2021 推荐奖种医学科学技术奖项目名称衰老及相关疾病的机制与干预研究推荐单位 : 中国科学院动物研究所推荐意见 : 随着全球人口老龄化程度日益加深, 围绕老龄人口健康和疾病的基础与转化研究已成为生物医学研究领域关注的重点和热点 如何改善老龄人口健康 有效防治衰老相关疾病, 实现可持续发展必须攻克的重大挑战 研究员带领研究团队, 围绕衰老及衰老相关疾病合作开展了多项机制及干预研究, 取得一系列原创性成果 利用基因编辑技术建立了多种早衰症及衰老相关疾病的人类干细胞模型和食蟹猴模型, 基于上述体系揭示了人类干细胞衰老的表观驱动力与关键干预靶标, 并发现了关键长寿基因在灵长类中的新型作用机制 ( 成果入选 8 年 中国生命科学十大进展 ) 同时, 该团队深入研究了衰老相关的神经退行 造血功能障碍以及神经胶质推荐单位瘤等多种疾病的发生发展机制, 鉴定了多个新型干预靶点, 发展了多项衰老及相关疾病干预策略 以上研究成果发表于 Nature Science 等高水平国际期刊, 为衰老研究领域提供了新型研究平台和研究范式, 为发展衰老干预的新策略 防治衰老相关疾病的新手段奠定了理论和技术基础 在以上工作的基础上, 该团队近期围绕灵长类器官衰老及系统性衰老, 深入探索并取得一系列新的突破, 部分研究成果入选 2020 年度 中国科学十大进展 及 中国生命科学十大进展, 并荣获 2020 年度 中国科学院杰出科技成就奖 综上所述, 该团队的工作推动了衰老研究领域的原始创新, 引领了衰老基础和转化医学研究领域的发展 本单位已审核项目填报各项内容, 材料真实有效, 推荐申报 2021 年中华医学科技奖 项目简介人口老龄化问题日趋严重, 已成为我国乃至世界共同面临的严峻的社会问题 衰老神经退行性疾病 心血管疾病等一系列重大慢性疾病的重要风险因子 实现衰老相关疾病的早期预警和有效干预, 国际生命医学领域和科技战略布局的重要方向 因此, 深入探究衰老的分子机理, 发掘衰老的新型分子标志物及潜在分子靶标, 发展衰老及衰老相关疾病的干预技术, 将为发展健康老龄化的有效策略并推动国家科学应对人口老龄化奠定理论与技术基础 研究团队长期致力于衰老及相关疾病的机制与干预研究, 综合利用体细胞重编程 基因编辑 多能干细胞定向诱导分化 多层次组学与系统生物学分析等技术, 建立了灵长类衰老及相关疾病的新型研究体系, 揭示了灵长类衰老及病变的分子机制和关键靶标, 同时开发了可用于评估衰老程度的新型生物学标志物, 为衰老及相关疾病的临床干预奠定了基础 代表性成果包括 :(1) 衰老及相关疾病的机制研究 : 创建首例长寿基因敲除猴模型, 揭示灵长类和啮齿类动物在寿命调节方面的保守性机制 (Nature 8); 系统性建立人类衰老及相关疾病的干细胞研究体系, 揭示细胞核结构和表观遗传改变衰老及相关疾病的共性特征 ( 6,Science 5,Nature 2, Res. 6,Nat. Commun. 4/5) (2) 新型衰老标志物的开发 : 发展新型染色质三维动态成像工具 TTALE, 揭示核仁核糖体
DNA 重复序列的减损衰老的新型标志物 ( Res. 7a, 封面文章 ) (3) 新型衰老干预策略的建立 : 利用 HDAdV 等基因编辑技术在人类疾病干细胞中实现致病基因突变的精准高效矫正 ( Stem 4, 6,Nat. Commun. 4,Protein 7); 利用基因编辑技术成功改写人类基因组遗传密码中的单个核苷酸, 获得首例遗传增强干细胞, 为损伤和退行性疾病的再生治疗提供更为优质的移植材料 ( Res. 7b); 基于人类早衰症干细胞体系筛选出系列延缓人干细胞衰老的小分子化合物 ( 如奥替普拉 维生素 C)( 6,Protein 6a) 基于上述原创性研究工作, 研究团队合作在 Nature Science Stem Res. 等期刊上发表以团队学术带头人为通讯作者的学术论文 18 篇, 影响因子总和逾 350, 授权相关发明专利 11 项 代表性研究成果受到 Science Nature Reviews 和 Faculty of 1000 等权威学术评价体系的亮点评论, 被 时代周刊 华盛顿邮报 等媒体积极报道, 并入选 8 年度 中国生命科学十大进展 鉴于该团队在衰老研究领域的贡献, 团队获国家自然科学基金委 衰老的机制及干预 创新群体项目资助, 并被授予 中国科学院杰出科技成就奖 团队学术带头人作为科研领域杰出代表, 先后参加了由总理主持召开的国务院 国家杰出青年科学基金工作座谈会 及 政府特殊津贴制度高层次高技能人才座谈会 综上所述, 该团队在衰老的基础及转化医学研究领域取得了具有国际影响力的系统性研究成果, 为该领域的学科发展作出了积极贡献 知识产权证明目录授权序号类别国别授权号知识产权具体名称发明人时间 202 ZL7111 0- 衰老细胞模型及其制备 1 中国发明专利中国静 王思 57123.6 11- 方法任若通 10 202 ZL7100 0- 一种可视化标记基因组 2 中国发明专利中国静 任若通 47040.5 05- 位点的方法邓丽萍 01 ZL6107 9- 一种 ALS 患者特异性运 3 中国发明专利中国静 王丽霞 19204.X 11- 动神经元的制备方法任若通 12 ZL6100 9- 一种着色性干皮病人多 4 中国发明专利中国静 付丽娜 69342.8 07- 能干细胞的制备方法任若通 12 5 中国发明专利中国 ZL6111 一种同时抵抗细胞衰老 92461.9 9- 及恶性转化的人多能干静 杨济平
06- 铃木敬一郎 细胞的制备方法 18 任若通 6 中国发明专利 中国 一种 SIRTUIN6 基因缺失 ZL5110 9- 静 潘慧泽 人类间充质干细胞的制 08252.X 01- 管娣 任若备方法 15 通 7 中国发明专利 中国 奥替普拉在逆转人类儿静 张维绮 ZL6102 8- 童早衰症衰老表型中的任若通 杨 65387.2 06- 应用济平 王丽 19 霞 8 中国发明专利 中国 张维绮 曲静 任若通 汤携带人类成年早衰症基 ZL5101 7- 富酬 铃木因突变的多能干细胞及 37846.4 07- 敬一郎 胡制备方法 07 安 卡洛斯 伊斯毕华 贝尔蒙特 静 徐秀玲 9 中国发明专利 中国 ZL4100 6- 一种利用重编程制备猪付丽娜 杨 27420.9 04- 神经干细胞的方法济平 任若 20 通 刘林 刘凯 10 中国发明专利 中国 顾颖 胡安 卡 洛斯 伊斯毕 ZL3103 5- 一组人类心肌细胞的新华 贝尔蒙特 70253.3 03- 型分子标记物及其应用曲静 杨济 18 平 张维绮 任若通 代表性论文目录 序号 论文名称 刊名 通讯作者年, 卷通讯作 SCI 他引影响单位 ( 期 ) 及者 ( 含他引总次因子含国外单页码共同 ) 次数数位 1 SIRT6 deficiency results in developmental Nature 8, 560(7 720):6 42.7 79 李伟, 胡宝洋 5 5
retardation in cynomolgus monkeys 61-665 ATF6 safeguards organelle 2 homeostasis and cellular aging in human Discovery 8, 4:2 6.25 5 汤富酬, 50 57 mesenchymal stem cells 3 Differential stem cell aging kinetics in Hutchinson Gilford progeria syndrome and Werner syndrome Protein 8, 9(4):3 33-350 Keiichir o Suzuki,Juan Carlos e, 刘光 10 10 慧 CRISPR/Cas9- mediated gene 4 knockout reveals a guardian role of NFκB/RelA in maintaining the homeostasis of Protein 8, 9(11): 945-965 张维绮, 宋默识, 曲静 1 1 human vascular cells Visualization of 5 aging-associated chromatin alterations with an engineered TALE Research 7, 27(4): 483-504 20.5 07 徐涛, 21 22 system Genetic 6 enhancement in cultured human adult stem cells conferred by a single Research 7, 27(9): 1178-1181 20.5 07 汤富酬, 4 6 nucleotide recoding
CRISPR/Cas9-7 mediated targeted gene correction in amyotrophic lateral sclerosis patient Protein 7, 8(5):3 65-378 袁云, 41 48 ipscs 8 Repression of the antioxidant NRF2 pathway in premature aging 6, 165(6) :1361-1374 38.6 37 Tom Misteli 192 208 SIRT6 safeguards 9 human mesenchymal stem cells from oxidative stress by Research 6, 26(2): 190-205 20.5 07 汤富酬, 97 106 coactivating NRF2 Modeling Xeroderma 10 Pigmentosum associated neurological pathologies with patients-derived Protein 6, 7(3):2 10-221 Juan Carlos e, 5 5 ipscs 11 Vitamin C alleviates aging defects in a stem cell model for Werner syndrome Protein 6, 7(7):4 78-488 张维绮, 14 20 12 A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 5, 348(6 239):1 160-1163 41.8 46 汤富酬, Juan Carlos e 197 218 PTEN deficiency 13 reprogrammes human neural stem cells towards a glioblastoma stem Nature Communic ations 5, 6:100 68 12.1 21 汤富酬, 53 61 cell-like phenotype
A widely adaptable approach to 5, generate integrationfree ipscs from non- 86-6(5):3 14 Protein invasively acquired 389 human somatic cells Targeted gene correction minimally impacts wholegenome mutational Stem 20.8 4, 15 15(1): load in humandisease-specific 6 31 36 induced pluripotent stem cell clones Modeling Fanconi Anemia pathogenesis and Nature 4, 12.1 16 therapeutics using Communic 5:433 21 integration-free ations 0 patient-derived ipscs Direct reprogramming of 4, 17 porcine fibroblasts Protein 5(1):4- to neural progenitor 7 cells Progressive 2, degeneration of 491(7 42.7 18 human neural stem Nature 425):6 79 cells caused by 03- pathogenic LRRK2 607 主要完成人和主要完成单位情况 易斐, 曲静 2 3 李英睿, Juan Carlos 100 113 e Juan Carlos 51 55 e 徐秀玲, 7 7 Juan Carlos 169 197 e 主要完姓名 : 成人情排名 :1 况职称 : 研究员行政职务 : 膜生物学国重副主任工作单位 : 中国科学院动物研究所对本项目的贡献 : 负责项目所涵盖全部课题的科学构思与整体协调, 组织课题组间合作和联合攻关, 主导论文写作与发表等 具体学术贡献包括建立灵长类器官和干细胞衰老研究体系, 揭示人干细胞衰老的新型分子机制, 发掘衰老及相关疾病的关
键调控通路及干预靶标, 发展预警和干预衰老的新技术方法 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 人类早衰症的机制解析 衰老相关疾病的机制研究 揭示长寿基因在灵长类干细胞和寿命调控中的作用 和 衰老的预警及干预策略研发 四项 姓名 : 曲静排名 :2 职称 : 研究员行政职务 : 无工作单位 : 中国科学院动物研究所对本项目的贡献 : 合作构建神经退行性疾病和范可尼贫血症等一系列衰老相关疾病的干细胞研究体系, 发现异染色质结构失序衰老相关疾病的共性病理特征, 发展新型染色质三维成像技术, 发现评估人类衰老的新型分子标志物 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 衰老相关疾病的机制研究 和 衰老的预警及干预策略研发 两项 姓名 : 李伟排名 :3 职称 : 研究员行政职务 : 干细胞与生殖生物学国重副主任工作单位 : 中国科学院动物研究所对本项目的贡献 : 运用干细胞与基因工程技术, 揭示衰老和再生的新型分子调控机制, 合作建立首例长寿基因 SIRT6 敲除的猴模型, 揭示 SIRT6 调控灵长类器官稳态的新型分子机制 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 揭示长寿基因在灵长类干细胞和寿命调控中的作用 一项 姓名 : 胡宝洋排名 :4 职称 : 研究员行政职务 : 干细胞与生殖生物学国重副主任工作单位 : 中国科学院动物研究所对本项目的贡献 : 协调灵长类动物模型的制备工作, 在非人灵长类动物中, 通过敲除 SIRT6 获得首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型, 为研究人类发育和寿命调控的机制, 以及相关疾病的干预奠定了重要的基础 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 揭示长寿基因在灵长类干细胞和寿命调控中的作用 一项 姓名 : 汤富酬排名 :5 职称 : 教授行政职务 : 北京大学 BIOPIC 副主任工作单位 : 北京大学对本项目的贡献 : 通过对成年早衰症间充质干细胞进行表观基因组分析, 发现其异染色质发生显著结构失序 通过对 SIRT6 ATF6 或 PTEN 等因子缺失的人干细胞模
型的转录组和表观基因组测序分析, 揭示 SIRT6 对 NRF2 的辅助激活作用 ATF6 通过协同调控多种膜性细胞器参与人干细胞的稳态维持 PTEN 敲除导致人神经干细胞发生致瘤性转化 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 人类早衰症的机制解析 一项 姓名 : 张维绮排名 :6 职称 : 研究员行政职务 : 无工作单位 : 中国科学院北京基因组研究所 ( 国家生物信息中心 ) 对本项目的贡献 : 揭示表观遗传改变, 特别异染色质解聚人类干细胞衰老的重要驱动力 ; 共同建立人类干细胞衰老研究体系, 并据此筛选获得促进再生 延缓衰老的小分子化合物和基因靶标 ; 利用基因编辑产生长寿基因敲除猴模型, 揭示 SIRT6 调控灵长类动物寿命的新型分子机制 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 人类早衰症的机制解析 衰老相关疾病的机制研究 揭示长寿基因在灵长类干细胞和寿命调控中的作用 和 衰老的预警及干预策略研发 四项 姓名 : 李静宜排名 :7 职称 : 副研究员行政职务 : 无工作单位 : 中国科学院动物研究所对本项目的贡献 : 通过 RNA-seq ChIP-seq CNV 分析 RRBS 等多组学手段, 发现早衰症干细胞模型的异染色质发生显著的结构退行性变化 ; 通过基因编辑技术替换人类基因组中的单个碱基, 获得遗传增强的人干细胞, 为开展安全有效的干细胞治疗提供了可能的途径 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 人类早衰症的机制解析 和 衰老的预警及干预策略研发 两项 姓名 : 王思排名 :8 职称 : 研究员行政职务 : 无工作单位 : 首都医科大学宣武医院对本项目的贡献 : 绘制了多种人干细胞和体细胞受内质网应激蛋白 ATF6 调控的基因表达图谱, 并鉴定出一系列受 ATF6 调控的新型靶基因, 揭示了细胞器稳态维持的新型机制, 为衰老和老年性疾病的研究和干预提供了新的潜在靶点 ; 合作揭示人干细胞衰老调控的其它新型分子机制 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 衰老相关疾病的机制研究 一项 姓名 : 宋默识排名 :9 职称 : 研究员行政职务 : 无
工作单位 : 中国科学院动物研究所对本项目的贡献 : 参与了早衰症研究体系的建立及机制研究, 描绘儿童早衰症和成年早衰症干细胞不同的衰老动力学特征 ; 参与了 NF-κB/RelA 缺失人血管细胞的建立及机制研究, 揭示了核心炎症调控因子对血管细胞稳态及炎症的调控机制 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 人类早衰症的机制解析 衰老相关疾病的机制研究 两项 姓名 : 万海峰排名 :10 职称 : 助理研究员行政职务 : 无工作单位 : 中国科学院动物研究所对本项目的贡献 : 利用 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑技术, 实现 SIRT6 在非人灵长类动物中的全身敲除, 获得了首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型, 为揭示 SIRT6 特异性调节灵长类器官发育新功能提供了灵长类动物模型基础 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 揭示长寿基因在灵长类干细胞和寿命调控中的作用 一项 姓名 : 冯桂海排名 :11 职称 : 副研究员行政职务 : 无工作单位 : 中国科学院动物研究所对本项目的贡献 : 负责长寿基因 SIRT6 敲除食蟹猴模型的全基因组 转录组及 DNA 甲基化等高通量测序和分析工作, 发现 SIRT6 可通过调节 H19 的表达进而调控非人灵长类的神经发育过程, 为揭示 SIRT6 在非人灵长类模型中的新型生物学功能奠定了基础 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 揭示长寿基因在灵长类干细胞和寿命调控中的作用 一项 姓名 : 任若通排名 :12 职称 : 副研究员行政职务 : 无工作单位 : 无对本项目的贡献 : 开发新型三维基因组活细胞成像工具 TTALE, 实现对端粒缩短和着丝粒构象变化等衰老伴随的染色质结构改变的精准成像, 发现核仁区核糖体 DNA 拷贝数减少可以作为人类衰老的新型分子标志物 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 衰老的预警及干预策略研发 一项 姓名 : 武泽明排名 :13 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 中国科学院动物研究所
主要完 成单位 情况 对本项目的贡献 : 利用基因编辑和干细胞定向诱导分化技术构建了人类早衰症间充质干细胞和血管内皮细胞, 揭示了成年早衰症和儿童早衰症在不同细胞类型中的衰老特征异同点, 为发展干预衰老的小分子药物提供了重要的研究体系 这些贡献对应推荐书 四 主要科学发现 技术发明或科技创新 中的 人类早衰症的机制解析 一项 单位名称 : 中国科学院生物物理研究所排名 :1 对本项目的贡献 : 中国科学院生物物理研究所承担了本项目大部分课题的组织实施, 支撑了项目开展所必需的干细胞培养与分化 基因编辑 实验动物操作 生物大分子分析等研究平台, 为项目团队提供了部分仪器设备 科研经费等支持 单位名称 : 中国科学院动物研究所排名 :2 对本项目的贡献 : 中国科学院动物研究所在长寿基因敲除的食蟹猴模型的构建和相关机制研究等多个课题中发挥了重要的作用, 承担了课题的组织实施, 提供了食蟹猴基因编辑的关键技术和实施平台保障, 也为项目的实施提供了课题经费 仪器设备 灵长类动物管理维持等多种平台服务 单位名称 : 北京大学排名 :3 对本项目的贡献 : 北京大学为第五完成人汤富酬的所属单位, 在衰老机制的表观遗传解析方面提供了重要的技术支撑和保障, 合作取得了项目的多项重要成果