药 物 研 发 过 程 实 用 的 方 法 和 经 验 浅 谈 ~ 从 业 界 角 度 2010 年 6 月
主 要 议 题 关 于 迪 赛 诺 在 ARV 产 品 研 发 过 程 中 的 实 际 方 法 和 经 验 举 例 迪 赛 诺 公 司 的 张 江 制 剂 新 项 目 介 绍 我 们 的 困 惑
我 们 的 愿 景 : 关 爱 生 命 为 人 类 健 康 而 努 力 工 作 我 们 的 使 命 : 致 力 于 科 技 创 新, 为 客 户 提 供 更 加 优 质 的 产 品 和 服 务, 做 合 格 的 企 业 公 民, 实 现 社 会 利 益 企 业 利 益 和 员 工 利 益 最 大 化, 成 为 在 健 康 产 业 领 域 可 持 续 发 展 的 国 际 化 企 业
发 展 历 程 1996 迪 赛 诺 公 司 成 立 2000 开 始 ARV 制 剂 的 研 发 2002 首 批 获 得 抗 艾 滋 病 病 毒 制 剂 产 品 批 文 和 生 产 许 可 证 2003 成 为 中 国 第 一 家 供 应 抗 艾 滋 病 病 毒 药 品 的 生 产 商 2006 惠 南 分 厂 的 抗 艾 滋 病 病 毒 原 料 药 通 过 WHO 预 认 证 2007 滨 海 分 厂 的 抗 艾 滋 病 病 毒 原 料 药 通 过 WHO 预 认 证 2009 滨 海 分 厂 的 抗 艾 滋 病 病 毒 原 料 药 通 过 USFDA 认 证 2010 张 江 新 制 剂 车 间 项 目 建 设 全 面 启 动
迪 赛 诺 药 业 在 以 抗 艾 滋 病 病 毒 药 物 抗 疟 药 物 等 应 对 全 球 公 共 健 康 危 机 用 药 为 主 要 发 展 方 向 的 基 础 上, 走 仿 制 药 与 创 新 药 相 结 合 的 技 术 进 步 之 路, 构 建 国 际 化 的 在 全 球 特 定 类 别 的 药 物 领 域 内 具 有 特 定 竞 争 优 势 和 品 牌 影 响 力 的 可 持 续 发 展 的 中 国 制 药 企 业 海 外 市 场 将 以 抗 艾 滋 病 抗 疟 原 料 药 为 主, 为 客 户 提 供 具 竞 争 价 格 的 高 品 质 产 品, 同 时 为 现 有 的 原 料 药 客 户 提 供 制 剂 的 合 约 加 工 国 内 市 场 将 以 制 剂 为 主, 重 点 在 心 脑 血 管 类 抗 病 毒 类 培 南 类 抗 生 素 制 剂
中 国 抗 病 毒 药 物 的 领 军 企 业 迪 赛 诺 是 由 中 国 政 府 确 认 的 抗 艾 滋 病 病 毒 药 物 的 定 点 生 产 企 业 在 中 国, 超 过 一 半 的 艾 滋 病 人 在 使 用 我 们 的 药 品 迪 赛 诺 是 中 国 抗 HIV 原 料 最 大 的 生 产 和 出 口 企 业, 国 内 同 类 产 品 出 口 份 额 超 过 75% 同 时 迪 赛 诺 也 是 世 界 最 大 的 原 料 药 生 产 商 之 一, 占 中 低 收 入 国 家 市 场 份 额 的 29% 国 内 唯 一 一 家 抗 艾 滋 病 病 毒 原 料 同 时 通 过 WHO 预 认 证 和 美 国 FDA 认 证 的 企 业
研 发 研 发 中 心 总 占 地 4000m 2, 152 位 研 究 人 员 包 括 10 位 博 士,18 位 硕 士 和 103 位 大 学 毕 业 生 (9 位 高 级 研 究 人 员 和 15 位 初 级 研 究 人 员 ) 上 海 市 政 府 授 予 的 市 级 企 业 技 术 中 心 上 海 抗 艾 滋 病 病 毒 药 物 工 程 技 术 研 究 中 心 完 成 13 个 国 家 级 和 29 个 市 级 研 究 项 目 递 交 了 45 个 专 利 包 括 10 个 国 家 专 利 核 心 产 品 拥 有 自 主 工 艺 技 术 知 识 产 权 专 利
主 要 产 品 列 表 ( 原 料 ) 分 类 No. 品 名 2009 年 产 量 (MT/ 年 ) 1 齐 多 夫 定 200 2 依 非 韦 伦 100 抗 病 毒 3 奈 韦 拉 平 100 4 拉 米 夫 定 100 5 司 他 夫 定 30 6 本 芴 醇 100 抗 疟 疾 7 蒿 甲 醚 10 8 青 蒿 琥 酯 5
主 要 产 品 列 表 ( 制 剂 ) NO. 品 名 规 格 备 注 1 奈 韦 拉 平 片 200mg 获 生 产 许 可 2 齐 多 夫 定 片 300mg 3 齐 多 夫 定 胶 囊 100mg 4 司 他 夫 定 胶 囊 15,20mg 5 6 7 8 拉 米 夫 定 片 0.1g, 0.15g, 0.3g 复 方 制 剂 : 拉 米 夫 定 - 齐 多 夫 定 片, 150-300mg 拉 米 夫 定 - 齐 多 夫 定 - 奈 韦 拉 平 片, 150-300-200mg 拉 米 夫 定 - 奈 韦 拉 平 - 司 他 夫 定 片, 150-200-15mg 依 非 韦 伦 片 200mg,600mg 泰 诺 福 韦 - 拉 米 夫 定 片, 300mg/300mg 洛 匹 那 韦 - 利 托 那 韦 片, 400mg/100mg 阿 扎 那 韦 - 利 托 那 韦 片, 300mg/100mg 上 市 前 研 究 研 发 阶 段
公 司 主 要 生 产 场 地 江 苏 普 信 医 药 发 展 有 限 公 司 江 苏 盐 城 滨 海 化 学 工 业 园 江 苏 天 禾 迪 赛 诺 药 业 有 限 公 司 江 苏 省 溧 阳 经 济 技 术 开 发 区 总 部 上 海 迪 赛 诺 药 业 有 限 公 司 上 海 迪 赛 诺 生 物 医 药 有 限 公 司 上 海 张 江 高 科 上 海 迪 赛 诺 化 学 制 药 有 限 公 司, 上 海 迪 赛 诺 环 境 工 程 有 限 公 司 上 海 浦 东 滨 海 工 业 园 区
抗 病 毒 产 品 研 发 过 程 的 实 际 方 法 和 经 验 举 例
研 发 方 法 和 经 验 : 产 品 选 择 从 WHO-PQ 的 EOI 中 选 择 产 品 ~ 现 在 是 第 9 版 邀 请 (2009 年 7 月 更 新 ) 3. 用 于 成 人 和 青 少 年 的 抗 逆 转 录 酶 复 方 制 剂 : 3.1. 逆 转 录 酶 抑 制 剂 - 拉 米 夫 定 + 齐 多 夫 定 片, 150 mg + 300 mg - 拉 米 夫 定 + 司 他 夫 定 + 奈 韦 拉 平 片, 150 mg + 30 mg + 200 mg - 拉 米 夫 定 + 齐 多 夫 定 + 奈 韦 拉 平 片, 150 mg + 300 mg + 200 0 mg
研 发 方 法 和 经 验 : 产 品 选 择 我 们 选 择 两 个 复 方 产 品 进 行 举 例, 这 两 个 产 品 都 是 三 个 逆 转 录 酶 抑 制 剂 的 联 合 组 方 - 拉 米 夫 定 + 司 他 夫 定 + 奈 韦 拉 平 片, 150 mg + 30 mg + 200 mg - 拉 米 夫 定 + 齐 多 夫 定 + 奈 韦 拉 平 片, 150 mg + 300 mg + 200 0 mg
研 发 方 法 和 经 验 对 于 没 有 原 研 产 品 的 复 方 制 剂, 对 制 剂 研 发 的 关 注 更 甚 于 等 效 性 研 究 ~ 摘 自 2005 年 WHO 在 上 海 的 培 训 资 料
研 发 方 法 和 经 验 举 例 一 拉 米 夫 定 + 司 他 夫 定 + 奈 韦 拉 平 片 文 献 资 料 ( 案 头 研 究 ) 有 几 家 印 度 制 药 公 司 已 研 制 该 复 方 制 剂, 并 通 过 了 WHO 的 预 认 证 在 这 些 已 获 批 产 品 中 一 家 的 产 品 为 双 层 片, 其 他 的 为 单 层 片
研 发 方 法 和 经 验 举 例 一 文 献 资 料 ( 案 头 研 究 ) 主 要 问 题 : 从 原 料 稳 定 性 试 验 资 料 中 我 们 得 知 司 他 夫 定 在 水 溶 液 中 极 易 降 解, 因 此 该 原 料 的 制 剂 工 艺 应 避 免 用 水
研 发 方 法 和 经 验 举 例 一 因 此 我 们 在 设 计 该 复 方 制 剂 的 工 艺 时 考 虑 了 以 下 几 种 方 案 --- 不 制 粒 混 合 后 直 接 压 片 干 法 制 粒 后 压 片 司 他 夫 定 原 料 与 其 他 原 料 分 开 制 粒 并 压 双 层 片 司 他 夫 定 原 料 与 其 他 原 料 分 开 制 粒 后 总 混 压 单 层 片
研 发 方 法 和 经 验 举 例 一 不 制 粒 直 接 压 片 法 对 辅 料 要 求 较 高 ( 直 压 型 辅 料 ), 一 般 情 况 下 进 口 辅 料 才 能 满 足 要 求 压 片 机 要 有 强 制 加 料 装 置
研 发 方 法 和 经 验 举 例 一 干 法 制 粒 需 要 干 法 制 粒 的 辅 料 还 需 购 买 干 法 制 粒 机 干 法 制 粒 机 国 产 设 备 由 于 产 能 低 产 出 颗 粒 分 布 不 均 而 难 以 满 足 要 求 国 际 知 名 品 牌 的 干 法 制 粒 机 性 能 很 好 但 是 一 台 售 价 要 达 到 45 万 欧 元 (100KG/ 小 时 的 设 备 )
研 发 方 法 和 经 验 举 例 一 双 层 片 制 备 对 于 这 个 复 方 制 剂, 压 双 层 片 是 不 错 的 选 择 但 是 ~ 双 层 压 片 机 国 内 该 设 备 刚 开 始 起 步, 控 制 系 统 和 设 备 性 能 尚 不 稳 定 国 际 知 名 品 牌 的 双 层 压 片 机 性 能 很 好 但 是 一 台 售 价 要 达 到 40 万 欧 元
研 发 方 法 和 经 验 举 例 一 原 料 分 开 制 粒 后 总 混 压 单 层 片 将 拉 米 夫 定 和 奈 韦 拉 平 两 个 原 料 进 行 湿 法 制 粒 后 外 加 司 他 夫 定 和 一 些 外 加 辅 料 进 行 总 混 优 点 ~ 不 需 特 殊 设 备 缺 点 ~ 由 于 司 他 夫 定 原 料 的 量 在 处 方 中 比 例 相 对 较 小, 而 且 未 制 粒 的 司 他 夫 定 粉 末 与 制 粒 颗 粒 的 总 混 要 保 证 均 匀 也 是 一 个 工 艺 关 键 点
研 发 方 法 和 经 验 举 例 一 综 合 考 虑 了 上 述 几 方 面 因 素, 我 们 的 研 发 人 员 进 行 了 相 关 的 多 次 试 验 后 最 终 决 定 了 该 复 方 制 剂 工 艺 的 选 择
研 发 方 法 和 经 验 举 例 二 拉 米 夫 定 + 齐 多 夫 定 + 奈 韦 拉 平 片 文 献 资 料 ( 案 头 研 究 ) 拉 米 夫 定 齐 多 夫 定 和 奈 韦 拉 平 对 高 温 高 湿 都 十 分 稳 定 ~ 因 此 可 以 考 虑 湿 法 制 粒
研 发 方 法 和 经 验 举 例 二 制 剂 处 方 选 择 1000 片 (g) 拉 米 夫 定 + 齐 多 夫 定 + 奈 韦 拉 平 ( 原 料 ) 配 方 A 150+300+200 配 方 B 150+300+200 配 方 C 150+300+200 微 晶 纤 维 素 ( 填 充 剂 ) 192 200 52 淀 粉 ( 填 充 剂 ) 130 / / 羧 甲 基 淀 粉 钠 ( 崩 解 剂 ) 22 45 / 羟 丙 纤 维 素 ( 崩 解 剂 ) / / 31 羟 丙 甲 纤 维 素 ( 粘 合 剂 ) Q.S. Q.S. Q.S. 二 氧 化 硅 ( 润 滑 剂 ) / / 13 硬 脂 酸 镁 ( 润 滑 剂 ) 6 5 / 片 重 1g 0.9g 0.75g
研 发 方 法 和 经 验 举 例 二 处 方 选 择 : 工 艺 与 结 果 分 析 配 方 A 配 方 B 配 方 C 工 艺 湿 法 制 粒 湿 法 制 粒 湿 法 制 粒 颗 粒 流 动 性 好 好 尚 可 硬 度 (K.N.) 脆 碎 度 (%) 10 0.8 13 0.5 18 0.2 崩 解 时 间 (min) 5 12 >15 结 论 检 验 结 果 很 好 但 是 片 子 较 重, 对 该 处 方 进 行 调 整 检 验 结 果 很 好 但 崩 解 时 间 不 大 理 想, 对 该 处 方 进 行 调 整 崩 解 时 间 不 合 格 因 此 不 采 用 该 处 方
研 发 方 法 和 经 验 举 例 二 在 配 方 A 和 B 的 基 础 上 发 展 了 下 面 的 处 方 1000 片 (g) 原 料 微 晶 纤 维 素 ( 填 充 剂 ) 羧 甲 基 淀 粉 钠 ( 崩 解 剂, 部 分 外 加 ) 羟 丙 甲 纤 维 素 ( 粘 合 剂 ) 硬 脂 酸 镁 ( 润 滑 剂 ) 工 艺 配 方 D 650 200 45 Q.S. 5 湿 法 制 粒 配 方 E 650 150 45 Q.S. 5 湿 法 制 粒
研 发 方 法 和 经 验 举 例 二 处 方 选 择 : 检 验 结 果 分 析 配 方 D 配 方 E 颗 粒 流 动 性 硬 度 (K.N.) 脆 碎 度 (%) 崩 解 时 间 (min) 溶 出 度 ( 齐 多 夫 定 ) 溶 出 度 ( 拉 米 夫 定 ) 溶 出 度 ( 奈 韦 拉 平 ) 结 论 好 13 0.5 5 96.7% 97.3% 95.8% 崩 解 时 间 极 大 改 善 好 18 0.2 5 97.4% 97.7% 96.9% 与 配 方 D 相 比, 该 优 化 的 处 方 具 有 更 小 的 片 重, 且 分 析 结 果 也 好
研 发 总 结 只 有 通 过 研 发 工 作, 我 们 才 能 找 到 一 个 系 统 的 方 法 来 确 定 优 化 设 计 方 案, 并 制 定 产 品 的 质 量 标 准 生 产 工 艺 和 质 量 控 制 及 保 证 方 法 质 量 源 于 设 计 和 研 发 并 被 生 产 出 来, 由 检 验 进 行 确 保
迪 赛 诺 公 司 的 张 江 制 剂 新 项 目 介 绍 ~
迪 赛 诺 制 剂 新 项 目 基 于 公 司 原 料 药 市 场 的 迅 速 发 展 和 未 来 市 场 对 制 剂 产 品 的 需 求, 迪 赛 诺 已 经 制 定 了 制 剂 发 展 的 规 划 新 制 剂 厂 房 的 结 构 框 架 已 建 好, 项 目 实 施 正 紧 锣 密 鼓 地 开 展 新 车 间 将 采 用 许 多 世 界 知 名 品 牌 的 设 备, 设 备 产 能 高, 关 键 设 备 都 有 自 控 功 能
迪 赛 诺 制 剂 新 项 目 该 车 间 设 计 年 产 能 10 亿 片 剂 1.8 亿 粒 胶 囊 该 制 剂 项 目 定 位 于 国 际 国 内 市 场, 因 此 项 目 建 成 后 需 通 过 ~ 国 内 GMP 认 证 WHO 的 预 认 证 美 国 FDA 的 cgmp 认 证
迪 赛 诺 新 项 目 效 果 图
我 们 的 困 惑 ~
我 们 的 困 惑 抗 病 毒 制 剂 的 知 识 产 权 壁 垒 目 前 我 们 的 产 品 都 是 一 线 抗 病 毒 药, 在 经 过 长 期 的 临 床 应 用 后 副 作 用 和 耐 药 性 开 始 显 现 迪 赛 诺 已 开 始 对 其 他 抗 病 毒 药 品 如 依 非 韦 伦 泰 诺 福 韦 洛 匹 那 韦 等 进 行 研 发, 但 我 们 面 临 这 些 产 品 的 专 利 保 护 问 题 水 难 溶 性 药 物 处 方 工 艺 的 研 发, 如 何 与 原 创 产 品 体 外 体 内 溶 出 一 致, 如 依 非 韦 伦
问 题 和 解 答 ~ 谢 谢! ---------------------------------------------------------------- 地 址 : 上 海 张 江 高 科 张 衡 路 1479 号 邮 编 :201203 电 话 : (021) 5132 3300 www.desano.com