早 孕 期 唐 氏 综 合 征 综 合 筛 查 梁 德 杨 医 生 香 港 中 文 大 学 妇 产 科 学 系 胎 儿 医 学 组 助 理 教 授
早 孕 期 唐 氏 综 合 征 综 合 筛 查 一 站 式 风 险 评 估 诊 所 One Stop Clinic for Assessment of Risk OSCAR 11-13 6 周 孕 妇 年 龄 + NT + PAPP-A + fβ-hcg
OSCAR 的 风 险 评 估 Risk = Background risk * LR NT * LR PAPP-A * LR fβ hcg 1. 孕 妇 年 龄 2. 妊 娠 期 3. 三 体 症 胎 儿 怀 孕 史 妊 娠 期 冠 臀 长 妊 娠 期 辅 因 素
孕 妇 年 龄 及 怀 孕 期 特 异 风 险 Maternal age (years) 20 25 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Gestational age 10 weeks 12 weeks 14 weeks 16 weeks 20 weeks 40 weeks 1/983 1/870 1/576 1/500 1/424 1/352 1/287 1/229 1/180 1/140 1/108 1/82 1/62 1/47 1/35 1/26 1/20 1/15 1/1068 1/946 1/626 1/543 1/461 1/383 1/312 1/249 1/196 1/152 1/117 1/89 1/68 1/51 1/38 1/29 1/21 1/16 1/1140 1/1009 1/668 1/580 1/492 1/409 1/333 1/266 1/209 1/163 1/125 1/95 1/72 1/54 1/41 1/30 1/23 1/17 1/1200 1/1062 1/703 1/610 1/518 1/430 1/350 1/280 1/220 1/171 1/131 1/100 1/76 1/57 1/43 1/32 1/24 1/18 30% 1/1295 1/1147 1/759 1/658 1/559 1/464 1/378 1/302 1/238 1/185 1/142 1/108 1/82 1/62 1/46 1/35 1/26 1/19 1/1527 1/1352 1/895 1/776 1/659 1/547 1/446 1/356 1/280 1/218 1/167 1/128 1/97 1/73 1/55 1/41 1/30 1/23 Snijders et al 1999 Ultrasound Obstet Gynecol
曾 有 三 体 症 胎 儿 怀 孕 史 35 风 险 值 : 背 景 + 0.75% 30 Rate per 1000 25 20 15 10 5 0 20 24 28 32 36 40 Maternal age (yrs) 年 龄 35 岁, 妊 娠 12 周 背 景 风 险 = 1/ 250 = 0.4% 风 险 值 = 0.4% + 0.75% = 1.15% = 1/85 Snijders et al in press
曾 有 三 体 症 胎 儿 怀 孕 史 Rate per 1000 35 30 25 20 15 10 5 0 20 24 28 32 36 40 Maternal age (yrs) 年 龄 风 险 值 : 背 景 + 0.75% 背 景 调 整 20 1 in 1000 1 in 120 30 1 in 625 1 in 100 35 1 in 250 1 in 85 40 1 in 70 1 in 45 Snijders et al in press
早 孕 期 唐 氏 综 合 征 综 合 筛 查 Author Country N Detection rate at 5% false positive rate Bindra et al 2002 (At 5% false positive rate) UK 14,383 74/ 82 (90.2%) Schuchter et al 2002 Austria 4,802 12/ 14 (85.7%) von Kaisenberg et al 2002 Germany 3,864 16/ 19 (84.2%) Krantz et al 2003 USA 8,216 52/ 61 (85.2%) Wapner et al 2003 USA 8,514 48/ 61 (78.7%) Total 39,779 202/237 (85.2%)
早 孕 期 唐 氏 综 合 征 综 合 筛 查 Bindra R etal al 2002 Ultrasound Obstet Gynecol
早 孕 期 唐 氏 综 合 征 综 合 筛 查 前 瞻 性 研 究 Jan 1999-Feb 2000 15,030 孕 妇 ( 年 龄 >=35: 47%) 1/1.5 1/2.2 91.5% 1 in 300 839 129 75 54 6.8 133 (1/7.5) 1/6.6 Bindra R etal al 2002 Ultrasound Obstet Gynecol
唐 氏 综 合 症 早 期 筛 查 测 试 : 生 化 及 NT 测 试 的 相 对 贡 献 +NT 28% Missed 9% +Biochem 17% Missed 9% Biochem 63% NT 74% 91% Detection 91% Detection Krantz et al OG 2001
OSCAR 过 程 解 释 及 抽 取 血 样 本 (5 分 钟 ) 超 声 检 查 (20 分 钟 ) 血 样 本 处 理 及 化 验 5 毫 升 血 用 離 心 機 分 離 (10 分 钟 ) 生 化 分 析 (20 分 钟 ) +/- 稀 釋 (20 分 钟 ) 报 告 结 果
Kryptor 体 積 小 自 动 化 可 同 时 进 行 多 个 样 本
2003 年 6 月 -- 2005 年 1 月 筛 查 个 案 : 3416 筛 查 阳 性 个 案 : 208 ( 比 率 6.1% ) 唐 氏 综 合 症 个 案 :13 其 它 染 色 体 缺 损 :18 假 阳 性 率 : 5.1% 整 体 阳 性 预 测 率 : 17.8% (1 in 5.6) 其 它 结 构 异 常 :7
早 孕 期 唐 氏 综 合 征 综 合 筛 查 UOG 2002 N Eng J Med 2003 CUHK Population 14383 8216 3416 Mean age (year) 34 34.5 30 Adv mat age (%) 47.1 50 30.3 Mean gestation (day) 84 86 84 Risk cut-off 1 in 300 1 in 270 1 in 300 Down syndrome 82 61 13 Detection rate (%) 91.4 85.2 ~90% false positive rate (%) 6.3 9.4 5.1 Overall 143 72 (tri 21 &18) 31 Detection rate (%) 90.2 88.9 ~90% false positive rate (%) 6.8 10.7 5.1 +ve predictive rate (%) 13.3 (1 in 7.5) 8.2 (1 in 12) 17.8 (1 in 5.6)
结 构 异 常 Anencephaly Holoprosencephaly
结 构 异 常 Omphalocoele Gastroschisis
结 构 异 常 Polydactyly Hemivertebra
结 构 异 常
筛 查 与 孕 周 :21 三 体 症 个 案 Delta-NT, MoM fb-hcg, MoM PAPP-A with CRL Delta NT MoM fβ-hcg MoM PAPP-A Bindra R etal al 2002 Ultrasound Obstet Gynecol
250 200 150 100 50 0 持 续 的 品 质 检 定 :NT 量 度 1. 超 声 波 图 像 师 的 胎 儿 NT 量 度 的 分 布 图 2. 抽 查 超 声 波 图 像 师 所 拍 摄 的 影 像 样 本 median 2.0-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 NT deviation (mm)
持 续 的 品 质 检 定 : 化 验 评 核
发 展 及 相 关 问 题 胎 儿 鼻 骨 三 尖 瓣 血 流 静 脉 导 管 血 流 三 维 超 声 序 贯 筛 查 中 孕 超 声 标 记 核 型 正 常 而 颈 皮 厚 度 或 化 生 指 标 异 常
PAPP-A 与 胎 儿 发 育 4 3 2 2 1 z-fl 0 z-ac 0-1 -2-2 -4 -.8 -.6 -.4 -.2 0.0.2.4.6.8-3 -.8 -.6 -.4 -.2 0.0.2.4.6.8 log10 PAPP-A MoM log10 PAPP-A MoM Leung et al Ultrasound Obstet Gynaecol in press
谢 谢
Other chromosomal abn No. Month Age NT fβhcg PAPP-A Risk Outcome Karyotype 1 Jul-03 33 2.6 2.1027 0.8512 204 TOP 18 wk * 46,XY,der(6)t(6;7)(q26;q31.2)pat, paternal blood: 46,XY,t(6;7)(q26;q31.2) 2 Sep-03 31 2.2 2.3653 1.2028 106 TOP 17 wk + 46,XY, 12p+ 3 Jan-04 36 14.6 3.3232 0.4148 7 IUFD 19 wk " 45,XO 4 Jan-04 34 13.4 0.5699 0.1981 4 TOP 14 wk 45,XO 5 Apr-04 39 3.2 1.7086 1.4092 58 NSD 37 wk 6 8.9 3 Apr-04 30 1.8745 0.8673 LSCS 38 wk ' 1.8 1842 7 Apr-04 30 2.3 1.3514 0.2028 15 IUFD 12 wk 47,XXX 8 May-04 38 6.7 0.5248 1.1083 15 TOP 16 wk ~ 45,XO CVS: 47,XX+mar(3)/46XX(27), post-delivery cord blood for karyotyping: 46,XX MCDA, 46,XY/45,X (28:2) in one amnio culture only, no TTTS; postdelivery baby's blood: 46,XY/45,X (28:2), the other 46 XY
Assisted Reproduction 411 singleton pregnancies from assisted reproduction vs 1233 singleton from spontaneous conception 220 IVF: NT: No significant difference fβ-hcg higher and PAPP-A lower 191 OI: NT, fβ-hcg, PAPP-A: No significant difference IVF pregnancy screened by NT, PAPP-A and fβ-hcg : 1.2% higher false positive. Liao AW et al 2001 Human Reprod
Twin pregnancy Higher levels of PAPPA and fβ-hcg compared to singleton Pseudo risk adjustment Wald N et al 1991 BJOG Assisted reproduction? Higher fβ-hcg and lower PAPP-A Liao AWet al 2001 Human Reprod Chorionicity No difference in fβ-hcg or PAPP-A Spencer K et al 2001 Prenat Diagn? Increased NT in monochorionic twins Sebire NJ et al 1996 BJOG
Twin pregnancy Prospective Jun 1998-Sept 2001 230 twins (21% by assisted conception) Corrected for number of fetuses (Pseudo risk adjustment ) but not for assisted conception or chorionicity 6.8% of fetuses (28/412) +ve 9.2% of pregnancies (19/206) +ve 3 out of 4 Down identified (75%) Spencer K et al 2003 BJOG
Early Vaginal bleeding Retrospective Jan 2000-Feb 2002 2330 normal singleton 253 with bleeding 2077 without bleeding Integrated 1st trimester screening Self-reporting any episode of vaginal bleeding that prompted the patient to ask for medical advice Slight increase in MoM fβ-hcg (1.02 vs 1.11) No difference in MoM of NT or PAPP-A, or FPR De Biasio et al 2003 Prenat Diagn
Combined 1st trimester screening: Maternal age, NT, PAPP-A & fβhcg (1) Retrospective study 210 singleton with trisomy 21 and 946 control Matched for maternal age, gestation and sample storage time 10-14 week Random access immunassay analyzer using time-resolved amplified cryptate emission (TRACE) Distribution of NT, maternal serum fβ-hcg and PAPP-A LR calculated DR: 89% at FPR 5% at cut off 1/300 No correlation between maternal age, NT, maternal serum fβ-hcg and PAPP-A except between fβ-hcg and PAPP-A (r=0.16) Spencer etal al 1999 Ultrasound Obstet Gynecol
Maternal Age related detection rate Spencer K BJOG 2001
Maternal Age related False positive rate Spencer K BJOG 2001
Maternal Age related Positive predicive value Positive predictive value (%) Spencer K BJOG 2001
唐 氏 综 合 症 个 案 No. Age NT fβhcg PAPP-A Risk Outcome 1 34 3.0 1.466 1.199 127 TOP 14 wk 2 34 3.1 1.419 0.385 14 TOP 14 wk 3 39 3.0 3.107 0.876 6 TOP 12 wk in private sector 4 31 2.3 6.338 0.474 18 TOP 17 wk * 5 39 5.6 0.606 0.420 4 TOP 14 wk 6 34 2.2 0.848 0.294 185 TOP 14 wk in private sector 7 36 8.4 2.751 0.585 3 TOP 14 wk 8 35 1.6 6.909 0.485 20 TOP 13 wk 9 34 3.4 4.089 1.519 12 TOP 14 wk 10 34 1.5 4.709 0.793 184 TOP 18 wk + 11 35 5.4 2.034 0.739 4 Selective fetocide 13 wk ~ 12 32 5.3 8.743 0.704 7 TOP 13 wk 13 33 3.7 2.020 1.090 26 TOP 13 wk
No. Age NT 18 三 体 18 13 三 体 症 个 案 fβhc G PAPP-A Risk Outcome 1 44 9.1 0.715 0.223 2 TOP 13 wk 2 35 8.0 0.177 0.064 7 TOP 16 wk * 3 31 7.1 0.183 0.112 18 TOP 13 wk 4 34 6.7 0.173 0.085 5 TOP 11 wk 5 43 7.9 0.513 0.132 2 TOP 13 wk 6 47 7.2 0.503 0.098 2 TOP 11 wk 7 41 10.7 0.134 0.234 2 TOP 13 wk 8 34 8.2 0.220 0.199 11 IUFD 12 wk 13 三 体 9 32 4.2 0.755 0.095 15 TOP 13 wk 10 34 5.3 1.182 0.578 9 TOP 13 wk
Morphological assessment