中 华 老 年 多 器 官 疾 病 杂 志 2013 年 11 月 28 日 第 12 卷 第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.11, Nov 28, 2013 871 综 述 糖 尿 病 药 物 治 疗 的 现 状 李 爱 娟, 何 * 瑞 ( 沈 阳 军 区 总 医 院 干 部 病 房 一 科, 沈 阳 110840) 摘 要 近 年 来, 随 着 对 糖 尿 病 (DM) 发 病 机 制 的 深 入 研 究, 众 多 新 型 降 糖 药 物 获 得 研 发, 为 DM 患 者 的 治 疗 提 供 了 更 多 选 择 临 床 医 师 合 理 选 择 降 糖 药 物, 能 有 效 控 制 血 糖, 减 少 药 物 不 良 反 应, 降 低 DM 患 者 并 发 症 的 发 生 本 文 系 统 地 综 述 了 DM 治 疗 药 物 进 展, 详 细 介 绍 了 胰 岛 素 分 泌 促 进 剂 胰 岛 素 增 敏 剂 α- 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 肠 促 胰 岛 素 及 二 肽 基 肽 酶 Ⅳ 抑 制 剂, 以 及 胰 岛 素 各 类 药 物 和 新 药 情 况, 同 时 介 绍 了 正 在 研 发 的 其 他 降 糖 药 物 和 治 疗 糖 尿 病 并 发 症 的 药 物 关 键 词 糖 尿 病 ; 药 物 治 疗 中 图 分 类 号 R587.1 文 献 标 识 码 A DOI 10.3724/SP.J.1264.2013.00222 Current situation of drug treatment for diabetes mellitus LI Ai-Juan, HE Rui * (Department No.1 of Cadre s Ward, General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110016, China) Abstract Nowadays, many new types of hypoglycemic agents have developed with profound researches on the pathogenesis of diabetes mellitus (DM). These drugs offer more options in the treatment of the disease. Rational selection of these agents will effectively control blood glucose and reduce adverse reactions and complications in the DM patients. In this article, we reviewed the progress in the drugs for the treatment, focused on some hypoglycemic agents and new agents, such as insulin secretagogues, insulin sensitizers, α-glucosidase inhibitors (AGI), glucagon-like peptide 1(GLP-1), dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitors (DPP-Ⅳ) as well as insulin, and also introduced many other manufacturing drugs which can decrease blood glucose and delay the complications. Key words diabetes mellitus; drug treatment Corresponding author: HE Rui, E-mail: HeRui04@163.com 糖 尿 病 [1] (diabetes mellitus,dm) 是 一 种 糖 蛋 白 和 脂 肪 代 谢 障 碍 性 疾 病, 慢 性 高 血 糖 将 导 致 多 种 组 织, 特 别 是 眼 肾 脏 神 经 心 血 管 的 长 期 损 伤, 导 致 功 能 缺 陷 和 衰 竭, 病 情 严 重 时 可 发 生 急 性 代 谢 紊 乱 DM 目 前 虽 不 能 根 治, 但 良 好 的 血 糖 控 制 可 减 少 DM 患 者 并 发 症 的 发 生 近 年 来, 随 着 对 DM 基 础 理 论 研 究 的 深 入 和 分 子 生 物 学 的 进 展, 人 们 对 于 DM 的 发 病 机 制 有 了 新 的 认 识, 并 研 发 了 众 多 新 型 DM 药 物, 为 DM 的 治 疗 提 供 更 多 选 择 本 文 就 近 年 来 药 物 发 展 情 况 综 述 如 下 1 胰 岛 素 分 泌 促 进 剂 1.1 磺 酰 脲 类 磺 酰 脲 类 (sulfonylureas) 药 物 通 过 刺 激 胰 岛 β 细 胞, 使 胰 岛 素 分 泌 增 加, 从 而 达 到 降 低 血 糖 作 用 主 要 用 于 具 有 一 定 胰 岛 β 细 胞 分 泌 功 能 的 2 型 DM (type 2 diabetes mellitus,t2dm) 患 者 尤 其 是 空 腹 血 糖 (fasting blood glucose,fbg) 较 高, 为 非 肥 胖 T2DM 者 的 一 线 用 药 副 作 用 为 易 引 发 低 血 糖 禁 用 于 DM 伴 有 酮 症 酸 中 毒 肝 肾 功 能 不 全 者 现 已 发 展 到 第 三 代 第 一 代 有 甲 苯 磺 丁 脲 (tolbutamide) 氯 磺 丙 脲 (chlorpropamide) 第 二 代 药 物 为 格 列 本 脲 (glibenclamide) 格 列 吡 嗪 (glipizide) 格 列 齐 特 (gliclazide) 格 列 喹 酮 (gliquidone) 等 第 二 代 药 物 较 第 一 代 作 用 强 不 良 反 应 小, 其 降 糖 作 用 维 持 时 间 长, 已 逐 渐 取 代 第 一 代 磺 酰 脲 类 药 物 第 三 代 产 品 为 格 列 美 脲 (glimepiride) [2], 不 仅 具 有 刺 激 餐 后 胰 岛 素 分 泌 作 用, 还 有 明 确 的 改 善 胰 岛 素 抵 抗 (insulin resistance,ir) 作 用, 且 降 糖 效 果 好, 服 用 方 便, 每 天 服 用 1 次, 可 增 加 患 者 对 药 物 治 疗 的 依 从 性 收 稿 日 期 : 2013 04 13; 修 回 日 期 : 2013 10 10 通 信 作 者 : 何 瑞, E-mail: HeRui04@163.com
872 中 华 老 年 多 器 官 疾 病 杂 志 2013 年 11 月 28 日 第 12 卷 第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.11, Nov 28, 2013 1.2 非 磺 酰 脲 类 列 奈 类 列 奈 类 (glinides) 药 物 作 用 在 胰 岛 β 细 胞 膜 上 的 钾 通 道, 刺 激 胰 岛 素 释 放 的 作 用 快 速 而 短 暂, 避 免 了 长 期 过 度 刺 激 所 引 起 的 β 细 胞 衰 竭 餐 前 即 刻 服 用, 降 血 糖 作 用 快 而 短, 主 要 用 于 控 制 餐 后 高 血 糖 和 糖 化 血 红 蛋 白 (hemoglobin A1c,HbA1c) 长 期 应 用 可 保 护 胰 岛 β 细 胞 的 功 能 避 免 磺 酰 脲 类 药 物 导 致 的 低 血 糖 和 体 质 量 增 加 主 要 药 物 有 瑞 格 列 奈 ( 诺 和 龙,repaglinide) 那 格 列 奈 (nateglinide) 和 米 格 列 奈 (mitiglinide) 瑞 格 列 奈 系 苯 甲 酸 衍 生 物, 无 论 单 用 还 是 联 合 用 药, 均 能 有 效 控 制 T2DM 患 者 的 餐 后 高 血 糖 及 稳 定 FBG, 降 低 HbA1c 无 肾 毒 性, 临 床 安 全 性 好 [3] 那 格 列 奈 是 氨 基 酸 苯 丙 氨 酸 类 衍 生 物 研 究 发 现, 单 用 那 格 列 奈 治 疗 T2DM 初 发 患 者 4 个 月 后, 可 使 胰 岛 素 分 泌 改 善, 治 疗 后 的 FBG 餐 后 2h 血 糖 (2-hour postprandial blood glucose, 2hPBG) HbA1c 胆 固 醇 甘 油 三 酯 均 明 显 下 降 [4] 2 胰 岛 素 增 敏 剂 2.1 双 胍 类 双 胍 类 (biguanides) 药 物 通 过 减 少 肝 脏 葡 萄 糖 的 输 出 和 改 善 外 周 胰 岛 素 抵 抗 而 降 低 血 糖 2010 年 中 国 T2DM 防 治 指 南 及 美 国 糖 尿 病 协 会 DM 治 疗 指 南 均 推 荐 二 甲 双 胍 (metformin) 作 为 T2DM 控 制 高 血 糖 的 一 线 用 药 和 联 合 用 药 中 的 基 础 用 药 临 床 试 验 显 示, 二 甲 双 胍 可 使 HbA1c 下 降 1%~2%, 并 可 使 体 质 量 下 降 ; 英 国 前 瞻 性 糖 尿 病 研 究 (UKPDS) 显 示, 二 甲 双 胍 可 减 少 T2DM 患 者 的 心 血 管 事 件 和 死 亡 如 单 独 使 用 二 甲 双 胍 治 疗, 血 糖 控 制 不 达 标 者 可 联 用 胰 岛 素 促 分 泌 剂 或 α 糖 苷 酶 抑 制 剂 美 国 DM 预 防 计 划 (DDP 研 究 ) 证 明, 二 甲 双 胍 可 减 少 糖 耐 量 减 低 ( impaired glucose tolerance,igt) 者 发 展 成 DM 的 概 率, 对 青 少 年 及 肥 胖 IGT 人 群 最 明 显 二 甲 双 胍 最 常 见 的 不 良 反 应 是 胃 肠 道 反 应, 肾 功 能 不 全 者 禁 用 二 甲 双 胍 2.2 噻 唑 烷 二 酮 类 噻 唑 烷 二 酮 类 (thiazolidinediones,tzd) 药 物 主 要 通 过 增 加 骨 骼 肌 肝 脏 脂 肪 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性, 提 高 靶 细 胞 对 葡 萄 糖 的 利 用 而 发 挥 降 低 血 糖 作 用 由 于 有 体 质 量 增 加 和 水 肿 的 副 作 用, 在 有 心 力 衰 竭 ( 纽 约 心 衰 分 级 Ⅱ 以 上 ) 活 动 性 肝 病 或 转 氨 酶 增 高 超 过 正 常 上 限 2.5 倍 的 患 者, 以 及 有 严 重 骨 质 疏 松 和 骨 折 史 者 应 禁 用 本 药 目 前 常 用 药 物 有 罗 格 列 酮 ( 文 迪 雅, rosiglitazone) 吡 格 列 酮 (pioglitazone) 美 国 FDA 宣 布 严 格 限 制 罗 格 列 酮 的 使 用, 仅 用 于 其 他 药 物 不 能 控 制 病 情 的 T2DM 2.3 非 噻 唑 烷 二 酮 类 GW1929 [7] 是 一 种 新 合 成 的 N- 芳 基 酪 氨 酸, 它 是 人 体 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 γ ( peroxisomal proliferator-activated receptor gamma,ppar-γ) 的 激 活 剂, 是 不 含 TZD 药 效 团 的 药 物 对 长 期 口 服 GW1929 或 曲 格 列 酮 (troglitazone) 的 Zucker 糖 尿 病 大 鼠 进 行 研 究 发 现, 与 治 疗 前 相 比, 血 糖 游 离 脂 肪 酸 甘 油 三 酯 呈 剂 量 依 赖 性 下 降,HbA1c 也 显 著 降 低 在 T2DM 中 单 用 治 疗 有 临 床 价 值 研 究 发 现 莫 格 他 唑 (muraglitazar) 这 一 新 型 PPARα/γ 双 重 激 动 剂 在 改 善 IR 及 降 低 血 糖 的 同 时, 可 改 善 脂 代 谢 异 常, 从 而 减 少 微 血 管 并 发 症 及 预 防 大 血 管 的 病 变 [8] 主 要 不 良 反 应 有 体 质 量 增 加 水 肿 心 力 衰 竭 心 血 管 事 件 3 α- 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 通 过 在 小 肠 内 竞 争 性 抑 制 葡 萄 糖 苷 酶 延 缓 碳 水 化 合 物 的 吸 收 而 降 低 餐 后 血 糖 (PBG) 适 用 于 FBG 正 常 ( 或 不 太 高 ) 而 PBG 明 显 升 高 及 伴 有 IR 的 T2DM 和 肥 胖 DM 者 对 降 低 FBG PBG 及 HbA1c 有 明 显 疗 效, 有 益 于 预 防 DM 并 发 症 宜 与 第 一 口 饭 同 服 或 餐 前 即 可 嚼 服 如 单 用 降 糖 效 果 不 理 想 时, 可 与 磺 酰 脲 类 双 胍 类 或 胰 岛 素 联 合 使 用 药 物 包 括 阿 卡 波 糖 (acarbose) 伏 格 利 波 糖 (voglibose) 和 米 格 列 醇 (miglitol) 常 见 不 良 反 应 为 胃 肠 道 反 应, 如 腹 部 不 适 胃 肠 胀 气 等 4 肠 促 胰 岛 素 及 二 肽 基 肽 酶 Ⅳ 抑 制 剂 该 类 药 是 近 年 来 很 有 潜 力 的 一 类 降 糖 激 素 肠 促 胰 岛 素 包 括 高 血 糖 素 样 肽 -1(glucagon-like peptide 1, GLP-1 ) 和 葡 萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 释 放 多 肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide,gip) 研 究 表 明,GIP 对 T2DM 患 者 无 促 胰 岛 素 分 泌 作 用, 而 GLP-1 主 要 由 肠 黏 膜 L 细 胞 分 泌, 葡 萄 糖 依 赖 性 地 作 用 于 胰 岛 β 细 胞, 增 加 胰 岛 素 的 合 成 和 分 泌 由 于 GLP-1 在 体 内 迅 速 被 二 肽 基 肽 酶 Ⅳ ( dipeptide peptidase Ⅳ,DPP-Ⅳ) 降 解 而 失 去 活 性, 其 半 衰 期 不 足 2min 因 此, 近 年 来 人 们 致 力 于 GLP-1 类 似 物 及 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 的 研 发 4.1 GLP-1 受 体 激 动 剂 通 过 激 动 GLP-1 受 体 而 发 挥 降 低 血 糖 作 用 目 前 临 床 应 用 的 GLP-1 受 体 激 动 剂 有 艾 塞 那 肽 [11] (exenatide) 和 利 拉 鲁 肽 (liraglutide) 艾 塞 那 肽
中 华 老 年 多 器 官 疾 病 杂 志 2013 年 11 月 28 日 第 12 卷 第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.11, Nov 28, 2013 873 皮 下 注 射, 可 单 药 或 与 双 胍 类 和 ( 或 ) 磺 酰 脲 类 药 联 合 应 用, 其 半 衰 期 为 2~3h, 需 要 每 天 注 射 2 次 主 要 通 过 肾 脏 代 谢, 最 常 见 的 不 良 反 应 为 胃 肠 道 反 应, 尚 未 见 心 血 管 肺 功 能 和 肝 功 能 损 害 的 报 道 利 拉 鲁 肽 用 于 治 疗 成 人 T2DM 在 糖 尿 病 小 鼠 实 验 中, 与 对 照 组 相 比, 利 拉 鲁 肽 组 的 胰 岛 β 细 胞 数 量 显 著 增 加, 其 中 β 细 胞 凋 亡 数 量 明 显 减 少 [12] 研 究 显 示 其 主 要 降 低 空 腹 及 24h 内 整 体 血 糖 水 平, 对 PBG 的 调 节 相 对 较 弱 与 艾 塞 那 肽 比 较, 利 拉 鲁 肽 是 酰 化 的 GLP-1 衍 生 物, 半 衰 期 延 长 ( 半 衰 期 13h), 只 需 每 天 给 药 1 次 它 可 作 为 单 药 治 疗, 也 可 与 常 用 口 服 降 糖 药 联 合 使 用 常 见 的 不 良 反 应 有 恶 心 呕 吐 和 腹 泻, 多 数 出 现 在 治 疗 的 早 期 最 近 美 国 FDA 在 使 用 艾 塞 那 肽 患 者 中 审 查 出 30 多 例 发 生 了 胰 腺 炎 [13] 因 此 不 应 给 有 胰 腺 炎 病 史 或 有 胰 腺 炎 危 险 因 素 ( 如 胆 结 石 酗 酒 ) 的 患 者 开 具 GLP-1 类 似 物 的 处 方 可 见 其 应 用 前 景 很 客 观 4.2 二 肽 基 肽 酶 Ⅳ 抑 制 剂 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 通 过 抑 制 DPP-Ⅳ 而 减 少 GLP-1 在 体 内 的 失 活, 增 加 GLP-1 在 体 内 的 水 平 GLP-1 以 葡 萄 糖 浓 度 依 赖 的 方 式 增 加 胰 岛 素 分 泌, 抑 制 高 血 糖 素 分 泌 但 其 在 抑 制 DPP-Ⅳ 的 同 时, 也 抑 制 了 许 多 相 关 酶 的 活 性 [14], 所 以 开 发 这 类 药 物 时 学 者 均 持 慎 重 态 度, 需 长 期 研 究 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 有 西 格 列 汀 沙 格 列 汀 维 格 列 汀 和 利 格 列 汀 西 格 列 汀 (sitagliptin,januvia) [15] 每 日 口 服 1 次 可 显 著 降 低 FBG 和 2hPBG, 并 改 善 胰 岛 β 细 胞 功 能 和 胰 岛 素 敏 感 性, 总 体 不 良 事 件 发 生 率 与 安 慰 剂 相 似 单 独 应 用 时 可 显 示 良 好 的 治 疗 效 果, 与 二 甲 双 胍 吡 格 列 酮 等 药 物 合 用 具 有 协 同 作 用, 对 于 血 糖 较 高 且 难 以 控 制 的 患 者 效 果 更 为 明 显 在 肾 功 不 全 患 者 中 使 用 时 应 注 意 减 少 药 物 剂 量 此 外 默 克 公 司 的 复 方 药 Janumet( 西 格 列 汀 + 二 甲 双 胍 ) 于 2007 年 通 过 FDA 批 准 [16] 沙 格 列 汀 (saxagliptin,onglyza) 可 有 效 控 制 血 糖, 与 二 甲 双 胍 或 磺 酰 脲 类 联 合 治 疗 可 更 早 更 有 效 地 控 制 血 糖, 提 高 血 糖 达 标 率, 同 时 安 全 性 和 耐 受 性 良 好 [17], 适 用 于 大 多 数 T2DM 患 者 用 法 每 日 1 次, 仍 需 同 时 控 制 饮 食 加 强 运 动 目 前 已 在 美 国 欧 盟 多 国 家 上 市 本 品 最 常 见 副 作 用 为 上 呼 吸 道 感 染 尿 路 感 染 和 头 痛 维 格 列 汀 (vildagliptin,galvus) 是 一 种 口 服 有 效 的 特 异 性 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 研 究 表 明, 维 格 列 汀 无 论 是 单 用 还 是 与 其 他 抗 DM 药 物 合 用, 均 能 明 显 降 低 HbA1c 水 平, 能 保 护 胰 岛 β 细 胞, 具 有 延 缓 疾 病 进 程 延 迟 患 者 需 求 胰 岛 素 疗 法 的 潜 能 [18] 该 药 具 有 良 好 的 耐 受 性, 且 无 体 质 量 增 加 和 浮 肿 等 不 良 反 应, 低 血 糖 和 胃 肠 道 等 不 良 反 应 发 生 率 也 较 低 利 格 列 汀 (linagliptin) [19] 主 要 优 势 在 于 其 主 要 经 粪 便 排 泄 经 口 给 药 后, 经 肾 排 泄 的 量 仅 为 用 药 量 的 约 5%, 即 使 静 脉 注 射 给 药, 也 只 有 30.8% 经 肾 排 泄, 因 此 无 需 定 期 检 查 肾 功 能 和 相 应 调 整 剂 量 此 外, 本 品 耐 受 性 良 好, 对 体 质 量 无 影 响, 不 会 增 加 药 物 间 相 互 作 用 风 险 该 药 单 用 或 与 二 甲 双 胍 或 吡 格 列 酮 联 用 均 不 会 增 加 低 血 糖 风 险, 且 与 二 甲 双 胍 联 用 时 尤 可 产 生 强 效 作 用 5 胰 岛 素 治 疗 自 从 1921 年 胰 岛 素 被 发 现 并 应 用 于 临 床 以 来, 胰 岛 素 制 剂 的 研 究 进 展 很 快, 近 年 来 的 一 些 新 型 胰 岛 素 如 单 峰 胰 岛 素 高 纯 度 胰 岛 素 单 组 分 胰 岛 素 等 纯 度 极 高, 使 血 糖 控 制 更 为 理 想, 局 部 和 全 身 不 良 反 应 更 为 减 少 根 据 胰 岛 素 的 来 源 和 化 学 结 构 可 将 其 分 为 动 物 胰 岛 素 人 胰 岛 素 与 胰 岛 素 类 似 物 根 据 其 作 用 特 点 可 分 为 超 短 效 胰 岛 素 类 似 物 常 规 ( 短 效 ) 胰 岛 素 中 效 胰 岛 素 长 效 胰 岛 素 ( 包 括 长 效 胰 岛 素 类 似 物 ) 和 预 混 胰 岛 素 ( 包 括 预 混 胰 岛 素 类 似 物 ) 速 效 胰 岛 素 是 唯 一 可 以 静 脉 注 射 的 临 床 试 验 表 明 胰 岛 素 类 似 物 与 人 胰 岛 素 相 比 控 制 血 糖 的 能 力 相 似, 但 在 模 拟 生 理 性 胰 岛 素 分 泌 和 减 少 低 血 糖 发 生 的 危 险 性 方 面 胰 岛 素 类 似 物 优 于 人 胰 岛 素 目 前 临 床 上 应 用 的 速 效 胰 岛 素 类 似 物 有 赖 脯 胰 岛 素 ( insulin lispro) 门 冬 胰 岛 素 (insulin aspart) 和 赖 谷 胰 岛 素 (insulin glulisine) 常 用 的 长 效 胰 岛 素 类 似 物 有 甘 精 胰 岛 素 (insulin glargine), 它 是 第 一 个 真 正 的 理 想 的 基 础 胰 岛 素 类 似 物, 其 降 糖 效 果 可 持 续 24h, 无 明 显 峰 值 出 现, 每 天 只 需 注 射 1 次, 可 较 好 地 模 拟 正 常 基 础 胰 岛 素 分 泌 胰 岛 素 泵 又 称 为 持 续 皮 下 胰 岛 素 注 射 系 统, 是 近 20 年 来 临 床 上 模 拟 人 体 胰 岛 素 分 泌 的 一 种 胰 岛 素 输 注 系 统, 有 人 工 胰 腺 之 称 可 模 拟 生 理 性 胰 岛 素 分 泌,24h 持 续 地 从 皮 下 输 注 微 量 胰 岛 素, 而 在 进 餐 时 可 增 加 胰 岛 素 的 释 放 量 ( 模 拟 进 餐 后 胰 岛 素 分 泌 ), 在 良 好 控 制 血 糖 的 同 时, 显 著 降 低 血 糖 波 动 [9] 胰 岛 素 应 用 的 不 良 反 应 有 过 敏 反 应 浮 肿 低 血 糖 症 皮 下 脂 肪 萎 缩 胰 岛 素 耐 药 性 以 及 体 质 量 增 加 低 血 糖 为 胰 岛 素 治 疗 最 常 见 的 不 良 反 应,DM 患 者 的 血 糖 3.9mmol/L, 就 属 于 低 血 糖 范 畴 [10] 应 从
874 中 华 老 年 多 器 官 疾 病 杂 志 2013 年 11 月 28 日 第 12 卷 第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.11, Nov 28, 2013 小 剂 量 开 始, 逐 渐 增 加 用 量 胰 岛 素 目 前 为 注 射 方 式 给 药, 其 发 展 方 向 是 逐 渐 用 重 组 人 胰 岛 素 取 代 动 物 胰 岛 素, 以 降 低 抗 原 抗 体 反 应 和 其 他 不 良 反 应 ; 非 注 射 型 精 释 口 服 人 胰 岛 素 替 代 注 射 型 胰 岛 素 胰 岛 素 吸 入 是 一 种 新 的 给 药 方 式, 主 要 有 经 肺 经 口 腔 黏 膜 和 经 鼻 腔 黏 膜 吸 收 3 种 方 式 ; 有 干 粉 状 和 可 溶 性 液 态 两 种, 使 用 时 经 雾 化 于 肺 泡 吸 收, 其 应 用 正 在 不 断 研 究 改 进 中 [7] 6 其 他 类 降 糖 药 物 6.1 高 血 糖 素 受 体 拮 抗 剂 高 血 糖 素 (glucagon) 是 胰 腺 A 细 胞 分 泌 的 一 种 多 肽 激 素, 可 刺 激 糖 原 分 解 糖 异 生 及 减 少 葡 萄 糖 利 用, 从 而 升 高 血 糖 [20] 高 血 糖 素 受 体 拮 抗 剂 可 与 高 血 糖 素 竞 争 该 受 体, 从 而 阻 断 其 作 用 在 动 物 实 验 中 有 明 显 的 降 糖 作 用 目 前 仍 在 研 究 的 有 MK-0893 LY2409021 6.2 糖 异 生 抑 制 剂 又 称 脂 肪 酸 代 谢 干 扰 剂 此 类 药 主 要 是 抑 制 长 链 脂 肪 酸 的 氧 化, 从 而 抑 制 糖 异 生, 增 强 葡 萄 糖 的 氧 化, 具 有 明 显 降 糖 作 用 (1) 肉 碱 脂 酰 转 移 酶 Ⅰ(carnitine palmityl transferase Ⅰ,CPT-Ⅰ) 抑 制 剂 可 特 异 性 地 抑 制 长 链 脂 肪 酸 氧 化 和 糖 异 生, 增 加 葡 萄 糖 利 用, 能 明 显 降 低 血 糖, 同 时 具 有 一 定 的 降 血 脂 和 抗 酮 血 症 作 用, 目 前 有 依 美 利 胺 (emeriamine), 乙 莫 克 舍 (emoxir) 等, 已 进 入 2 期 临 床 现 临 床 上 用 的 是 依 莫 克 舍 (etomoxir) [21] (2)CPTⅡ 抑 制 剂 通 过 减 少 线 粒 体 辅 酶 A 的 产 生, 间 接 抑 制 CPTⅡ 活 性, 抑 制 糖 异 生 并 可 降 低 甘 油 三 酯 胆 固 醇 游 离 脂 肪 酸 水 平 药 物 有 SDZ-FOX-988 6.3 胰 淀 素 类 似 物 胰 淀 素 (amylin) [22] 是 具 有 β 细 胞 保 护 功 能 的 肽 类 物 质, 生 理 状 态 下 的 胰 淀 素 抑 制 高 血 糖 素 分 泌, 增 加 饱 食 感 抑 制 食 欲 延 缓 胃 排 空, 减 轻 体 质 量 胰 淀 素 类 似 物 普 兰 林 肽 (pramlintide) 这 一 人 工 合 成 激 素, 在 2005 年 美 国 FDA 批 准 用 于 成 人 T1MD 和 T2MD, 也 是 继 胰 岛 素 后 第 二 个 获 准 用 于 治 疗 DM 的 药 物 6.4 嘌 呤 能 (P2Y) 受 体 激 动 剂 P2Y 受 体 激 动 剂 是 新 型 胰 岛 素 促 分 泌 剂, 目 前 合 成 的 药 物 是 ADPβS, 一 个 代 谢 稳 定 ( 核 苷 酸 酶 抵 抗 ) 的 ADP 结 构 类 似 物 作 为 抗 DM 新 药 还 处 在 实 验 研 究 阶 段 在 离 体 灌 注 的 大 鼠 胰 腺 实 验 中, 纳 摩 尔 浓 度 就 能 显 示 有 效 的 促 胰 岛 素 分 泌 作 用, 比 ATP 刺 激 胰 岛 素 分 泌 作 用 强 100 倍 该 药 呈 葡 萄 糖 浓 度 依 赖 性 [23], 可 以 预 测, 将 来 用 于 临 床 能 够 减 少 低 血 糖 发 生 的 危 险 该 药 能 抵 抗 核 苷 酸 酶 代 谢, 口 服 给 药 性 能 稳 定 6.5 β 3 肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 [21] β 3 - 肾 上 腺 素 受 体 主 要 参 与 机 体 的 脂 肪 酸 分 解 和 产 热 过 程 β 3 - 受 体 激 动 剂 可 增 加 脂 肪 组 织 的 胰 岛 素 受 体 数, 改 善 高 血 糖 及 高 胰 岛 素 血 症, 明 显 减 轻 体 质 量 目 前 处 于 研 究 阶 段 的 药 物 BTA-243 是 目 前 选 择 性 最 强 的 β 3 受 体 激 动 剂 之 一, 对 β 3 受 体 的 亲 和 力 是 对 β 1 和 β 2 受 体 的 30 000 和 l 000 倍, 不 易 引 起 心 律 失 常 和 血 压 升 高 [24] 6.6 胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1 胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1 ( insulin-like growth factor 1,IGF-1) [21] 能 发 挥 胰 岛 素 样 作 用, 从 而 提 高 机 体 的 胰 岛 素 敏 感 性 增 敏 机 制 可 能 与 其 减 少 血 中 游 离 脂 肪 酸 与 周 围 葡 萄 糖 利 用 的 竞 争 作 用, 降 低 肝 糖 输 出, 降 低 循 环 中 高 血 糖 素 及 生 长 激 素 水 平 有 关 对 胰 岛 素 治 疗 无 效 或 严 重 抵 抗 者 可 应 用 IGF-1 作 为 降 糖 药 6.7 成 纤 维 生 长 因 子 -21 实 验 证 明, 成 纤 维 生 长 因 子 -21 ( fibroblast growth factor 21,FGF-21) 是 除 胰 岛 素 外 生 物 体 内 又 一 个 能 独 立 调 节 代 谢 水 平 的 蛋 白 因 子 FGF-21 能 高 效 持 续 调 节 机 体 糖 脂 代 谢, 改 善 IR, 并 且 不 引 起 低 血 糖 FGF-21 的 发 现 为 DM 患 者 尤 其 是 DM 晚 期 有 严 重 IR 者 带 来 了 希 望 6.8 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 -2 抑 制 剂 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 -2 ( sodium glucose co-transperter 2,SGLT2) [24] 是 一 种 跨 膜 蛋 白, 主 要 分 布 于 肾 脏 近 曲 小 管, 将 葡 萄 糖 从 肾 小 管 液 转 运 入 肾 小 管 细 胞 内, 约 占 肾 脏 重 吸 收 葡 萄 糖 的 90% SGLT2 抑 制 剂 可 降 低 SGLT2 活 性, 减 少 肾 脏 对 葡 萄 糖 的 重 吸 收 量, 增 加 尿 糖 排 出, 从 而 降 低 血 糖 目 前 正 在 研 究 的 药 物 有 达 格 列 嗪 (dapagliflozin) 舍 格 列 嗪 (sergliflozin) 瑞 格 列 嗪 (remogliflozin) 和 坎 格 列 嗪 (canagliflozin) 6.9 葡 萄 糖 激 酶 激 动 剂 葡 萄 糖 激 酶 (glucokinase,gk) 是 糖 酵 解 途 径 中 的 第 一 个 关 键 酶, 将 葡 萄 糖 磷 酸 化 成 6- 磷 酸 葡 萄 糖, 从 而 参 与 糖 代 谢 的 各 条 途 径, 主 要 存 在 于 肝 细 胞 和 胰 岛 细 胞 中 研 究 发 现,DM 患 者 体 内 普 遍 存 在 GK 活 性 降 低 GK 在 控 制 血 糖 平 衡 和 代 谢 中 起 着 重 要 作 用 [27] 葡 萄 糖 激 酶 激 动 剂 ( glucokinase
中 华 老 年 多 器 官 疾 病 杂 志 2013 年 11 月 28 日 第 12 卷 第 11 期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.11, Nov 28, 2013 875 activator,gka) 能 改 善 胰 岛 细 胞 分 泌 胰 岛 素 的 功 能, 还 能 促 进 肝 糖 原 合 成, 通 过 双 重 作 用 来 降 低 血 糖 目 前 正 在 进 行 临 床 试 验 的 药 物 有 RO-28-1675, PSN-CK1,RO-4389620 和 GKA50 7 DM 并 发 症 治 疗 药 物 7.1 醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂 醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂 的 药 理 机 制 是 通 过 抑 制 醛 糖 还 原 酶 活 性, 恢 复 神 经 传 导 速 度, 防 止 和 ( 或 ) 延 缓 视 网 膜 病 变 同 时 可 减 轻 患 者 肾 负 担, 在 DM 眼 底 病 变 和 DM 肾 病 的 治 疗 中 具 有 重 要 意 义 适 用 于 预 防 改 善 和 治 疗 DM 并 发 的 末 梢 神 经 功 能 障 碍 目 前 报 道 已 有 100 余 种 体 外 活 性 的 ARI, 按 结 构 可 分 为 羧 酸 类 和 海 因 类 羧 酸 类 药 物 有 阿 司 他 丁 (alrestatin) ( 因 毒 副 作 用 大 和 疗 效 不 确 切 已 停 用 ) 依 帕 司 他 (epalrestat) 托 瑞 司 他 (tolrestat)( 因 会 引 起 视 觉 损 害 肾 衰 竭 而 中 止 ) 折 那 司 他 (zenarestat) 唑 泊 司 他 (zopolrestat) 和 泊 钠 司 他 (ponalrestat)( 毒 副 作 用 大 及 疗 效 不 确 切 已 停 用 ) 仅 依 帕 司 他 在 日 本 上 市, 口 服 30mg/d,3 个 月 后 取 得 较 好 效 果 7.2 蛋 白 非 酶 糖 基 化 阻 滞 剂 葡 萄 糖 或 其 他 醛 糖 和 蛋 白 质 的 氨 基 基 团 发 生 非 酶 化 学 反 应, 形 成 可 逆 的 早 期 糖 基 化 终 产 物 希 夫 碱 (Schiff base), 这 种 碱 经 过 一 系 列 复 杂 的 化 学 重 排 反 应 后 形 成 不 可 逆 的 晚 期 糖 基 化 产 物 (advanced glycosylation end-products, AGEs), 而 AGEs 对 微 血 管 的 直 接 和 间 接 的 损 伤, 形 成 糖 尿 病 性 视 网 膜 病 变 神 经 病 变 及 动 脉 功 能 障 碍 目 前 处 于 临 床 研 究 阶 段 的 匹 马 吉 定 ( 氨 基 胍, pimagedine,aminoguanidine,ag) 能 选 择 性 抑 制 诱 导 型 NO 合 酶 (inos), 阻 止 IL-1 诱 导 的 胰 岛 素 分 泌 不 足, 减 轻 DM 引 起 的 血 管 功 能 障 碍 [20] ALT711(DPTC) 是 维 生 素 B 1 的 衍 生 物 该 化 合 物 结 构 较 稳 定 活 性 较 高, 主 要 通 过 阻 断 AGEs 的 交 联 作 用 减 轻 AGEs 对 组 织 的 损 伤 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 吡 哆 胺 为 维 生 素 B6 的 一 种 天 然 成 分, 主 要 通 过 对 Amadori 后 的 反 应 发 挥 作 用 7.3 蛋 白 激 酶 抑 制 剂 蛋 白 激 酶 抑 制 剂 可 以 减 弱 高 糖 诱 导 的 血 管 通 透 性 因 子 mrna 的 表 达 增 加 灯 盏 花 素 (breviscapine) 具 有 强 烈 的 蛋 白 激 酶 抑 制 活 性, 可 以 改 善 链 菌 素 (streptozotocin) 诱 导 的 DM 大 鼠 和 T2DM 模 型 小 鼠 DM 性 肾 系 膜 扩 张 临 床 可 用 于 改 善 DM 患 者 的 微 血 管 病 变 [18] 7.4 生 长 因 子 拮 抗 剂 目 前 研 究 开 发 生 长 因 子 抑 制 剂 或 其 相 应 受 体 阻 断 剂 有 可 能 找 到 治 疗 DM 的 有 效 药 物 但 是, 生 长 因 子 受 体 阻 断 后, 有 可 能 影 响 到 机 体 其 他 代 谢 过 程, 包 括 神 经 功 能, 因 而 开 发 难 度 较 大, 目 前 开 发 方 向 主 要 放 在 研 究 生 长 因 子 抑 制 剂 上 使 用 生 长 激 素 释 放 抑 制 剂 奥 曲 肽 (octreotide) 能 抑 制 肾 脏 和 肾 小 球 肥 大 并 降 低 蛋 白 尿, 同 时 血 糖 控 制 不 受 影 响, 临 床 上 已 试 用 于 DM 的 治 疗, 收 到 了 良 好 的 效 果 7.5 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 和 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 这 两 类 药 物 主 要 用 于 高 血 压 患 者 的 降 压 治 疗, 但 近 年 来 有 研 究 表 明, 其 通 过 扩 张 血 管 来 增 加 骨 骼 肌 的 血 流 量, 提 高 骨 骼 肌 对 葡 萄 糖 的 摄 取 和 利 用, 增 加 机 体 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 它 们 在 降 压 的 同 时, 还 可 降 低 血 糖 改 善 糖 耐 量, 并 有 着 明 显 的 降 低 蛋 白 尿 和 肾 脏 保 护 作 用 7.6 羟 甲 基 戊 二 酰 CoA 还 原 酶 抑 制 剂 此 类 药 物 主 要 用 于 高 脂 血 症 患 者 的 降 脂 治 疗 临 床 研 究 表 明 它 对 DM 的 保 护 作 用 主 要 是 通 过 两 条 途 径 实 现 的, 除 了 降 低 血 脂 的 直 接 作 用 外, 还 可 通 过 影 响 肾 固 有 细 胞 的 增 殖 凋 亡 及 细 胞 外 基 质 的 合 成 分 泌 和 降 解, 抑 制 黏 附 分 子 细 胞 因 子 及 趋 化 因 子 等 的 表 达, 改 善 肾 血 流 动 力 学 异 常 此 外, 该 类 药 还 可 通 过 抗 氧 化 等 非 依 赖 降 脂 的 肾 保 护 作 用 而 延 缓 DM 的 进 展 7.7 抗 氧 化 剂 与 必 需 脂 肪 酸 大 量 研 究 显 示, 氧 化 应 激 反 应 是 DM 并 发 症 的 重 要 因 素 之 一, 氧 化 应 激 反 应 是 指 在 自 由 基 生 成 系 统 亢 进 或 抗 氧 化 保 护 机 能 下 降 的 情 况 下 体 内 活 性 氧 增 多, 体 内 脂 质 过 氧 化 作 用 较 为 活 跃, 内 源 性 抗 氧 化 剂 水 平 较 低 临 床 上 普 罗 布 考 ( 丙 丁 酚,probucol) N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 维 生 素 E 及 维 生 素 C 等 长 期 应 用 可 延 缓 DM 并 发 症 的 进 程, 用 于 其 治 疗 7.8 神 经 营 养 剂 [25] 神 经 营 养 剂 是 一 类 神 经 生 长 因 子 (nerve growth factor,ngf), 缺 乏 时 会 导 致 DM 外 周 神 经 病 变, 具 有 治 疗 价 值 的 NGF 还 处 在 开 发 研 制 阶 段, 现 己 取 得 较 大 进 展 的 有 神 经 营 养 剂 -3 和 脑 衍 生 神 经 生 长 因 子, 现 分 别 处 于 Ⅱ 期 临 床 和 临 床 前 研 究 阶 段 参 考 文 献 [1] 陈 新 谦, 金 有 豫, 汤 光. 新 编 药 物 学 [M]. 第 l6 版. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2007: 666.
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