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中 华 医 学 理 论 与 实 践 杂 志 2003 年 第 3 卷 第 10 期 111 新 世 纪 癌 症 研 究 的 突 破 黎 彬 ( 中 国 医 学 科 学 院 医 学 信 息 所,100020) 随 着 全 世 界 人 口 和 寿 命 的 增 长, 癌 症 发 病 率 和 死 亡 率 持 续 上 升, 癌 症 将 继 续 流 行 2000 年 全 世 界 癌 症 新 病 例 达 一 千 万, 死 亡 人 数 为 六 百 万, 生 存 的 癌 患 者 达 二 千 二 百 万 肺 癌 是 最 常 见 的 癌 症, 新 病 例 达 一 百 二 十 万, 随 后 是 乳 腺 癌 新 病 例 为 一 百 零 五 万, 大 肠 癌 新 病 例 为 94.5 万, 胃 癌 达 87.6 万 和 肝 癌 为 56.4 万 美 国 针 对 癌 症 防 治 研 究 开 展 了 30 年, 今 年 美 国 癌 症 协 会 (ACS) 国 立 癌 症 研 究 所 (NCI) 及 疾 病 预 防 控 制 中 心 (CDC) 发 布 了 国 家 癌 症 状 况 年 度 报 告,1992~1998 年 美 国 癌 症 总 死 亡 率 每 年 以 1.1% 下 降 男 性 癌 症 发 病 率 每 年 以 3% 下 降, 女 性 发 病 率 每 年 以 0.3% 下 降 据 报 告 英 国 癌 症 发 病 率 上 升, 新 发 病 例 数 女 性 60 万, 男 性 36.5 万, 死 亡 人 数 达 12 万, 政 府 将 投 资 9750 万 英 镑 用 于 胃 癌 胰 腺 癌 和 食 管 癌 据 法 国 国 家 抗 癌 联 盟 数 据 分 析 显 示, 法 国 6 千 万 人 口 中, 癌 症 患 者 80 万, 每 年 新 增 24 万, 癌 症 死 亡 14.8 万 法 国 政 府 动 用 18 亿 法 郎 用 于 各 种 癌 症 预 防 和 治 疗 法 国 在 癌 症 防 治 方 面 进 行 了 相 当 大 的 努 力,2000 年 新 开 戒 烟 治 疗 咨 询 门 诊 150 个, 耗 资 2700 万 法 郎 2001 年 起 实 行 全 国 乳 腺 癌 普 查 制 度,3 年 后 实 行 宫 颈 癌 和 子 宫 癌 普 查 制 度 今 后 在 50 岁 以 上 公 民 中 实 行 结 肠 癌 普 查 我 国 现 患 病 人 数 为 300 多 万, 在 27 亿 个 家 庭 中, 平 均 每 90 个 家 庭 就 有 1 个 癌 症 病 人 肿 瘤 死 亡 分 别 列 为 我 国 城 市 和 农 村 死 因 的 第 一 位 和 第 二 位 目 前 胃, 肝 肺 食 管, 结 肠 乳 腺 宫 颈 癌 等 为 我 国 最 多 发 的 恶 性 肿 瘤 消 化 系 统 的 胃 肝 食 管 结 直 肠 癌 占 我 过 癌 症 发 病 总 数 的 57.8% 乳 腺 胰 腺 前 列 腺 和 卵 巢 癌 近 年 呈 流 行 之 势, 在 我 国 将 有 一 定 幅 度 的 增 长, 白 血 病 和 膀 胱 癌 等 增 长 速 度 也 不 容 忽 视 我 国 宫 颈 癌 自 80 年 以 来 呈 直 线 下 降 趋 势 可 能 与 在 宫 颈 癌 高 发 现 场 成 功 地 进 行 的 Ⅰ 级 Ⅱ 级 预 防 和 诊 治 水 平 提 高 有 关 按 年 平 均 5% 的 速 度 递 减 本 世 纪 初 基 本 消 除 了 宫 颈 癌 的 危 害 癌 症 研 究 的 根 本 目 的 是 降 低 癌 症 发 病 率 及 死 亡 率 要 降 低 发 病 率 主 要 靠 预 防, 降 低 死 亡 率 主 要 靠 治 疗, 本 文 将 对 目 前 国 内 外 癌 症 预 防 及 治 疗 所 取 得 的 重 大 进 展 综 述 如 下 1. 癌 症 的 预 防 1.1 癌 症 的 饮 食 预 防 在 法 国 巴 黎 召 开 的 欧 洲 营 养 和 癌 症 研 讨 会 上 报 告, 与 会 者 听 取 了 欧 洲 癌 症 和 营 养 预 期 研 究 (EPIC) 项 目 的 初 步 结 果, 该 研 究 调 查 了 9 个 欧 洲 国 家 406,323 居 民 的 饮 食, 结 果 证 实 食 用 水 果 和 蔬 菜 可 降 低 大 肠 癌 口 腔 癌 咽 癌 和 食 管 癌 的 发 病 危 险, 但 在 胃 癌 和 肺 癌 中 没 有 发 现 这 种 明 显 的 预 防 效 果 调 查 还 发 现 食 肉 并 不 会 增 加 大 肠 癌 的 发 病 危 险, 并 将 进 一 步 调 查 不 同 种 类 肉 ( 加 工 肉 类 及 生 肉 ) 对 癌 症 的 作 用 该 研 究 支 持 烟 酒 对 癌 症 的 危 害 作 用, 提 出 每 日 多 吸 烟 一 包 或 饮 酒 一 瓶 能 增 加 患 癌 危 险 8 倍, 酗 酒 又 吸 烟 的 人 癌 症 危 险 增 加 50 倍 1996 年 日 本 国 立 癌 症 预 防 研 究 所 对 26 万 人 饮 食 与 癌 关 系 进 行 了 统 计 调 查, 证 明 蔬 菜 的 防 癌 作 用 结 果 表 明 20 种 蔬 菜 对 癌 有 显 著 的 抑 制 作 用 包 括 甘 薯 芦 笋 花 椰 菜 卷 心 菜 菜 花 和 欧 芹 及 茄 子 皮 等 英 国 于 1 997 年 的 一 次 抗 癌 蔬 菜 研 究 结 果 表 明, 西 兰 花 和 布 鲁 塞 尔

芽 菜 中 含 有 丰 富 的 葡 萄 糖 异 硫 氰 酸 盐 类 的 辅 助 化 合 物 该 物 质 可 阻 止 早 期 癌 细 胞 生 长 日 本 研 究 者 还 发 现, 辣 味 蔬 菜 中 的 辣 味 素 能 钝 化 一 种 叫 DMN 的 化 学 物 质 的 活 性 从 而 可 阻 止 有 关 细 胞 的 癌 变 过 程 它 是 一 种 潜 在 的 抗 癌 物 质, 具 有 极 大 的 开 发 前 景 茭 白 芹 菜 等 富 含 纤 维 的 蔬 菜 进 入 肠 道 后, 可 加 快 肠 道 排 空 速 度, 缩 短 食 物 中 有 毒 物 在 肠 道 滞 留 时 间 对 预 防 大 肠 癌 极 为 有 益 1..2 癌 症 的 化 学 预 防 20 世 纪 末 预 防 开 始 纳 入 癌 症 治 疗 中, 迄 今 存 在 着 降 低 某 些 癌 症 发 病 危 险 的 化 合 物 已 经 证 明 了 这 些 化 合 物 使 肿 瘤 生 长 减 慢 和 逆 转 具 有 化 学 预 防 活 性 的 抗 炎 药 包 括 炎 痛 喜 康 苏 灵 大 阿 司 匹 林 和 姜 黄 素 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 它 莫 昔 芬 和 raloxifene 对 雌 激 素 依 赖 性 肿 瘤 预 防 最 为 有 效 维 生 素 A 类 如 维 生 素 A 衍 生 物 可 靶 向 和 预 防 肿 瘤 含 硫 磺 类 化 合 物 如 萝 卜 硫 素 和 硫 酮 用 于 放 射 治 疗 的 保 护 剂 类 固 醇 硫 酸 去 氢 表 雄 酮 能 够 抑 制 实 验 性 肿 瘤 发 生 所 有 这 些 类 别 的 化 学 制 剂 为 医 学 药 剂 师 提 供 了 设 计 更 为 有 效 的 化 学 预 防 药 物 治 疗 肿 瘤 的 空 间 1.2.1 它 莫 昔 芬 美 国 公 布 了 用 tamoxifen 预 防 乳 腺 癌 的 结 果,13,388 例 35 岁 和 35 岁 以 上 妇 女, 每 日 服 用 tamoxifen 20mg 共 5 年,69 个 月 后 服 药 组 乳 腺 癌 发 病 率 比 对 照 组 下 降 49%, 这 种 作 用 对 有 乳 腺 不 典 型 增 生 的 病 人 更 为 明 显 然 而 它 莫 西 芬 有 副 作 用, 它 可 增 加 子 宫 内 膜 癌 的 发 生 和 血 栓 形 成 1.2.2Celebrex 消 炎 药 可 预 防 肺 癌 美 国 加 州 大 学 洛 杉 矶 分 校 Jonsson 癌 症 中 心 研 究 者 用 Celebrex 消 炎 药 进 行 两 项 预 防 肺 癌 的 试 验 一 项 是 对 肺 癌 生 存 者 复 发 或 新 生 肺 癌 的 研 究, 另 一 项 包 括 吸 烟 和 肺 癌 的 高 危 险 性 研 究 Celebrex 是 一 种 非 类 固 醇 药, 原 用 于 关 节 炎 和 其 它 炎 症 疾 病 美 国 FDA 已 经 批 准 用 于 结 肠 癌 的 预 防 试 验 Celebrex 能 够 预 防 小 鼠 的 肺 癌 发 展 和 生 长 他 们 已 经 发 现 Celebrex 使 肺 癌 细 胞 的 分 子 水 平 发 生 变 化, 这 对 预 防 肺 癌 产 生 有 利 影 响 1.2.3 维 生 素 E 的 化 学 预 防 芬 兰 的 另 一 项 研 究 表 明,50-69 岁 吸 烟 男 性 服 用 维 生 素 E50mg/ 天 6 年 后 其 前 列 腺 癌 发 病 率 下 降 34%, 大 肠 癌 发 病 率 下 降 16% 在 我 国 林 县 高 发 区 人 群, 服 用 维 生 素 E30mg/ 天, 硒 50mg/ 天,β 胡 萝 卜 素 15mg/ 天,5 年 后 癌 症 总 死 亡 率 下 降 13%, 胃 癌 死 亡 率 下 降 21% 1.2.4 食 管 癌 化 学 预 防 中 国 医 科 院 肿 瘤 医 院 的 林 培 中 教 授 在 食 管 癌 高 发 现 场 ( 河 南 林 县 ) 进 行 癌 的 化 学 预 防 工 作, 对 食 管 癌 癌 前 病 变 进 行 药 物 阻 断 性 治 疗, 从 9660 名 40-65 岁 居 民 中 检 出 食 管 上 皮 细 胞 重 度 增 生 2531 例, 轻 度 增 生 3393 例, 重 度 增 生 分 3 组 分 别 服 用 增 生 平 维 胺 脂 和 安 慰 剂 轻 度 增 生 分 2 组 分 别 服 用 核 黄 素 和 安 慰 剂 服 药 3 年 和 5 年 后, 重 度 增 生 组 服 用 增 生 平 3 年 后 食 管 癌 发 病 减 少 52%,5 年 减 少 47% 服 用 维 胺 脂 3 年 后 食 管 癌 减 少 38%,5 年 后 减 少 43% 轻 度 增 生 组 服 用 核 黄 素 3 年 后 食 管 癌 发 生 减 少 22%,5 年 后 减 少 35% 同 时 在 河 北 磁 县 的 实 验 证 明 了 阻 断 效 果 一 致 2 癌 症 诊 断 的 发 展

癌 症 的 诊 断 在 抗 癌 战 役 中 的 发 展 比 不 上 癌 症 的 基 因 分 子 生 物 学 研 究, 在 5 年 之 内, 科 学 家 将 研 制 出 多 种 癌 症 的 早 期 诊 断 方 法, 期 望 在 癌 症 的 萌 芽 阶 段 将 癌 瘤 控 制 今 后 诊 断 的 发 展 只 需 简 单 验 血 就 能 发 现 多 种 癌 症 或 用 基 因 芯 片 可 以 在 只 有 几 个 癌 细 胞 出 现 时 就 能 诊 断 出 来 Science 杂 志 刊 登 了 有 关 美 国 麻 省 理 工 学 院 科 学 家 早 期 诊 断 癌 症 的 报 告, 他 们 用 一 种 新 式 光 学 探 测 技 术 以 光 散 射 波 谱 学 为 基 础, 能 在 上 皮 细 胞 中 发 现 癌 症 早 期 的 变 化, 该 技 术 和 常 规 癌 症 检 查 法 及 内 窥 镜 联 合 应 用 可 以 诊 断 癌 症 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 最 近 报 告 了 用 人 乳 头 状 瘤 病 毒 HPV-DNA 可 检 测 宫 颈 癌 癌 前 病 变 和 癌 变 新 加 坡 国 立 大 学 医 学 院 微 生 物 系 的 研 究 人 员 发 现 EB 病 毒 的 BRLF1 基 因 可 用 于 鼻 咽 癌 诊 断 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 报 告 在 结 直 肠 癌 病 人 粪 便 的 脱 落 细 胞 中 检 测 P53 BAT26 和 K-RAS 基 因 突 变 可 诊 断 大 肠 癌 上 海 市 开 展 癌 症 的 早 期 发 现 工 作 很 有 成 效, 其 中 对 胃 癌 肝 癌 大 肠 癌 及 乳 腺 癌 的 早 期 发 现 率 分 别 为 50% 70% 19.7% 和 40% 他 们 在 高 危 人 群 中 推 行 了 大 便 隐 血 试 验 甲 胎 蛋 白 试 验 钼 钯 摄 片 等 能 够 发 现 早 期 癌 症 的 手 段,90 年 确 定 胃 癌 高 危 人 群 9969 人,99 年 查 出 160 人,95 年 推 广 早 期 发 现 大 肠 癌 方 法,5 年 中 早 期 发 现 率 逐 年 提 高,1981 年 开 始 了 肝 癌 高 危 人 群 筛 查 共 2 万 人, 肝 癌 检 出 率 达 到 0.47% 日 本 的 九 州 大 学 生 物 防 治 医 学 所 的 研 究 人 员 从 患 者 的 癌 细 胞 和 正 常 细 胞 中 的 分 别 抽 取 一 种 与 蛋 白 质 合 成 密 切 相 关 的 核 糖 核 酸 物 质, 涂 上 荧 光 色 素, 然 后 滴 到 芯 片 上 如 果 癌 细 胞 已 经 扩 散, 遗 传 基 因 与 涂 在 核 糖 核 酸 上 的 荧 光 色 素 发 生 反 应, 使 发 光 变 得 更 强 通 过 测 定 发 光 强 度, 将 它 与 正 常 细 胞 比 较, 就 可 以 得 知 癌 细 胞 的 扩 散 在 日 本 用 DNA 芯 片 诊 断 癌 症 尚 属 首 创 日 本 DNA 研 究 所 已 研 制 出 一 种 能 够 检 测 白 血 球 基 因 的 DNA 诊 断 芯 片, 芯 片 上 装 有 与 白 血 病 有 关 的 排 列 顺 序 2200 个 基 因 和 800 个 短 片 段 该 所 计 划 使 用 这 种 诊 断 芯 片 探 明 未 知 基 因 的 作 用, 弄 清 白 血 病 的 发 病 机 理 及 研 究 治 疗 的 新 方 法 日 本 的 一 家 公 司 成 功 研 制 了 一 台 早 期 诊 断 乳 腺 癌 的 电 脑 辅 助 设 备 可 发 现 90% 的 乳 腺 癌 在 分 析 乳 腺 X 线 数 字 化 成 像 后 该 系 统 在 电 脑 屏 幕 上 发 现 癌 瘤 3 癌 症 的 治 疗 3.1 基 因 治 疗 基 因 治 疗 在 新 世 纪 里 仍 然 是 一 个 治 疗 的 有 力 武 器, 其 重 点 放 在 实 验 室 研 究 上, 加 强 基 因 导 入 系 统 和 基 因 表 达 的 可 控 性 研 究 以 及 寻 找 更 为 有 效 的 目 的 基 因 是 肿 瘤 基 因 治 疗 的 战 略 重 点 在 2001 年 里 有 报 导 新 载 体 系 统 传 递 基 因 到 宿 主 的 癌 细 胞 中 :(1) 红 细 胞 可 担 当 抗 癌 生 物 导 弹 Ulste 大 学 科 学 家 发 现 用 人 体 的 红 细 胞 可 以 作 为 生 物 医 学 上 的 巡 行 导 弹 抗 癌, 在 超 声 波 指 导 下 红 细 胞 运 载 药 物 准 确 地 靶 向 肿 瘤 部 位 该 项 新 技 术 副 作 用 最 小, 应 用 于 癌 症 极 有 价 值 以 往 红 细 胞 运 载 药 物 都 没 有 成 功, 该 研 究 者 发 现 红 细 胞 对 光 敏 感, 当 超 声 波 聚 集 在 需 要 药 物 的 组 织 部 位, 红 细 胞 运 载 药 物 先 入 血 流 再 到 达 超 声 波 下 的 部 位 释 放 药 物, 直 接 到 达 病 变 细 胞 中 而 周 围 正 常 组 织 不 受 影 响 如 果 红 细 胞 运 载 药 物 在 人 体 临 床 试 验 能 够 成 功, 就 可 以 用 于 治 疗 各 种 疾 病 (2) 美 国 科 学 家 Ket 等 采 用 双 岐 杆 菌 作 为 肿 瘤 基 因 治 疗 的 释 放 系 统, 双 岐 杆 菌 具 有 肿 瘤 定 向 特 异 性, 没 有 明 显 毒 性, 能 抑 制 肿 瘤 生 长 将 人 体 内 皮 抑 素 基 因 导 向 载 体 双 岐 杆 菌 可 靶 向 血 管 治 疗 肿 瘤, 其 特 征 是 血 管 内 皮 细 胞 基 因 稳 定, 转 导 人 内 皮 抑 素 基 因 双 岐 杆 菌 靶 向 作 用 明 显 不 产 生 耐 药 性, 无 明 显 副 作 用, 可 与 几 种 血 管 生 成 药

物 共 享, 也 可 与 其 它 常 规 肿 瘤 治 疗 联 合 使 用 (3) 用 电 激 法 将 IL-12 导 入 结 肠 癌 和 肾 癌 治 疗 有 效 日 本 Shionogi 医 学 科 学 研 究 所 报 告, 采 用 一 种 新 的 基 因 转 移 技 术 电 激 法 EGT, 由 质 粒 将 IL-12 导 入 小 鼠 皮 下 的 CT26 结 肠 癌 模 型 中, 作 者 建 立 了 两 个 IL-12 表 达 系 统 : 质 粒 编 码 的 IL12p40 亚 单 位 和 质 粒 编 码 的 IL12p35 亚 单 位 联 合 转 移 系 统, 另 一 个 是 质 粒 表 达 的 IL12p40-p35 融 合 蛋 白 单 受 体 系 统 这 两 个 转 移 系 统 都 明 显 抑 制 CT26 肿 瘤 的 生 长 免 疫 组 化 分 析 IL-12EGT 治 疗 肿 瘤 可 提 高 CD8(+) 细 胞 浸 润 到 肿 瘤 组 织 而 逆 转 彔 聚 合 酶 链 反 应 确 实 能 增 加 γ 干 扰 素 治 疗 肿 瘤 的 表 达, 这 一 发 现 说 明 IL-12 基 因 EGT 法 可 发 展 成 有 效 的 抗 癌 基 因 疗 法 (4) 日 本 科 学 家 采 用 高 分 子 材 料 聚 乙 二 醇 和 聚 赖 氨 酸 构 成 长 度 20-30 纳 米 的 链 条 代 替 病 毒 作 载 体, 动 物 试 验 表 明 可 提 高 药 物 的 安 全 性, 由 于 聚 赖 氨 酸 带 正 电, 容 易 被 带 负 电 的 DNA 所 吸 附, 不 易 被 分 解 旧 金 山 加 州 大 学 的 科 学 家 报 告, 在 人 类 端 粒 酶 RNA 模 板 上 插 入 少 量 的 突 变 片 段 能 阻 止 肿 瘤 细 胞 增 殖, 并 不 破 坏 正 常 细 胞 的 端 粒 活 性 在 以 往 的 端 粒 酶 实 验 研 究 中, 抑 制 细 胞 增 殖 使 正 常 的 端 粒 完 全 失 去 活 性 在 前 列 腺 癌 和 乳 腺 癌 细 胞 系 人 类 端 粒 酶 RNA 突 变 模 板 低 水 平 表 达 导 致 细 胞 生 存 力 下 降 并 且 凋 亡 明 显 增 加 正 常 细 胞 不 出 现 端 粒 缩 短 或 失 去 活 性 种 植 于 小 鼠 的 人 类 乳 腺 癌 细 胞 也 表 达 突 变 的 端 粒 酶 RNA, 小 鼠 生 长 率 下 降 此 项 研 究 还 有 待 于 证 明 能 否 用 于 治 疗 活 的 动 物, 最 终 用 于 人 体, 因 为 像 其 它 实 验 一 样, 该 治 疗 对 正 常 细 胞 也 有 毒 性 英 国 著 名 的 癌 症 专 家 (P53 基 因 的 发 现 者 ) 大 卫 林 尔 教 授 认 为, 预 计 在 20 年 内, 基 因 治 疗 不 可 能 成 为 西 医 的 第 四 种 癌 症 治 疗 手 段 因 为 将 有 关 的 基 因 成 功 植 入 每 个 癌 细 胞 内 的 临 床 实 验 面 临 着 最 大 的 困 难 目 前 较 适 合 的 基 因 治 疗 的 癌 症 有 肝 癌 前 列 腺 癌 肺 癌 不 适 合 的 癌 症 有 宫 颈 癌 和 乳 腺 癌 从 实 验 到 临 床 的 失 败, 基 因 转 换 比 较 薄 弱, 运 载 系 统 缺 乏 有 效 性, 基 因 表 达 特 征 不 受 控 制 以 及 发 生 意 外 的 副 作 用 等 都 标 志 着 癌 症 的 基 因 治 疗 尚 未 成 熟 3.2. 免 疫 治 疗 癌 症 的 免 疫 治 疗 是 生 物 治 疗 极 为 活 跃 的 领 域, 而 肿 瘤 疫 苗 的 研 究 在 世 界 各 国 正 如 火 如 荼 的 开 展 起 来 3.2.1 美 国 加 州 Stanford 大 学 科 研 人 员 最 近 报 告, 一 种 新 的 癌 症 疫 苗 在 早 期 试 验 中 可 促 使 人 体 增 强 抗 癌 能 力 这 种 新 的 方 法 是 将 常 见 癌 症 ( 如 肠 癌 ) 的 标 志 物 癌 胚 抗 原 CEA-a 蛋 白 稍 作 改 变, 使 人 体 免 疫 细 胞 可 识 别 外 来 抗 原 从 而 产 生 杀 伤 肿 瘤 的 反 应 研 究 人 员 对 12 例 进 展 期 结 肠 癌 和 肺 癌 病 人 采 用 新 药 增 强 免 疫 细 胞 抗 肿 瘤 杀 伤 力, 然 后 观 察 接 种 改 造 CEA 蛋 白 的 病 人 的 免 疫 细 胞, 其 免 疫 力 增 强 2 倍 其 中 7 例 有 明 显 的 免 疫 反 应,5 例 癌 症 有 所 改 善 该 疫 苗 副 作 用 较 轻 微 3.2.2 肿 瘤 特 异 免 疫 和 抗 血 管 生 成 剂 联 合 制 成 DNA 疫 苗 Johns Hopkins 医 学 研 究 所 的 研 究 人 员 报 告, 特 异 性 抗 原 免 疫 治 疗 和 抗 血 管 生 成 治 疗 形 成 了 癌 症 治 疗 的 两 大 战 略 联 合 两 者 机 制 的 创 新 方 法 将 产 生 最 有 效 的 抗 肿 瘤 效 果 研 究 人 员 采 用 已 经 证 明 能 提 高 MHCⅠ 类 分 子 表 达 并 显 示 有 抗 血 管 生 成 效 果 的 卡 网 霉 素 (CRT) CRT 连 接 到 仿 真 肿 瘤 抗 原 HPV-16E7, 发 展 成 DNA 疫 苗 研 究 发 现, 与 接 种 野 生 型 E7 DNA 或 CRT DNA 的 小 鼠 相 比, 将 CRT/E7 DNA 接 种 到 C57BL/6 小 鼠 真 皮 内 显 示 出 E7- 特 异 性 的 CD8(+)T 细 胞 活 性 增 加 的 先 兆, 并 且 改 善 了 抗 E7 表 达 类 肿 瘤 的 抗 肿 瘤 效 果, 与 野 生 型 E7 DNA 相 比,CD4 /CD8

双 重 丧 失 的 C57BL/6 小 鼠 和 免 疫 缺 失 (BALB/c nu/nu) 的 小 鼠 接 种 CRT/E7DNA 或 CRT DNA 疫 苗, 明 显 可 见 肺 癌 结 节 减 少 抗 血 管 生 成 方 法 联 合 抗 原 特 异 免 疫 方 法 有 希 望 成 为 癌 症 的 治 疗 方 法 3.2.3 加 拿 大 McMaster 大 学 最 近 研 究 出 联 合 疫 苗 ( 血 管 生 成 抑 制 剂 和 免 疫 刺 激 因 子 IL-12) 导 入 乳 腺 癌 小 鼠 体 内, 使 小 鼠 所 有 肿 瘤 生 长 衰 退, 完 全 缓 解 率 达 54% 这 种 抗 血 管 生 成 - 免 疫 治 疗 疫 苗 可 用 于 多 种 实 体 肿 瘤, 该 方 法 毒 性 低 且 副 作 用 少 3.2.4 杭 州 市 第 一 医 院 完 成 的 基 因 疫 苗 治 疗 肺 癌 的 实 验 研 究, 采 用 新 鲜 肺 癌 细 胞 作 免 疫 原 从 多 株 单 克 隆 抗 体 中 筛 选 了 一 株 具 有 高 亲 和 性 高 特 异 性 抗 人 肺 癌 细 胞 株, 制 成 新 型 肺 癌 疫 苗 该 疫 苗 注 入 实 验 小 鼠 后, 能 选 择 性 地 到 达 肺 癌 病 变 区 域, 能 识 别 癌 细 胞 并 攻 击 之, 还 能 预 防 肿 瘤 复 发 对 小 鼠 肿 瘤 抑 制 率 达 83.3%, 加 入 特 异 性 抗 原 后 抑 制 率 达 到 100% 对 14 例 肺 癌 志 愿 者 进 行 临 床 试 验, 取 得 一 定 疗 效 3.2.5 华 西 医 大 附 属 第 一 医 院 肿 瘤 生 物 治 疗 主 任 魏 于 全 教 授 研 究 发 现 异 种 血 管 内 皮 细 胞 不 仅 能 诱 导 针 对 肿 瘤 的 新 生 血 管 的 自 身 免 疫 反 应, 而 且 可 诱 导 种 与 种 之 间 的 交 叉 反 应, 他 们 克 隆 了 非 洲 爪 蟾 的 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 构 建 的 DNA 疫 苗 用 于 小 鼠, 使 其 肿 瘤 血 管 及 肿 瘤 的 生 长 受 到 抑 制 并 选 择 了 与 癌 细 胞 增 殖 密 切 相 关 的 表 皮 生 长 因 子 细 胞 外 蛋 白 片 段 构 建 成 DNA 疫 苗 该 疫 苗 诱 导 了 针 对 EGFR 阳 性 的 肿 瘤 细 胞 的 抗 肿 瘤 体 液 及 细 胞 免 疫 反 应, 能 克 服 免 疫 耐 受 用 猪 或 鸡 的 视 网 膜 黑 色 素 细 胞 免 疫 小 鼠 能 阻 止 恶 性 黑 素 瘤 的 生 长 3.3 化 学 治 疗 抗 癌 新 药 的 研 究 科 学 家 面 临 的 问 题 是 永 远 不 会 出 现 使 每 个 癌 症 患 者 都 再 度 容 光 焕 发 的 单 一 治 癌 法 或 药 物, 因 为 从 脑 癌 乳 腺 癌 到 肠 癌 等 每 种 癌 症 的 发 生 发 展 都 各 不 相 同 正 在 研 制 中 的 药 物 如 此 之 多, 临 床 研 究 人 员 甚 至 来 不 及 一 一 对 他 们 进 行 检 验 最 近 英 国 牛 津 大 学 发 起 了 一 项 计 算 机 研 发 抗 癌 工 程 目 前 医 学 界 已 有 共 识, 降 服 癌 症 的 必 要 前 提 是 在 自 然 界 已 知 的 2.5 亿 种 化 合 物 分 子 中 找 出 抗 癌 分 子, 能 有 效 抑 制 肿 瘤 血 管 形 成, 并 能 调 控 刺 激 细 胞 生 长 及 修 复 功 能 的 蛋 白 该 分 子 一 定 要 能 附 着 在 蛋 白 质 上 英 国 牛 津 大 学 和 美 国 国 立 癌 症 研 究 基 金 会 合 作 并 有 Intel 等 公 司 参 与, 研 发 出 一 套 名 为 思 想 的 软 件 用 来 评 估 分 子 与 蛋 白 质 的 附 着 性, 一 旦 检 测 到 目 标 分 子, 医 务 人 员 就 以 此 研 发 抗 癌 新 药 该 工 程 期 望 发 动 100 万 家 中 拥 有 计 算 机 者 参 与, 抗 癌 新 药 的 研 发 时 间 将 会 缩 短 5 年 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 已 经 筛 选 的 新 药 样 品 累 积 超 过 50 余 万 种, 最 多 每 年 平 均 合 成 19000 种 新 的 化 合 物, 经 动 物 肿 瘤 试 验 最 多 每 年 筛 选 出 40000 种, 欧 洲 肿 瘤 治 疗 协 作 组 ( 新 药 开 发 协 调 委 员 会 ) 每 年 筛 选 具 有 新 结 构 的 化 合 物 2000 种, 并 有 2~3 种 新 药 进 入 临 床 试 验 今 后 将 致 力 于 研 究 这 些 新 化 合 物 使 其 早 日 成 为 抗 癌 新 药 药 品 研 制 要 合 成 1 万 种 化 合 物 才 能 找 到 一 种 有 效 的 药 物 抗 癌 新 药 的 产 生 除 了 要 经 过 漫 长 的 寻 找 过 程 还 要 花 费 巨 额 费 用, 美 国 食 品 与 药 品 管 理 局 FDA 专 长 化 学 药 及 生 物 药 的 研 究 与 检 测, 其 新 药 认 证 每 个 临 床 病 人 就 需 要 1 万 美 元 左 右,Ⅰ 期 临 床 试 验 至 少 需 要 几 百 个 病 人,Ⅲ 期 临 床 试 验 更 需 上 亿 美 元 的 资 金 西 药 领 域 是 西 方 国 家 一 统 天 下, 因 此 从 开 发 到 生 产 出 产 品 所 需 大 量 的 资 金 投 入 将 会 在 广 大 的 癌 症 使 用 者 身 上 得 到 回 报 癌 症 患 者 想 要 得 到 最 佳 治 疗 还 是 一 个 远 景 全 世 界 研 究 开 发 的 抗 癌 药 1999 年 总 共 1500

项, 中 国 抗 癌 药 达 160 余 个 总 体 上 基 本 满 足 临 床 需 求 特 别 是 由 于 化 学 合 成 药 严 重 的 毒 副 作 用 使 天 然 中 药 和 生 物 工 程 类 抗 肿 瘤 药 将 会 成 为 热 点 中 国 将 加 入 有 50 多 个 国 家 组 成 的 国 际 乳 腺 癌 临 床 试 验 协 作 组, 开 展 大 规 模 它 莫 昔 芬 国 际 临 床 试 验, 探 讨 它 莫 昔 芬 在 乳 腺 癌 术 后 辅 助 治 疗 中 的 疗 效 和 最 佳 期 限 英 国 一 项 最 新 研 究 结 果 发 现, 乳 腺 癌 患 者 术 后 每 日 服 用 它 莫 昔 芬 连 续 5 年, 可 显 著 降 低 复 发 率, 提 高 生 存 率, 疗 效 优 于 只 服 用 2-3 年 者 中 国 医 科 院 肿 瘤 医 院 联 合 国 内 多 家 医 院 参 与 此 次 临 床 研 究 3.3.1 胸 苷 酸 酯 合 酶 是 NCI 抗 癌 药 的 分 子 靶 标 胸 苷 酸 酯 合 酶 (TS) 是 癌 症 化 疗 的 临 界 细 胞 靶 点, 特 别 是 氟 尿 嘧 啶 和 抗 叶 酸 类 抗 癌 药 作 用 靶 点 临 床 上 这 些 药 物 非 易 感 的 原 始 机 制 是 通 过 靶 向 过 度 表 达 的 TS 酶 这 样 就 需 要 开 发 选 择 性 靶 向 过 度 表 达 TS 酶 癌 细 胞 的 药 物 NCI 在 53 个 细 胞 系 用 Western 印 迹 法 分 析 了 3 万 个 化 合 物 对 TS 酶 表 达 细 胞 毒 作 用 并 检 测 TS 表 达 水 平, 最 后 确 定 了 4 个 细 胞 系, 已 经 证 明 特 殊 的 药 物 组 含 选 择 性 杀 伤 TS 酶 过 度 表 达 细 胞 的 成 份, 经 药 物 筛 选 却 没 有 发 现 特 异 靶 向 TS 酶 药 物 3.3.2 PS-341 抑 制 剂 可 作 为 新 的 癌 症 治 疗 药 美 国 北 卡 罗 莱 纳 大 学 Orlowski 医 生 在 美 国 化 学 协 会 年 会 上 报 告, 在 人 体 早 期 试 验 中 癌 细 胞 对 一 种 蛋 白 酶 抑 制 剂 PS-341 新 药 特 别 易 感 用 于 多 发 性 骨 髓 瘤 治 疗, 取 得 减 慢 癌 生 长 且 有 1 例 停 止 生 长 的 非 常 令 人 兴 奋 的 效 果 淋 巴 瘤 细 胞 暴 露 于 蛋 白 酶 抑 制 剂 下, 瘤 细 胞 死 亡 率 比 正 常 细 胞 高 40-50 倍 用 PS-341 治 疗 小 鼠 明 显 抑 制 肿 瘤 生 长 Ⅰ 期 试 验 治 疗 9 例 多 发 性 骨 髓 瘤, 所 有 病 人 对 常 规 化 疗 反 应 差, 用 该 药 后 骨 髓 瘤 细 胞 很 快 阻 止 发 展 Ⅱ 期 试 验 目 前 正 在 进 行 中, 包 括 实 体 肿 瘤 和 血 液 肿 瘤 病 人 在 Ⅰ 期 试 验 中 用 PS-341 病 人 耐 受 好, 只 会 出 现 轻 至 中 度 的 副 作 用, 如 贫 血 或 疲 劳 PS-341 和 蛋 白 酶 抑 制 剂 可 以 作 为 现 代 化 疗 的 辅 助 剂 3.4 病 毒 治 疗 溶 瘤 病 毒 治 疗 肿 瘤 溶 瘤 病 毒 临 床 上 包 括 疱 疹 病 毒 呼 肠 孤 病 毒 等, 这 些 病 毒 在 癌 细 胞 中 可 选 择 性 进 行 复 制 但 呼 肠 孤 病 毒 作 用 机 制 不 同, 需 要 通 过 激 活 Ras 信 号 途 径 复 制 和 破 坏 细 胞 对 肿 瘤 的 选 择 性 可 通 过 肿 瘤 特 异 促 进 剂 可 控 制 的 病 毒 基 因 来 完 成 复 制 病 毒 的 杀 癌 细 瑞 士 实 验 癌 症 研 究 所 Peter Beard 医 生 报 告, 人 类 腺 相 关 病 毒 (AAV) 能 选 择 性 导 致 缺 乏 P53 基 因 抑 制 肿 瘤 活 性 的 癌 细 胞 凋 亡 然 而 P53 活 性 的 细 胞 在 细 胞 周 期 G2 期 被 抑 制 并 保 持 未 损 坏 不 管 特 异 性 的 AAV 编 码 蛋 白 是 否 出 现,AAV 都 会 促 进 缺 乏 P53 活 性 的 细 胞 凋 亡 并 且 在 G2 期 P53 活 性 的 细 胞 被 抑 制 通 过 模 仿 细 胞 DNA 损 伤, 当 P53 缺 乏 活 性 时 AAV DNA 会 引 起 导 致 细 胞 死 亡 的 反 应 进 一 步 的 工 作 就 是 要 阐 明 AAVDNA 模 仿 哪 种 DNA 损 伤 和 明 确 激 活 途 径 这 些 发 现 的 重 要 之 处 是 采 用 病 毒 导 入 原 则 有 效 传 送 DNA 或 在 细 胞 内 修 改 结 构 以 消 除 P53 缺 陷 的 细 胞 随 着 纳 米 技 术 的 发 展 纳 米 技 术 时 代 揭 开 序 幕, 可 以 在 出 现 2-3 个 癌 细 胞 时 就 发 现 癌 症 将 来 能 够 进 入 生 物 体 内 治 疗 和 修 复 细 胞 的 超 微 型 分 子 医 疗 器 械 也 将 不 再 是 梦 想 癌 症 在 本 世 纪 开 始 依 然 是 令 肿 瘤 学 家 探 索 之 科 学 难 题, 在 已 经 投 入 几 十 亿 美 元 的 投 资 及 科 学 家 开 展 了 大 量 的 肿 瘤 研 究 工 作 之 后, 为 什 么 千 千 万 万 的 癌 症 患 者 仍 要 忍 受 癌 魔 之 苦? 我 们 想 之 又 想, 明 白 一 个 道 理 : 厚 积 而 薄 发, 科 学 家 正 在 积 聚 大 量 的 科 学 证 据, 经 科 学 事 实 不 断 累 积, 定 会 发 生 质 的 飞 跃, 癌 患 者 和 肿 瘤 学 家 将 会 迎 来 这 一 天 的 到 来 德 国 在 特 尔 斐 报

告 中 展 望 10 大 世 界 科 技 前 景 医 学 篇 中 指 出 : 预 计 2010 年 能 最 后 攻 克 癌 症, 谁 先 攻 克 癌 症, 谁 的 纯 金 像 将 树 立 在 联 合 国 总 部