第 三 章 拟 胆 碱 药 1. 掌 握 新 斯 的 明 的 应 用 不 良 反 应 禁 忌 证 及 药 物 相 互 作 用 2. 熟 悉 毛 果 芸 香 碱 对 眼 睛 的 作 用 与 应 用 3. 了 解 其 他 拟 胆 碱 药 的 特 点 4. 能 够 教 会 患 者 正 确 使 用 滴 眼 剂 的 方 法 ; 能 够 向 患 者 解 释 用 本 章 药 物 的 注 意 事 项 ; 能 够 判 断 本 章 药 物 治 疗 疾 病 的 疗 效 拟 胆 碱 药 是 一 类 与 生 理 递 质 ACh 作 用 相 似 的 药 物 按 其 作 用 机 制 不 同 分 为 两 大 类 : 即 直 接 激 动 胆 碱 受 体 的 拟 胆 碱 药 和 通 过 抑 制 胆 碱 酯 酶 而 呈 现 拟 胆 碱 作 用 的 抗 胆 碱 酯 酶 药 第 一 节 直 接 作 用 于 胆 碱 受 体 的 拟 胆 碱 药 用 药 护 理 提 示 1 对 青 光 眼 患 者, 用 药 前 应 向 其 解 释 用 药 后 看 不 清 远 物 的 道 理, 消 除 心 理 压 力 ; 治 疗 期 间 不 做 精 细 用 眼 的 工 作 ; 教 会 患 者 正 确 使 用 滴 眼 剂 的 方 法 : 洗 净 两 手, 头 稍 后 仰, 眼 睛 向 上 看, 中 指 向 下 轻 拉 下 眼 睑, 滴 入 一 滴 眼 药 水 后, 食 指 轻 压 内 眦 1 ~2min, 以 免 药 液 流 入 鼻 腔 吸 收 入 血 引 起 副 作 用. 对 虹 膜 炎 患 者 应 嘱 其 按 时 与 扩 瞳 药 交 替 使 用 2 用 药 前 应 询 问 既 往 用 药 史 及 过 敏 史, 用 毛 果 芸 香 碱 后 应 检 测 并 记 录 用 药 后 患 者 眼 内 压, 以 判 断 药 物 的 疗 效 3 滴 眼 剂 应 放 在 阴 凉 处 保 存, 有 条 件 者 可 置 4 冰 箱 保 存 并 注 意 保 质 时 间 一 M N 胆 碱 受 体 激 动 药 30 乙 酰 胆 碱 ( acetylcholine,ach) 是 胆 碱 能 神 经 递 质, 现 已 人 工 合 成 全 身 用 药 时 可 引 起 M N 胆 碱 受 体 激 动, 作 用 十 分 广 泛, 不 良 反 应 多, 故 无 临 床 实 用 价 值, 目 前 主 要 用 做 药 理 实 验 的 工 具 药
第 一 节 直 接 作 用 于 胆 碱 受 体 的 拟 胆 碱 药 二 M 胆 碱 受 体 激 动 药 毛 果 芸 香 碱 ( pilocarpine) 药 动 学 特 点 本 药 为 叔 胺 类 化 合 物, 滴 眼 后 易 透 过 角 膜 进 入 眼 房, 其 作 用 迅 速 温 和 而 短 暂, 用 10 ~20g /L 溶 液 滴 眼 后,10 ~15min 起 效,30 ~40min 作 用 达 高 峰, 作 用 可 维 持 4 ~8h 药 理 作 用 本 药 选 择 性 激 动 M 受 体, 对 眼 和 腺 体 的 作 用 最 强, 对 心 血 管 系 统 影 响 较 小, 但 其 吸 收 入 血 后, 对 全 身 的 作 用 也 相 当 广 泛, 故 一 般 情 况 下 仅 在 眼 科 使 用, 其 对 眼 睛 的 作 用 如 下 : 1. 缩 瞳 激 动 瞳 孔 括 约 肌 上 的 M 受 体, 使 瞳 孔 括 约 肌 向 瞳 孔 中 心 方 向 收 缩, 故 瞳 孔 缩 小 2. 降 低 眼 内 压 由 睫 状 体 上 皮 细 胞 分 泌 及 血 管 渗 出 而 产 生 的 房 水 经 瞳 孔 流 入 眼 前 房, 经 前 房 角 间 隙 小 梁 网, 流 入 巩 膜 静 脉 窦, 最 后 进 入 血 循 环 房 水 不 断 循 环 维 持 一 定 的 眼 内 压 若 房 水 回 流 不 畅, 则 可 致 眼 内 压 升 高 毛 果 芸 香 碱 的 缩 瞳 作 用 使 虹 膜 向 瞳 孔 中 心 方 向 拉 紧, 根 部 变 薄, 则 前 房 角 间 隙 变 大, 房 水 易 于 通 过 巩 膜 静 脉 窦 进 入 血 循 环, 故 使 眼 内 压 降 低 3. 调 节 痉 挛 眼 睛 的 调 节 主 要 取 决 于 晶 状 体 的 曲 度 变 化, 以 适 应 于 近 视 或 远 视 的 要 求 毛 果 芸 香 碱 能 激 动 睫 状 肌 上 的 M 受 体, 使 睫 状 肌 向 瞳 孔 的 中 心 方 向 收 缩, 与 之 相 连 的 悬 韧 带 松 弛, 晶 状 体 因 其 本 身 的 弹 性 而 自 然 变 凸, 屈 光 度 增 加 这 样 远 处 的 物 体 不 能 成 像 于 视 网 膜 上, 故 看 远 物 模 糊, 仅 看 近 物 清 楚, 毛 果 芸 香 碱 的 这 种 作 用 称 为 调 节 痉 挛 ( 图 3-1) 图 3-1 拟 胆 碱 药 和 抗 胆 碱 药 对 眼 的 作 用 上 : 拟 胆 碱 药 作 用 下 : 抗 胆 碱 药 作 用 临 床 用 途 1. 青 光 眼 青 光 眼 有 闭 角 型 和 开 角 型 两 种, 均 以 眼 内 压 升 高 为 主 要 特 征 闭 角 型 青 光 眼 由 31
第 三 章 拟 胆 碱 药 于 虹 膜 根 部 组 织 堵 塞 前 房 角 入 口, 使 房 水 回 流 受 阻, 眼 内 压 升 高 毛 果 芸 香 碱 使 前 房 角 间 隙 扩 大, 眼 内 压 迅 速 降 低, 疗 效 较 佳 开 角 型 青 光 眼 主 要 是 小 梁 网 和 巩 膜 静 脉 窦 变 性 或 硬 化, 阻 碍 房 水 循 环, 使 眼 内 压 升 高 毛 果 芸 香 碱 可 能 通 过 扩 张 巩 膜 静 脉 窦 周 围 的 小 血 管 以 及 收 缩 睫 状 肌 后, 小 梁 网 结 构 发 生 改 变, 使 房 水 易 于 经 小 梁 网 渗 入 巩 膜 静 窦 中, 眼 内 压 下 降, 故 也 有 一 定 疗 效 2. 虹 膜 炎 与 扩 瞳 药 阿 托 品 交 替 使 用, 防 止 虹 膜 与 晶 状 体 黏 连 给 药 方 式 亦 为 滴 眼 3. 解 救 阿 托 品 类 药 物 中 毒 本 药 与 阿 托 品 相 互 拮 抗 当 阿 托 品 类 药 物 中 毒 时, 可 用 本 药 解 救, 反 之 亦 然 给 药 方 式 为 皮 下 或 肌 内 注 射,5 ~10mg / 次, 给 药 次 数 依 病 情 而 定 不 良 反 应 多 为 滴 眼 时 药 物 经 鼻 泪 管 吸 收 产 生 各 种 M 受 体 激 动 症 状, 故 用 药 时 应 压 迫 内 眦, 防 止 药 物 吸 收 第 二 节 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 用 药 护 理 提 示 1 对 重 症 肌 无 力 患 者 应 嘱 其 随 身 携 带 患 该 病 的 证 明, 以 免 外 出 发 生 意 外 时, 别 人 不 了 解 病 情 而 贻 误 救 治 ; 其 次, 应 对 患 者 宣 传 治 疗 本 病 的 药 物 常 识 药 物 常 见 不 良 反 应 及 胆 碱 能 危 象 的 症 状 和 体 征 ; 应 告 知 患 者 如 果 出 现 肌 无 力 或 眼 睑 下 垂 就 需 立 即 服 药 ; 应 主 动 观 察 并 教 会 患 者 鉴 别 该 病 本 身 所 致 肌 无 力 与 药 物 过 量 所 致 肌 无 力 : 前 者 用 药 后 肌 无 力 症 状 可 缓 解, 而 药 物 过 量 则 肌 无 力 症 状 不 仅 得 不 到 缓 解, 反 而 加 重, 此 时 应 报 告 医 生, 还 应 备 好 急 救 药 物 阿 托 品 等 和 抢 救 器 材 如 心 肺 复 苏 机 等 2 用 新 斯 的 明 及 同 类 药 后, 监 测 患 者 心 率 呼 吸 吞 咽 能 力 及 握 力 等 是 否 改 善, 并 及 时 向 医 生 反 馈, 以 便 调 整 用 药 剂 量, 防 止 出 现 胆 碱 能 危 象 3 毒 扁 豆 碱 的 用 法 及 注 意 事 项 同 毛 果 芸 香 碱 毒 扁 豆 碱 水 溶 液 不 稳 定, 滴 眼 剂 应 以 ph 4 ~5 的 缓 冲 液 配 制, 并 置 于 棕 色 瓶 内 避 光 保 存, 否 则 易 氧 化 成 红 色, 疗 效 减 弱, 刺 激 性 增 大, 不 能 使 用 胆 碱 酯 酶 ( cholinesterase,che) 抑 制 药 可 抑 制 胆 碱 酯 酶 的 活 性, 使 ACh 不 被 破 坏, 在 突 触 间 隙 积 聚, 激 动 M N 受 体, 产 生 拟 胆 碱 作 用 按 它 们 与 ChE 结 合 后 水 解 程 度 的 难 易 而 分 为 两 大 类 : 一 类 是 可 逆 性 抗 ChE 药, 如 新 斯 的 明 ; 另 一 类 是 难 逆 性 抗 ChE 药, 如 有 机 磷 酸 酯 类 一 可 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 新 斯 的 明 ( neostig mine) 药 动 学 特 点 本 药 化 学 结 构 中 含 有 季 铵 基 团, 故 口 服 吸 收 少 而 不 规 则, 口 服 剂 量 为 注 射 量 的 10 倍 以 上 不 易 透 过 血 - 脑 脊 液 屏 障, 故 无 明 显 中 枢 作 用 口 服 0.5h 后 起 效, 作 用 维 持 2 ~3h 注 射 5 ~15min 后 起 效, 作 用 可 维 持 0.5 ~1h 作 用 及 用 途 新 斯 的 明 对 骨 骼 肌 兴 奋 作 用 最 强 ; 对 胃 肠 道 膀 胱 平 滑 肌 作 用 次 之 ; 对 心 脏 血 管 腺 体 眼 睛 支 气 管 等 作 用 较 弱 1. 兴 奋 骨 骼 肌, 治 疗 重 症 肌 无 力 新 斯 的 明 可 通 过 3 条 途 径 兴 奋 骨 骼 肌 :1 抑 制 神 经 - 肌 肉 接 头 处 的 ChE, 使 该 部 位 的 ACh 聚 32 集 ;2 直 接 激 动 运 动 终 板 上 N 2 受 体, 使 骨 骼 肌 收 缩 ;3 促 进 运 动 神 经 末 梢 释 放 Ach, 后 者 激 动 N 2 受 体, 使 骨 骼 肌 兴 奋 临 床 用 于 治 疗 重 症 肌 无 力 本 病 是 一 种 影 响 神 经 - 肌 肉 传 递 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 主 要 特 征 为
第 二 节 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 骨 骼 肌 进 行 性 收 缩 无 力, 表 现 为 眼 睑 下 垂, 肢 体 无 力, 咀 嚼 吞 咽 困 难 及 呼 吸 困 难 新 斯 的 明 能 促 进 肌 力 恢 复, 非 紧 急 情 况, 可 口 服 给 药 ; 病 情 较 重 时, 可 肌 内 注 射 在 严 重 而 紧 急 情 况 下, 亦 可 用 新 斯 的 明 0.5mg 加 入 5% 葡 萄 糖 500ml 中 静 脉 滴 注 一 般 不 作 静 脉 注 射, 因 注 射 过 程 中 可 出 现 心 动 过 缓, 甚 至 心 跳 骤 停 2. 兴 奋 胃 肠 道 和 膀 胱 等 平 滑 肌, 治 疗 手 术 后 腹 气 胀 和 尿 潴 留 新 斯 的 明 可 抑 制 胃 肠 部 位 及 膀 胱 部 位 的 ChE, 使 ACh 在 突 触 间 隙 的 量 增 多, 激 动 上 述 部 位 的 M 受 体, 从 而 使 处 于 抑 制 状 态 的 胃 肠 道 膀 胱 平 滑 肌 收 缩, 故 可 治 疗 手 术 后 腹 气 胀 尿 潴 留 一 般 用 本 药 肌 内 注 射 ( 但 肠 管 吻 合 术 后 不 用 本 药 ) 3. 减 慢 房 室 传 导, 降 低 心 室 率, 治 疗 阵 发 性 室 上 性 心 动 过 速 4. 对 抗 非 去 极 化 型 肌 松 药 的 作 用, 用 于 筒 箭 毒 碱 过 量 中 毒 不 良 反 应 过 量 可 产 生 恶 心 呕 吐 腹 痛 肌 肉 颤 动 等, 其 中 M 受 体 激 动 症 状 可 用 阿 托 品 对 抗 本 药 禁 用 于 机 械 性 肠 梗 阻 尿 路 梗 阻 和 支 气 管 哮 喘 患 者 药 物 相 互 作 用 ChE 抑 制 药 可 减 慢 酯 类 局 麻 药 及 琥 珀 胆 碱 的 代 谢 灭 活, 导 致 后 二 者 出 现 毒 性 反 应 ; 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 多 黏 菌 素 利 多 卡 因 等 药 可 阻 滞 神 经 肌 肉 接 头, 使 骨 骼 肌 张 力 减 弱, 导 致 ChE 抑 制 药 作 用 降 低, 临 床 应 避 免 上 述 药 物 合 用 毒 扁 豆 碱 ( physostig mine) 具 有 与 新 斯 的 明 相 似 的 可 逆 性 抑 制 ChE 的 作 用, 在 化 学 上 属 于 叔 胺 类 化 合 物, 口 服 及 注 射 均 易 吸 收, 易 透 过 血 - 脑 脊 液 屏 障, 产 生 中 枢 作 用 因 选 择 性 较 差, 临 床 上 主 要 局 部 使 用 治 疗 青 光 眼 同 毛 果 芸 香 碱 相 比, 其 缩 瞳 降 低 眼 内 压 作 用 强 而 持 久 滴 眼 后 约 5min 起 效, 降 眼 内 压 作 用 可 维 持 1 ~2d, 其 收 缩 睫 状 肌 作 用 较 强, 常 引 起 眼 痛 头 痛 滴 眼 时 应 压 迫 内 眦, 避 免 药 液 流 入 鼻 腔 后 吸 收, 引 起 中 毒 安 贝 氯 铵 ( ambenonium) 本 药 抗 ChE 作 用 和 兴 奋 骨 骼 肌 作 用 均 较 新 斯 的 明 强 而 持 久 临 床 主 要 用 于 治 疗 重 症 肌 无 力 不 良 反 应 及 禁 忌 证 同 新 斯 的 明 吡 斯 的 明 ( pyridostig mine) 抗 ChE 作 用 比 新 斯 的 明 弱 而 持 久 治 疗 重 症 肌 无 力 时 副 作 用 较 轻 治 疗 量 内 一 般 不 出 现 胃 肠 症 状, 一 旦 出 现, 则 常 为 过 量 标 志, 应 及 时 减 量, 同 时 给 予 阿 托 品 治 疗 本 药 也 可 用 于 治 疗 手 术 后 腹 气 胀 和 尿 潴 留, 禁 忌 证 同 新 斯 的 明 石 杉 碱 甲 ( huperzine A) 本 药 是 我 国 学 者 自 中 药 千 层 塔 中 提 取 的 生 物 碱, 抗 ChE 作 用 强 度 与 新 斯 的 明 相 似, 但 作 用 维 持 时 间 较 长, 治 疗 重 症 肌 无 力, 疗 效 优 于 新 斯 的 明 试 用 于 阿 尔 茨 海 默 病 有 一 定 疗 效 ( 见 第 十 一 章 ) 不 良 反 应 同 新 斯 的 明, 但 较 轻 地 美 溴 铵 ( demecarium bromide) 该 药 是 长 效 可 逆 性 抗 ChE 药 主 治 青 光 眼 滴 眼 15 ~60min 后 瞳 孔 缩 小, 此 后 眼 内 压 逐 渐 下 降,24h 后 其 降 眼 内 压 作 用 达 高 峰, 并 可 持 续 9d 以 上 适 于 治 疗 无 晶 状 体 畸 形 的 开 角 型 青 光 眼 及 用 其 他 药 物 治 疗 无 效 的 青 光 眼 患 者 多 奈 哌 齐 ( deneppezil hydrochloride) 见 第 十 一 章 33
第 三 章 拟 胆 碱 药 二 难 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 主 要 为 有 机 磷 酸 酯 类 ( 见 第 四 十 一 章 ) 制 剂 与 用 法 用 量 见 表 3-1 表 3-1 拟 胆 碱 药 物 常 用 制 剂 及 用 法 用 量 制 剂 别 名 用 法 与 剂 量 毛 果 芸 香 碱 新 斯 的 明 匹 鲁 卡 品 甲 基 硫 酸 新 斯 的 明 滴 眼 : 开 始 每 5 ~10min 滴 眼 1 次,5 次 后 改 为 1 次 /1 ~3h, 直 至 眼 内 压 下 降 口 服 :15mg / 次,3 次 /d 或 按 需 要 而 定 极 量 :30mg / 次, 100mg/d 皮 下 或 肌 内 注 射 :0.25 ~0.5mg / 次 极 量 :1mg / 次 毒 扁 豆 碱 依 色 林 (eserine) 滴 眼 :1 次 /4h 或 按 需 要 决 定 滴 眼 次 数 安 贝 氯 铵 酶 抑 宁 (myt elase) 口 服 :5 ~25mg/ 次,3 次 /d 吡 斯 的 明 吡 啶 斯 的 明 口 服 :60mg / 次,3 次 /d 极 量 :0.12g / 次,0.36g /d 石 杉 碱 甲 地 美 溴 铵 哈 伯 因 口 服 :0.15 ~0.25mg / 次,3 次 /d; 肌 内 注 射 :0.2 ~0.4mg / 次, 1 ~2 次 /d 滴 眼 :1.25 ~2.5g/L,1 ~2 滴 / 次 每 周 2 次 或 2 次 /d 多 奈 哌 齐 安 理 申 (aricept) 口 服 :5mg,1 次 /d 1 月 后 可 增 至 10mg,1 次 /d 晚 上 睡 前 服 用 病 例 分 析 患 者 简 介 : 男,25 岁, 患 重 症 肌 无 力 已 3 年, 每 日 口 服 新 斯 的 明 片 剂 如 下 剂 量, 病 情 稳 定 2h 前 突 因 车 祸 造 成 左 下 肢 骨 折, 需 做 急 诊 手 术, 使 用 麻 醉 药 如 下 : 用 药 : 新 斯 的 明 片 15mg 口 服 3 次 /d 注 射 用 盐 酸 普 鲁 卡 因 ( 皮 试 阴 性 ) 1g 传 导 麻 醉 立 即 患 者 用 药 后 状 况 : 传 导 麻 醉 完 成 后, 术 中 患 者 心 率 加 快,130 次 /min, 血 压 150 /90mmHg,5min 后 心 率 又 减 慢 至 70 次 /min, 血 压 降 至 90 /60mmHg, 呼 吸 困 难 用 药 分 析 : 1. 患 者 原 患 有 重 症 肌 无 力, 每 天 服 用 新 斯 的 明 片 剂 胆 碱 酯 酶 抑 制 药, 术 前 使 用 局 麻 药 普 鲁 卡 因 麻 醉, 两 药 合 用, 前 者 可 减 慢 局 麻 药 普 鲁 卡 因 的 代 谢, 致 使 普 鲁 卡 因 在 体 内 浓 度 较 高, 抑 制 心 血 管 系 统, 表 现 为 早 期 心 率 加 快 血 压 升 高, 随 后 心 率 减 慢 血 压 下 降 呼 吸 抑 制 等 中 毒 症 状 2. 普 鲁 卡 因 用 于 四 肢 手 术 做 传 导 麻 醉 时, 一 般 情 况 下 一 次 可 以 用 至 极 量 1g, 但 对 于 患 有 重 症 肌 无 力 疾 病 的 患 者, 该 剂 量 过 大 由 本 病 例 可 知 : 使 用 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 新 斯 的 明 治 疗 重 症 肌 无 力 的 患 者, 如 手 术 需 要 用 普 鲁 卡 因 麻 醉 时, 应 相 应 减 少 该 麻 醉 药 用 量, 或 最 好 换 用 其 他 类 局 麻 药 34
自 我 检 测 自 我 检 测 1. 眼 睛 去 除 神 经 后, 滴 入 毒 扁 豆 碱 A. 瞳 孔 扩 大 B. 调 节 麻 痹 C. 眼 内 压 下 降 D. 导 致 近 视 E. 以 上 都 不 是 2. 新 斯 的 明 用 于 治 疗 重 症 肌 无 力, 是 因 为 A. 增 加 乙 酰 胆 碱 的 合 成 B. 兴 奋 脊 髓 运 动 神 经 元 C. 促 进 Ca 2 + 内 流, 使 骨 骼 肌 收 缩 D. 阻 碍 突 触 间 隙 ACh 重 摄 取, 使 突 触 间 隙 ACh 含 量 增 加 E. 抑 制 胆 碱 酯 酶, 使 ACh 含 量 增 加 3. 对 毛 果 芸 香 碱 叙 述 错 误 的 是 A. 直 接 激 动 M 受 体 B. 易 透 过 黏 膜 吸 收 C. 滴 眼 后 可 导 致 近 视 D. 滴 眼 可 导 致 瞳 孔 扩 大 E. 滴 眼 可 降 低 眼 内 压 4. 新 斯 的 明 的 禁 忌 证 A. 阵 发 性 室 上 性 心 动 过 速 B. 术 后 肠 麻 痹 C. 治 疗 青 光 眼 D. 支 气 管 哮 喘 E. 尿 潴 留 5. 用 于 治 疗 青 光 眼 的 药 物 是 A. 阿 托 品 B. 肾 上 腺 素 C. 东 莨 菪 碱 D. 异 丙 肾 上 腺 素 E. 毛 果 芸 香 碱 6. 毒 扁 豆 碱 滴 眼, 有 时 可 引 起 头 痛, 是 由 于 A. 瞳 孔 扩 大 B. 睫 状 肌 痉 挛 C. 眼 内 压 降 低 D. 颅 内 压 升 高 E. 瞳 孔 缩 小 7. 新 斯 的 明 最 明 显 的 中 毒 症 状 是 A. 中 枢 兴 奋 B. 中 枢 抑 制 C. 青 光 眼 加 重 D. 胆 碱 能 危 象 E. 排 气 过 多 8. 新 斯 的 明 治 疗 重 症 肌 无 力 时 不 能 与 下 列 哪 类 药 合 用 A. 大 环 内 酯 类 B. 氨 基 糖 苷 类 C. 头 孢 菌 素 类 D. 四 环 素 类 E. 青 霉 素 类 9. 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 与 下 列 哪 类 药 合 用 易 出 现 毒 性 反 应 A. 酯 类 局 麻 药 B. 酰 胺 类 局 麻 药 C. 抗 癫 痫 药 D. 抗 躁 狂 药 E. 镇 痛 药 10. 阿 托 品 类 药 中 毒 时 可 用 下 列 哪 个 药 解 救 A. 速 尿 B. 酚 妥 拉 明 C. 毛 果 芸 香 碱 D. 新 斯 的 明 E. 肾 上 腺 素 答 案 :EEDDEBDBAC 35