中 国 循 证 医 学 杂 志 2009, 9(5): 525~530 论 著 二 次 研 究 甲 胎 蛋 白 诊 断 原 发 性 肝 癌 准 确 性 的 系 统 评 价 徐 建 业 林 丁 李 伟 道 吴 立 翔 刘 预 易 玲 黄 学 梅 冉 崇 新 2. 重 庆 肿 瘤 研 究 所 临 床 检 验 中 心 ( 重 庆 400030);2. 重 庆 肿 瘤 研 究 所 肝 胆 科 ( 重 庆 400030) 摘 要 目 的 对 血 清 甲 胎 蛋 白 (AFP) 诊 断 原 发 性 肝 癌 进 行 系 统 评 价 方 法 通 过 计 算 机 检 索 及 手 工 查 阅 获 得 研 究 甲 胎 蛋 白 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 中 文 文 献, 按 纳 入 与 排 除 标 准 筛 选 文 献 并 提 取 纳 入 研 究 中 有 关 准 确 度 的 数 据, 采 用 MetaDisc.4 软 件 检 验 研 究 间 的 异 质 性, 按 AFP 临 界 值 20 或 25 µg/l 200 µg/l 及 400 µg/l 分 组, 对 诊 断 准 确 度 指 标 进 行 Meta 分 析 并 绘 制 综 合 受 试 者 工 作 特 征 曲 线 结 果 从 062 篇 文 献 中 筛 选 出 20 篇 符 合 纳 入 标 准 的 研 究, 病 例 组 6 969 例 为 经 病 理 确 诊 的 原 发 性 肝 癌, 对 照 组 3 446 例 为 经 临 床 确 诊 的 非 肝 癌 患 者 按 AFP 临 界 值 20 或 25 µg/l 200 µg/l 及 400 µg/l 分 组, 异 质 性 检 验 提 示 无 阈 值 效 应, 但 存 在 其 他 原 因 导 致 的 异 质 性, 按 随 机 效 应 模 型 做 Meta 分 析 结 果 显 示 : 与 其 他 两 组 相 比,AFP 400 µg/l 组 特 异 度 最 高 [0.977,95%CI(0.967,0.985)], 但 敏 感 度 最 低 [0.422,95%CI(0.403,0.44)];AFP 400 µg/l 组 阳 性 似 然 比 值 及 诊 断 优 势 比 值 (7.69 和 32.820) 低 于 200 µg/l 组 (9.669,53.599),SROC 曲 线 下 面 积 (0.657 5) 及 Q * 指 数 值 (0.633 8) 也 明 显 低 于 200 µg/l 组 (0.832 3 和 0.782 2) 结 论 AFP 400 µg/l 作 为 原 发 性 肝 癌 诊 断 标 准 值 得 商 榷, 我 们 初 步 认 为 原 发 性 肝 癌 AFP 诊 断 值 200 µg/l 优 于 400 µg/l 关 键 词 甲 胎 蛋 白 ; 原 发 性 肝 癌 ; 循 证 诊 断 ;Meta 分 析 A Systematic Review of the Accuracy of Diagnostic Test of AFP for Chinese Primary Liver Cancer XU Jian-ye, LIN Ding, LI Wei-dao, WU Li-xiang, LIU Yu, YI Ling, HUANG Xue-mei, RAN Chong-xin 2. Clinical Investigation Center, Chongqing Cancer Institute, Chongqing 400030, China; 2. Hepatocholic Department, Chongqing Cancer Institute, Chongqing 400030, China Abstract Objective To systematically evaluate AFP as the diagnostic standard for Chinese primary liver cancer (PLC). Methods A comprehensive electronic search and additional manual tracking were performed to retrieve relevant studies on AFP in diagnosis of Chinese PLC. All studies were divided into three groups according to the cutoff value of AFP: 20 or 25 µg/l, 200 µg/l, 400 µg/l (Groups, 2, and 3, respectively). The data about the accuracy of the included studies were extracted for further heterogeneity studies; statistical pooling and SROC (summary receiver operating characteristics) were analyzed using MetaDisc.4 software. Results Twenty studies which were selected from,062 references met the inclusion criteria. Heterogeneity (except for threshold effect) was found within the three groups. A Meta-analysis was performed using the random effect model. Compared with the other two groups, the specificity of Group 3 (AFP 400 µg/l) was the highest (0.977, 95%CI 0.967 to 0.985) and sensitivity was the lowest (0.422, 95%CI 0.403 to 0.44). The values of LR+ and dor were lower than those of Group 2 (AFP 200µg/L) (7.69: 9.669; 32.820: 53.599, respectively). Area under curve (AUC) of SROC and Q* index of Group 3 were also lower than those of Group 2 (0.6575: 0.832 3; 0.633 8: 0.782 2, respectively). Conclusion Four-hundred µg/l of AFP as the diagnostic standard for PLC is not good enough, and we suggest that 200 µg/l may be better than 400 µg/l for PLC diagnosis. Key words AFP; Primary liver cancer; Evidence-based diagnosis; Meta-analysis 我 国 原 发 性 肝 癌 ( 下 称 肝 癌 ) 病 死 率 高 居 恶 性 肿 瘤 第 二 位, 据 报 道 全 世 界 去 年 死 于 肝 癌 约 60 万 人, 其 中 一 半 发 生 在 我 国 肝 癌 患 者 的 诊 断, 大 多 依 据 临 床 诊 断 标 准, 血 清 甲 胎 蛋 白 (AFP) 是 重 要 的 实 基 金 项 目 : 重 庆 市 卫 生 局 医 学 科 研 项 目 ( 编 号 :06-2-4) 作 者 简 介 : 徐 建 业,Email: jianye_xu@63.com 2009 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 验 室 诊 断 依 据 之 一 因 此 确 定 AFP 诊 断 标 准 对 原 发 性 肝 癌 的 诊 断 有 重 要 意 义, 偏 高 或 偏 低, 必 然 带 来 漏 诊 或 误 诊 我 国 于 200 年 制 定 的 原 发 性 肝 癌 临 床 诊 断 与 分 期 标 准 [],AFP 标 准 值 定 为 400 µg/l, 为 专 家 讨 论 意 见 ( 本 文 作 者 之 一 曾 参 与 了 讨 论, 发 表 [2] 了 意 见 ), 当 时 尚 无 循 证 研 究 证 据 为 此, 我 们 收 集 国 内 已 发 表 的 相 关 诊 断 试 验 讨 论 血 清 AFP 早 期 525
Review Articles 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 准 确 性, 以 供 今 后 修 订 肝 癌 诊 断 标 准 时 参 考 资 料 与 方 法. 文 献 检 索 526 以 肝 癌 甲 胎 蛋 白 为 检 索 词 检 索 相 关 文 献 数 据 库, 获 得 文 摘 格 式 的 检 索 结 果, 通 过 阅 读 摘 要 作 初 步 筛 选, 再 作 全 文 检 索 具 体 做 法 是 : 计 算 机 检 索 中 国 生 物 医 学 文 献 数 据 库 (CBMdisc,978 ~ 2006) 中 国 生 物 医 学 期 刊 数 据 库 (CMCC,989 ~ 2006) 维 普 中 文 科 技 期 刊 数 据 库 (VIP,989 ~ 2006), 将 获 得 的 题 录 及 摘 要 合 并, 在 VIP 中 获 得 全 文, 建 立 AFP 文 献 数 据 库 按 制 定 的 纳 入 与 排 除 标 准, 通 过 4 人 初 审 2 人 终 审, 将 文 献 分 为 有 用 待 定 及 无 用 3 类 在 万 方 及 清 华 同 方 中 国 期 刊 数 据 库 作 补 充 检 索, 并 手 工 检 索 与 消 化 疾 病 有 关 的 中 文 期 刊 2 种, 最 后 总 审 决 定 纳 入 文 献 检 索 年 限 989 ~ 2006 年.2 文 献 筛 选 标 准.2. 纳 入 标 准 研 究 类 型 : 我 国 公 开 发 表 的 关 于 原 发 性 肝 癌 AFP 检 测 的 诊 断 试 验 研 究 ;2 研 究 对 象 : 以 病 理 诊 断 ( 金 标 准 ) 确 诊 的 原 发 性 肝 癌 患 者 为 病 例 组, 临 床 确 诊 的 非 肝 癌 患 者 为 对 照 组 ;3 待 评 价 指 标 :AFP;4 能 从 文 献 获 得 完 整 的 诊 断 四 格 表 数 据 ;5 有 确 定 的 AFP 测 定 值 ;6 中 文 文 献.2.2 排 除 标 准 病 例 组 缺 少 或 部 分 缺 少 金 标 准 ;2 缺 少 非 肝 癌 患 者 作 对 照 组 ;3 非 原 始 文 献 ; 4 动 物 实 验 等 基 础 研 究.3 质 量 评 价 采 用 Cochrane 协 作 网 推 荐 的 条 标 准, 该 标 准 是 借 荐 QUADAS 标 准 (quality assessment of diagnostic accuracy studies), 但 已 经 Cochrane 诊 断 试 验 Meta 分 析 方 法 学 组 仔 细 考 虑, 排 除 与 研 究 质 量 无 关 的 条 目 并 经 预 试 后 推 出 该 量 表 为 评 价 诊 断 性 试 验 文 献 质 量 的 工 具, 应 用 此 标 准 个 条 目 评 价 文 献 质 量 每 一 个 条 目 包 括 是 否 及 不 清 楚 三 部 分, 是 为 满 足 此 条 标 准, 否 为 不 满 足 或 未 提 及, 不 清 楚 为 部 分 满 足 或 无 法 从 文 献 中 得 到 足 够 信 息 它 从 三 个 方 面, 包 括 变 异 ( 条 目 ) 偏 倚 ( 条 目 2 ~ 9 ) 报 告 质 量 ( 条 目 0) 对 文 献 进 行 评 价, 找 出 各 种 偏 倚 和 变 异 原 因.4 数 据 提 取 和 统 计 处 理 提 取 纳 入 研 究 的 诊 断 四 格 表 数 据 及 临 界 值, 将 其 录 入 Meta Disc.4 软 件, 进 行 统 计 学 处 理 异 质 性 检 验, 由 阈 值 效 应 引 起 的 异 质 性 用 Spearman 相 关 分 析 检 查 ; 对 敏 感 度 特 异 度 异 质 Chin J Evid-based Med 2009, 9(5): 525-530 性 采 用 卡 方 检 验 ; 阳 性 似 然 比 (+ LR) 和 阴 性 似 然 比 ( LR) 采 用 Cochrane-Q 检 验 进 行 检 查 如 存 在 异 质 性, 则 采 用 随 机 效 应 模 型 对 准 确 性 指 标 进 行 汇 总 处 理, 反 之 则 采 用 固 定 效 应 模 型 检 验 水 准 为 α=0.05 汇 总 处 理,Meta 分 析 获 取 上 述 准 确 性 指 标 的 汇 总 值 及 其 95%CI.5 诊 断 效 能 评 价 指 标 诊 断 效 能 评 价 指 标 包 括 : 敏 感 度 特 异 度 + LR LR 诊 断 优 势 比 (diagnostic odds ratio,dor) 及 综 合 受 试 者 工 作 特 征 (SROC) 曲 线 下 面 积 (AUC) 和 Q * 指 数 2 结 果 2. 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 及 质 量 2.. 文 献 筛 检 和 资 料 提 取 将 题 目 摘 要 全 文 按 纳 入 排 除 标 准 进 行 筛 选 从 CMCC 中 检 出 333 篇 文 献, 从 CBMdisc 中 检 出 082 篇, 从 VIP 中 检 出 840 篇 合 并 重 复 文 献, 建 立 AFP 文 献 库 共 062 篇 初 筛 剔 除 无 用 729 篇, 终 审 待 定 253 篇 及 有 用 70 篇, 补 充 文 献 库 筛 选 及 期 刊 手 选, 其 中 2007 年 有 篇 文 [3] [4-22] 献 符 合 纳 入 标 准, 最 终 纳 入 20 篇 文 献 原 发 性 肝 癌 组 共 6 969 例, 对 照 组 共 3 446 例 在 对 纳 入 文 献 提 取 四 格 表 数 据 时, 同 一 篇 文 献 如 有 不 同 界 值 都 进 行 资 料 提 取 文 献 筛 选 流 程 见 图, 各 研 究 基 本 特 征 见 表 2..2 纳 入 文 献 质 量 评 价 文 献 质 量 评 价 由 两 位 作 者 完 成, 有 争 议 时 协 商 解 决 在 个 条 目 中, 删 除 条 目 7 和 9, 理 由 是 : 血 清 AFP 检 测 为 自 动 化 仪 器 检 测, 无 主 观 性, 不 存 在 盲 法 及 结 果 判 读 时 应 用 临 床 [23] 资 料 的 情 况 20 篇 文 献 的 质 量 评 价 结 果 见 表 2..3 文 献 变 异 来 源 在 有 关 变 异 条 目 ( 条 目 ) 的 手 检 补 充 纳 入 (n=) 初 检 纳 入 (n=3 255) CMCC(n= 333) CBMdisc(n= 082) VIP(n=840) 建 立 AFP 文 献 库 (n= 062) 进 一 步 筛 选 (n=323) 有 用 (n=70) 待 定 (n=253) 最 终 纳 入 (n=20) 图 文 献 筛 选 流 程 排 除 重 复 文 献 (n=2 93) 初 筛 排 除 无 用 文 献 (n=729) 2009 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
中 国 循 证 医 学 杂 志 2009, 9(5): 525~530 论 著 二 次 研 究 表 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 作 者 发 表 时 间 ( 年 ) 真 阳 性 ( 例 ) 假 阳 性 ( 例 ) 假 阴 性 ( 例 ) 真 阴 性 ( 例 ) [4] 左 强 2004 20 5 5 27 92 [5] 钟 伟 明 2004 20 75 40 48 358 [6] 秦 耘 2003 20 67 36 9 302 [7] 张 建 淮 2002 20 650 46 72 470 200 226 2 36 504 [8] 曾 祝 伦 2002 20 42 24 4 79 [9] 唐 佩 芬 998 20 22 8 8 22 400 3 4 7 26 [0] 莫 逸 997 20 64 3 0 27 [] 马 曾 辰 993 20 657 5 77 77 200 58 2 253 80 [2] 庞 家 宝 2006 25 29 60 2 537 200 27 23 4 574 400 23 8 8 579 [3] 张 国 庆 2005 25 32 7 7 33 [4] 吴 家 明 2005 25 48 5 72 [5] 戴 跃 仙 2004 25 27 3 6 27 [6] 吴 彩 兰 2004 25 62 4 8 85 [7] 王 爱 华 2002 25 307 94 98 29 400 97 4 308 29 [8] 包 乐 群 2002 20 258 9 99 77 [9] 金 立 钢 998 25 22 6 4 34 [20] 易 斌 2002 200 20 2 8 7 [3] 王 鹏 2007 400 942 0 54 276 [2] 宫 奇 林 2000 400 32 8 59 [22] 黄 明 元 996 2 5 6 7 79 表 2 纳 入 研 究 的 质 量 评 价 (%) 条 目 是 否 不 清 楚 疾 病 谱 是 否 能 够 代 表 临 床 上 实 际 接 受 该 检 查 的 患 者 群?( 疾 病 谱 组 成 ) 25.0 75.0 2 参 考 标 准 是 否 能 将 目 标 疾 病 准 确 分 为 有 病 无 病 状 态?( 参 考 标 准 ) 00.0 0.0 3 参 考 标 准 和 待 评 价 试 验 的 检 测 间 隔 时 间 是 否 很 短, 确 信 在 这 个 间 隔 时 间 内 目 标 疾 病 的 病 情 不 会 改 变? ( 疾 病 进 展 偏 倚 ) 80.0 0.0 0.0 4 是 否 所 有 纳 入 人 群 或 随 机 选 择 的 人 群 都 通 过 了 参 考 标 准 的 证 实?( 部 分 证 实 偏 倚 ) 35.0 65.0 5 无 论 待 评 价 试 验 的 结 果 如 何, 纳 入 人 群 是 否 都 接 受 了 相 同 参 考 标 准 的 检 查?( 不 同 证 实 偏 倚 ) 35.0 65.0 6 待 评 价 试 验 是 否 独 立 于 参 考 标 准 ( 例 如 待 评 价 试 验 不 是 参 考 标 准 的 组 成 部 分 )?( 合 并 偏 倚 ) 85.0 5.0 7 是 否 是 在 不 知 道 参 考 标 准 的 结 果 下 进 行 待 评 价 试 验 结 果 判 读?( 诊 断 性 试 验 判 读 偏 倚 ) 8 是 否 是 在 不 知 道 待 评 价 试 验 的 结 果 下 进 行 参 考 标 准 结 果 的 判 读?( 参 考 标 准 判 读 偏 倚 ) 5.0 85.0 9 在 判 读 待 评 价 试 验 的 结 果 时 所 能 获 取 的 临 床 资 料 是 否 与 将 来 临 床 应 用 中 所 能 获 取 的 资 料 相 同? ( 临 床 判 读 偏 倚 ) 0 是 否 报 告 了 无 法 解 释 的 或 中 间 试 验 的 结 果?( 无 法 解 释 的 试 验 结 果 ) 0.0 80.0 0.0 是 否 对 退 出 病 例 做 出 了 解 释?( 退 出 ) 5.0 80.0 5.0 评 价 中, 条 目 不 清 楚 符 合 率 为 75%, 表 明 对 疾 病 谱 的 描 述 不 清 楚 2..4 文 献 偏 倚 的 来 源 有 关 偏 倚 的 6 个 条 目 ( 条 目 3 ~ 6 8 ) 中, 条 目 2 是 的 符 合 率 为 00%, 表 明 所 有 病 例 都 通 过 了 参 考 标 准, 条 目 3 和 6 是 的 符 合 率 分 别 为 80% 和 85%, 表 明 疾 病 进 展 偏 倚 及 合 并 偏 倚 发 生 的 可 能 性 较 小 ; 而 条 目 4 5 和 8 不 清 楚 的 符 合 率 分 别 为 65% 65% 和 85%, 否 及 不 清 楚 的 符 合 率 分 别 为 80% 和 5%, 表 明 部 分 证 实 偏 倚 不 同 证 实 偏 倚 参 考 标 准 判 读 偏 倚 及 退 2009 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 527
Review Articles 出 偏 倚 发 生 的 可 能 性 较 大 2..5 报 告 质 量 在 报 告 质 量 的 一 个 条 目 (0) 中, 否 及 不 清 楚 的 符 合 率 分 别 为 80% 0%, 仅 有 两 篇 文 献 报 告 了 无 法 解 释 的 试 验 结 果 所 有 纳 入 研 究 的 原 发 性 肝 癌 都 有 病 理 诊 断 AFP 检 测 方 法 不 尽 相 同, 主 要 分 为 二 类 : 放 射 免 疫 分 析 法 (RIA) 及 电 化 学 发 光 法 (ECLIA) RIA 与 ECLIA 相 关 性 >98% [24], 因 此 这 二 种 方 法 对 结 果 检 测 的 差 异 影 响 不 大 测 定 结 果 设 定 的 临 界 值 主 要 分 为 四 类 :20 µg/l 25 µg/l 200 µg/l 及 400 µg/l 2.2 Meta 分 析 2.2. 异 质 性 检 验 Spearman 相 关 分 析 卡 方 检 表 3 Spearman 相 关 分 析 结 果 20 25 20 或 25 200 400 Spearman 相 关 系 数 rs 0.233 0.24 0.080 0.400 0.300 P 0.546 0.645 0.757 0.600 0.624 表 4 卡 方 检 验 及 Cochrane-Q 检 验 结 果 20 或 25 200 400 敏 感 度 χ 2 80.60 85.9 78.39 P 0.000 0.000 0.000 特 异 度 χ 2 29.07 7.48 22.30 P 0.000 0.058 0.000 +LR Cochrane-Q 27.04 8.42 25.46 P 0.000 0.038 0.000 LR Cochrane-Q 8.29 75.22 02.59 P 0.000 0.000 0.000 dor Cochrane-Q 50.3 5.40 8.80 P 0.000 0.45 0.00 Chin J Evid-based Med 2009, 9(5): 525-530 验 Cochrane-Q 检 验 结 果 见 表 3 及 表 4 不 同 临 界 值 组 各 研 究 间 敏 感 度 特 异 度 + LR LR 及 dor 均 存 在 异 质 性 ( 仅 200 µg/l 组 特 异 度 及 dor P>0.05) 2.2.2 合 并 效 应 量 的 Meta 分 析 由 于 不 同 临 界 值 组 各 研 究 间 敏 感 度 特 异 度 + LR LR 及 dor 均 存 在 异 质 性, 主 要 可 能 与 对 照 组 纳 入 人 群 的 选 择 不 统 一 有 关 既 有 非 原 发 性 肝 癌 的 肝 占 位 病 变 ( 包 括 肝 血 管 瘤 肝 结 核 等 ), 也 有 其 它 恶 性 肿 瘤 良 性 肝 病 ( 肝 炎 肝 硬 化 ) 等, 少 数 为 混 合 性 病 例 不 同 病 种 对 AFP 检 测 的 敏 感 性 特 异 性 必 然 带 来 影 响 另 一 方 面 检 测 方 法 不 一 样, 仪 器 试 剂 标 准 不 同 都 与 异 质 性 产 生 有 关 因 此 合 并 效 应 量 的 Meta 分 析 采 用 随 机 效 应 模 型 结 果 见 表 5 从 表 5 可 见,AFP 临 界 值 400 µg/l 组 虽 然 特 异 度 相 当 高, 为 97.7%, 但 敏 感 度 仅 42.2%;200 µg/l 组 特 异 度 为 97.0%, 与 400 µg/l 组 比 较 仅 低 0.7%, 而 敏 感 度 则 提 高 至 56.8%;200 µg/l 临 界 值 组 + LR 及 dor 值 都 最 高, 分 别 为 9.669 及 53.599; 正 常 值 20 或 25 µg/l 组 敏 感 度 最 高 73.6%, 但 特 异 度 + LR dor 较 其 他 两 组 都 低 2.2.3 SROC 分 析 不 同 临 界 值 组 SROC 曲 线 下 面 积 (AUC) 及 Q * 指 数 结 果 见 表 6 及 图 2 从 表 6 可 见,AFP 临 界 值 20 或 25 µg/l 组, SROC 曲 线 下 面 积 (AUC) 最 大, 为 0.883,Q * 也 最 大 0.83 6; 而 200 µg/l 组 的 AUC 及 Q * 分 别 为 0.832 3 及 0.782 2, 与 20 或 25 µg/l 组 接 近, 但 明 显 高 于 400 µg/l 组 0.657 5 及 0.633 8 表 6 SROC 分 析 结 果 20 或 25 200 400 AUC 0.872 0.832 3 0.657 5 SE(AUC) 0.034 0 0.50 3 0.270 Q * 0.83 6 0.782 2 0.633 8 SE(Q * ) 0.023 5 0.3 7 0.24 表 5 合 并 效 应 量 Meta 分 析 结 果 (95%CI) 20 或 25 200 400 敏 感 度 0.736(0.723,0.748) 0.568(0.55,0.585) 0.422(0.403,0.44) 特 异 度 0.874(0.86,0.885) 0.970(0.960,0.979) 0.977(0.967,0.985) +LR 6.263(4.3,9.538) 9.669(0.32,38.83) 7.69(4.99,63.628) LR 0.285(0.242,0.335) 0.369(0.257,0.53) 0.56(0.443,0.7) dor 25.027(4.556,43.029) 53.599(28.002,02.60) 32.820(8.976,20.00) 528 2009 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
中 国 循 证 医 学 杂 志 2009, 9(5): 525~530 2 3 3 讨 论 图 2 AFP 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 SROC 曲 线 甲 胎 蛋 白 是 一 种 常 用 的 肿 瘤 标 志 物, 对 原 发 性 肝 癌 的 诊 断 有 重 要 意 义 现 有 的 原 发 性 肝 癌 血 清 甲 胎 蛋 白 诊 断 标 准 于 200 年 制 订, 未 经 过 循 证 评 价, 值 得 进 一 步 探 索 此 外, 临 床 实 践 也 反 映 出 此 标 准 存 在 局 限 性 有 报 道 表 明, 以 血 清 甲 胎 蛋 白 400 µg/ 2009 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 论 著 二 次 研 究 L 作 为 原 发 性 肝 癌 诊 断 标 准, 敏 感 性 不 到 50% [3] 本 研 究 全 面 收 集 甲 胎 蛋 白 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 相 关 中 文 文 献, 严 格 采 用 系 统 评 价 和 Meta 分 析 方 法, 汇 总 多 个 研 究 结 果, 进 行 效 应 合 并, 增 大 了 样 本 含 量, 提 高 了 检 验 效 能, 对 甲 胎 蛋 白 诊 断 原 发 性 肝 癌 总 体 效 应 进 行 评 价 为 原 发 性 肝 癌 甲 胎 蛋 白 诊 断 标 准 提 供 高 质 量 研 究 证 据, 期 望 能 对 今 后 修 订 标 准 提 供 参 考 意 见 我 们 初 检 出 甲 胎 蛋 白 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 文 献 虽 然 很 多, 但 质 量 不 高, 重 要 原 因 在 于 缺 乏 金 标 准, 即 没 有 病 理 检 查 报 告, 不 符 合 纳 入 标 准, 导 致 大 量 文 献 被 排 除 另 外, 对 照 组 中 良 性 肝 病 包 括 肝 硬 化 肝 炎 等, 虽 无 病 理 诊 断, 但 根 据 临 床 标 准 能 够 确 诊 然 而 对 文 献 偏 倚 存 在 影 响, 是 文 献 部 分 证 实 偏 倚 和 不 同 证 实 偏 倚 的 主 要 来 源 对 参 考 标 准 判 读 偏 倚, 不 清 楚 为 85%, 表 明 在 判 读 结 果 时 发 生 偏 倚 的 可 能 性 较 大 而 对 疾 病 谱 组 成 描 述 不 清 楚 则 是 文 献 变 异 产 生 的 主 要 原 因 此 外 纳 入 文 献 中 仅 有 两 篇 报 告 了 无 法 解 释 的 试 验 结 果 而 对 照 组 不 均 质 性, 包 括 肝 非 原 发 性 肝 癌 的 占 位 病 变 ( 如 肝 血 管 瘤 肝 结 核 等 ), 其 它 类 型 的 恶 性 肿 瘤, 肝 良 性 病 变 ( 肝 硬 化 肝 炎 ) 等, 也 是 各 项 统 计 指 标 异 质 性 产 生 的 重 要 原 因 我 们 从 一 千 余 篇 文 献 中 虽 然 只 筛 选 出 合 符 纳 入 标 准 的 20 篇 文 献, 但 包 括 了 经 病 理 确 诊 的 原 发 性 肝 癌 6 969 例, 病 理 及 临 床 确 诊 的 非 原 发 性 肝 癌 患 者 3 446 例 病 例 总 数 超 过 万 例, 仍 有 很 强 的 代 表 性 按 临 界 值 设 定 不 同 而 产 生 的 阈 值 效 应 是 诊 断 试 验 异 质 性 最 基 本 来 源 之 一 我 们 按 不 同 临 界 值 分 组, 作 Spearman 相 关 分 析,P 值 均 大 于 0.5, 提 示 不 存 在 阈 值 效 应 而 不 同 临 界 值 AFP 诊 断 原 发 性 肝 癌 效 能 的 比 较, 正 是 我 们 研 究 的 目 的 从 我 们 的 结 果 看, 血 清 甲 胎 蛋 白 20 或 25 µg/l 组, 虽 然 敏 感 度 (73.6%) 高 于 其 它 两 组, 但 特 异 度 (87.4%) + LR(6.263) dor(25.027) 明 显 低 于 其 他 两 组, 若 以 正 常 值 界 限 作 为 原 发 性 肝 癌 诊 断 标 准, 假 阳 性 相 对 较 高, 可 带 来 误 诊, 但 我 们 考 虑 可 以 作 为 原 发 性 肝 癌 筛 查 指 标 400 µg/l 组 与 200 µg/l 组 比 较, 二 者 特 异 度 基 本 相 同 (97.7% 和 97.0%), 而 敏 感 度 明 显 低 于 200 µg/l 组 (42.2% 和 56.6%) 由 于 敏 感 度 及 特 异 度 均 受 临 界 值 影 响, 而 + LR 和 dor 则 综 合 考 虑 了 敏 感 度 和 特 异 度, 因 此 更 能 反 映 诊 断 效 能 400 µg/l 组 + LR 和 dor 分 别 为 7.69 及 32.820, 也 明 显 低 于 后 者 9.669 及 53.599 此 外 SROC 曲 线 下 面 积 及 Q * 指 数 400 µg/l 组 0.657 5 及 0.633 8, 同 样 明 显 低 于 200 µg/l 组 0.832 3 及 0.782 2 529
Review Articles 因 此 诊 断 原 发 性 肝 癌 以 400 µg/l 为 标 准 值 得 商 榷 我 们 初 步 认 为 AFP 诊 断 原 发 性 肝 癌 以 200 µg/l 为 标 准 值 优 于 400 µg/l, 供 今 后 修 订 标 准 时 参 考 * * * * 致 谢 : 本 文 承 中 国 循 证 医 学 中 心 李 静 副 教 授 审 阅 并 提 出 宝 贵 修 改 意 见, 在 此 表 示 衷 心 感 谢 参 考 文 献 中 国 抗 癌 协 会 肝 癌 专 业 委 员 会. 原 发 性 肝 癌 的 临 床 诊 断 与 分 期 标 准. 中 华 肝 脏 病 杂 志, 200, 9: 324. 2 李 伟 道. 关 于 原 发 性 肝 癌 的 诊 断 和 分 期 标 准 的 修 订 意 见. 中 华 普 通 外 科 杂 志, 2000, 5: 239. 3 王 鹏, 刘 鲁 明, 孟 志 强, 等. 2528 例 原 发 性 肝 癌 细 针 穿 刺 细 胞 学 检 查 及 其 并 发 症. 中 华 肝 脏 病 杂 志, 2007, 5: 758-762. 4 左 强, 张 军 一, 李 爱 民, 等. 组 织 多 肽 特 异 性 抗 原 对 原 发 性 肝 癌 诊 断 作 用 的 评 价. 广 东 医 学, 2004, 25: 48-05. 5 钟 伟 明. 血 清 AFP 与 AFU 联 合 检 测 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 价 值 检 讨. 右 边 民 族 医 学 院 学 报, 2004, 26(): 46-47. 6 秦 耘, 刘 术 军, 付 兴 宇, 等. 化 学 发 光 法 测 定 甲 胎 蛋 白 的 临 床 应 用. 河 南 科 学, 2003, 2: 367-369. 7 张 建 淮, 马 曾 辰, 王 建 营. 甲 胎 蛋 白 低 浓 度 阳 性 肝 细 胞 癌 424 例 的 诊 断 分 析. 中 华 普 通 外 科 杂 志, 2002, 7: 549-550. 8 曾 祝 伦, 曾 维 群, 谯 雅 嘉. 肿 瘤 特 异 性 生 长 因 子 和 甲 胎 蛋 白 联 合 检 测 原 发 性 肝 癌 的 早 期 诊 断 价 值. 重 庆 医 学, 2002, 3: 496-497. 9 唐 佩 芬, 王 百 龄. 甲 胎 蛋 白 补 体 C3 对 肝 硬 化 并 肝 癌 诊 断 价 值 的 对 比 研 究. 河 北 中 西 医 结 合 杂 志, 998, 7: 350-35. 0 莫 逸, 刘 超, 何 长 青. 原 发 性 肝 癌 患 者 的 三 种 标 记 物 联 合 检 测 的 临 床 意 义. 现 代 肿 瘤 医 学, 997, 5: 26-28. Chin J Evid-based Med 2009, 9(5): 525-530 马 曾 辰, 杨 秉 辉, 汤 钊 猷, 等. 甲 胎 蛋 白 阳 性 肝 细 胞 癌 诊 断 标 准 的 探 讨. 中 华 消 化 杂 志, 993, 3: 286-288. 2 庞 家 宝. 甲 胎 蛋 白 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 局 限 性. 中 国 误 诊 学 杂 志, 2006, 6: 875-876. 3 张 国 庆, 王 斌, 刘 振 疆, 等. AFP AFP-L3 和 AFU 联 合 检 测 在 原 发 性 肝 癌 诊 断 中 的 应 用. 新 疆 医 科 大 学 学 报, 2005, 28: 50-52. 4 吴 家 明, 芮 志 莲. 血 清 AFP CEA CA99 SF 联 检 对 原 发 性 肝 癌 的 诊 断 价 值. 放 射 免 疫 学 杂 志, 2005, 8: 42-44. 5 戴 跃 仙. 原 发 性 肝 癌 患 者 血 清 AFP 与 SF CA997 水 平 相 关 变 化 的 观 察. 海 南 医 学 院 学 报, 2004, 0: 26-28. 6 吴 彩 兰, 赵 迁 勋, 李 彩 霞. 5 种 肿 瘤 标 志 物 检 测 的 诊 断 意 义. 现 代 医 学, 2004, 32: 48-49. 7 王 爱 华, 王 华 梁, 方 芳, 等. AFP 和 AFP 异 质 体 对 405 例 原 发 性 肝 癌 的 诊 断 价 值 探 讨. 上 海 医 学 检 验 杂 志, 2002, 7: 87-89. 8 包 乐 群, 彭 义 梅, 陈 新 华, 等. 肿 瘤 相 关 物 质 与 甲 胎 蛋 白 联 合 检 测 在 原 发 性 肝 癌 诊 断 中 的 应 用. 肿 瘤 防 治 研 究, 2002, 29: 4-5. 9 金 立 钢, 陈 台 硕. 血 清 AFP 与 GPOA 联 合 检 测 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 价 值 探 讨. 上 海 医 学 检 验 杂 志, 998, 3: 27-28. 20 易 斌, 李 艳 明, 张 善 民. 联 合 检 测 血 清 铁 蛋 白 和 甲 胎 蛋 白 对 原 发 性 肝 癌 的 诊 断 价 值. 中 国 现 代 医 学 杂 志, 2002, 2: 60-6. 2 宫 奇 林, 林 梅 青, 石 晓 红, 等. 多 项 指 标 联 合 检 测 诊 断 原 发 性 肝 癌 的 研 究. 肿 瘤 防 治 研 究, 2000, 7: 34-36. 22 黄 明 元, 朱 澜. 多 种 肿 瘤 标 志 物 联 合 检 测 的 诊 断 意 义. 铁 道 医 学, 996, 24: 90-9. 23 张 雅, 刘 关 键, 吴 泰 相. 血 清 透 明 质 酸 对 慢 性 病 毒 性 肝 炎 肝 纤 维 化 诊 断 价 值 的 系 统 评 价. 中 国 循 证 医 学 杂 志, 2007, 7: 2-8. 24 黄 萍, 吴 泰 相. 国 内 电 化 学 发 光 法 检 测 甲 胎 蛋 白 诊 断 肝 癌 的 准 确 性 和 文 献 质 量 评 价. 中 国 循 证 医 学 杂 志, 2006, 6: 459-463. 收 稿 日 期 :2008 2 26 本 文 编 辑 : 杜 亮 530 2009 Editorial Board of Chin J Evid-based Med