ( 吉 非 罗 齐 ) 红 霉 素 伊 曲 康 唑 严 重 肌 肉 毒 性

第 三 节 有 害 药 物 相 互 作 用 的 预 测 与 临 床 对 策 药 物 相 互 作 用 是 引 起 药 物 不 良 反 应 的 主 要 原 因 联 用 药 物 种 数 与 药 物 不 良 反 应 发 生 率 的 关 系 联 用 药 物 种 数 不 良 反 应 发 生 率 2~5 4 6~10 10 11~15 28 16~20 54 新 药 研 究 阶 段 对 药 物 相 互 作 用 ( 如 对 CYP 的 抑 制 或 诱 导 ) 进 行 筛 查, 降 低 临 床 用 药 风 险

一 药 物 相 互 作 用 的 预 测 ( 一 ) 体 外 筛 查 法 已 批 准 上 市 由 于 严 重 药 物 相 互 作 用 而 被 撤 市 表 3 CYP 介 导 严 重 不 良 药 物 相 互 作 用 导 致 新 药 撤 市 案 例 药 物 名 称 批 准 上 市 年 份 - 撤 出 市 场 年 份 性 质 严 重 不 良 相 互 作 用 及 撤 出 市 场 原 因 特 非 那 丁 1985-1998 CYP3A4 合 用 CYP4 抑 制 剂 能 显 著 抑 制 其 代 谢, 引 起 母 药 血 药 阿 司 咪 唑 1988-1999 底 物 浓 度 增 高, 使 潜 在 的 QTC 间 期 延 长 尖 端 扭 转 样 心 律 失 常 发 生 风 险 剧 增 西 沙 必 利 1993-2000 米 贝 拉 地 尔 1997-1998 CYP3A4 和 2D6 强 抑 制 剂 西 立 伐 他 汀 1997-2001 CYP3A4 和 2C8 底 物 此 药 为 强 效 药 酶 抑 制 剂, 半 衰 期 长, 主 要 抑 制 CYP3A4 和 2D6, 与 钙 拮 抗 剂 等 许 多 心 血 管 药 物 合 用 可 发 生 死 亡 心 源 性 休 克 心 肌 梗 死 等 严 重 不 良 反 应 合 用 吉 非 罗 齐 后, 吉 非 罗 齐 及 其 葡 糖 醛 酸 苷 代 谢 物 可 强 烈 抑 制 西 立 伐 他 汀 经 CYP2C8 代 谢, 导 致 母 体 药 物 血 药 浓 度 和 横 纹 肌 溶 解 症 的 风 险 剧 增

药 物 相 互 作 用 的 临 床 前 研 究 方 法 (1) 哺 乳 动 物 整 体 筛 查 法 : 在 代 谢 途 径 药 酶 表 达 和 调 节 等 方 面 存 在 个 体 差 异 (2) 体 外 试 验 方 法 : 微 粒 体 肝 细 胞 组 织 切 片 纯 化 或 重 组 人 CYP 酶 等 用 于 评 估 筛 查 和 体 内 CYP 介 导 的 药 物 相 互 作 用, 决 定 候 选 药 物 开 发 前 途 体 外 法 只 能 评 价 药 物 的 酶 抑 制 而 不 能 评 价 酶 诱 导 对 多 种 代 谢 途 径 药 物 体 外 试 验 结 果 与 临 床 研 究 相 关 性 降 低

( 二 ) 患 者 个 体 的 药 物 相 互 作 用 预 测 掌 握 基 本 的 药 物 相 互 作 用 机 制 对 确 定 和 处 理 临 床 药 物 相 互 作 用 十 分 重 要 熟 悉 影 响 CYP 的 主 要 药 物 类 别, 全 面 了 解 患 者 用 药 情 况, 可 有 效 避 免 或 减 少 严 重 药 物 相 互 作 用 产 生 有 临 床 意 义 的 药 物 相 互 作 用 与 药 物 特 性 和 患 者 个 体 差 异 有 关

1. 药 物 的 特 性 临 床 上 产 生 明 显 相 互 作 用 的 药 物 几 乎 都 是 药 效 强 量 效 曲 线 陡 治 疗 窗 窄 毒 副 作 用 大 安 全 范 围 小 的 药 物, 如 细 胞 毒 药 物 地 高 辛 华 法 林 降 糖 药 应 熟 悉 CYP 的 主 要 类 别 各 亚 族 底 物 抑 制 剂 诱 导 剂 药 物 相 互 作 用 有 些 可 立 即 发 生, 有 些 需 数 日 或 数 周 才 发 生 CYP2C9 抑 制 剂 氯 霉 素 西 咪 替 丁 单 剂 量 24h 即 可 抑 制 目 标 药 代 谢, 而 胺 碘 酮 则 需 数 周 才 显 现, 停 药 数 月 仍 可 能 存 在 明 显 抑 制 作 用

2. 患 者 个 体 间 差 异 同 一 药 物 治 疗 方 案, 个 体 间 疗 效 差 异 大 原 因 : 遗 传 年 龄 营 养 烟 酒 伴 随 疾 病 脏 器 功 能 老 人 受 酶 诱 导 影 响 小, 肝 硬 化 或 肝 炎 患 者 不 易 发 生 酶 诱 导 长 期 吸 烟 嗜 酒 分 别 对 肝 CYP1A2 CYP2E1 有 诱 导 作 用 遗 传 基 因 的 差 异 是 构 成 药 物 反 应 差 异 的 决 定 因 素 基 因 多 态 性 使 药 物 代 谢 酶 转 运 体 药 物 作 用 靶 点 呈 现 多 态 性, 影 响 药 物 反 应 未 来 通 过 测 定 患 者 基 因 型 (genotype) 来 选 择 药 物 及 其 剂 量

目 前 应 用 测 定 各 种 CYP 探 针 药 (probe drug) 来 测 定 患 者 的 相 应 代 谢 酶 活 性 ( 如 测 定 代 谢 产 物 量 或 代 谢 比 率 ) 常 用 的 各 种 CYP 探 针 药 CYP 1A2 2C9 2C19 探 针 药 CYP 探 针 药 咖 啡 因 茶 碱 2D6 异 喹 胍 丁 呋 洛 尔 右 美 沙 芬 甲 苯 磺 丁 脲 磺 胺 苯 吡 唑 2E1 二 去 氧 胞 苷 氯 唑 沙 宗 S- 美 芬 妥 英 奥 美 拉 唑 3A4 酮 康 唑 红 霉 素 咪 达 唑 仑

二 药 物 相 互 作 用 的 临 床 对 策 药 物 相 互 作 用 是 一 把 双 刃 剑 利 用 有 益 的 药 物 相 互 作 用 ( 增 强 疗 效 减 少 不 良 反 应 ) 避 免 不 利 的 药 物 相 互 作 用 ( 药 效 降 低 毒 性 增 加 ) 1. 建 立 有 害 的 药 物 相 互 作 用 数 据 库 纳 入 国 家 药 品 不 良 反 应 信 息 数 据 库, 建 立 和 利 用 药 物 相 互 作 用 数 据 库 或 软 件

2. 对 高 风 险 人 群 提 高 预 警 患 慢 性 病 的 老 年 人 婴 幼 儿 患 者 同 时 服 用 多 种 药 物 或 大 剂 量 用 药, 患 有 肝 肾 疾 病 或 多 脏 器 功 能 障 碍 的 病 人, 患 有 急 性 疾 病 ( 如 贫 血 哮 喘 心 衰 肺 炎 等 ), 有 不 稳 定 疾 病 ( 心 律 失 常 癫 痫 糖 尿 病 ), 需 长 期 用 药 治 疗 ( 阿 狄 森 病 器 官 移 植 患 者 ) 服 用 多 个 医 生 处 方 药 物 的 病 人

3. 对 高 风 险 药 物 严 加 防 范 高 风 险 药 物 : 治 疗 窗 窄 安 全 范 围 小 血 浆 蛋 白 结 合 率 高 对 药 物 代 谢 酶 转 运 蛋 白 敏 感 的 药 物 抗 癫 痫 药 强 心 苷 抗 抑 郁 药 抗 精 神 病 药 抗 心 律 失 常 药 抗 凝 剂 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 免 疫 抑 制 剂 口 服 降 糖 药 胃 肠 动 力 药

4. 尽 量 减 少 合 并 用 药 尽 量 减 少 联 合 用 药 的 种 类 和 数 量, 且 不 宜 频 繁 更 换 药 物 5. 详 细 记 录 药 物 治 疗 史 病 史 用 药 史 过 敏 药 物 史 等 6. 适 时 调 整 用 药 方 案 精 心 设 计 给 药 方 案, 注 意 联 用 药 物 的 种 类 数 量 给 药 顺 序 方 式 途 径 剂 量 时 间 等, 并 根 据 配 伍 结 果 及 时 调 整 给 药 方 案 ( 时 间 剂 量 ), 必 要 时 进 行 治 疗 药 物 监 测