ACG 临 床 指 南 : 遗 传 性 消 化 系 肿 瘤 综 合 征 管 理 最 近 美 国 胃 肠 病 学 会 (ACG) 发 布 了 最 新 的 遗 传 性 消 化 系 肿 瘤 综 合 征 临 床 指 南 (2015.Feb) 遗 传 性 胃 肠 道 肿 瘤 综 合 征 包 括 : 林 奇 综 合 征 (LS) 家 族 性 腺 瘤 型 息 肉 病 (FAP) 衰 减 家 族 性 腺 瘤 型 息 肉 病 (AFAP) MUTYH 相 关 息 肉 病 (MAP) Peutz Jeghers 综 合 征 (PJS) 青 年 息 肉 综 合 征 (JPS) Cowden 综 合 征 锯 齿 状 息 肉 病 (CS) 遗 传 性 胰 腺 癌 遗 传 性 胃 癌 等 随 着 家 族 性 肿 瘤 登 记 率 的 提 升 和 基 因 组 学 的 发 展, 使 得 人 们 对 于 遗 传 性 消 化 系 疾 病 诊 断 标 准 和 遗 传 性 基 因 缺 陷 的 寻 找 得 到 了 巨 大 进 步 ACG 的 专 家 们 对 既 往 研 究 资 料 进 行 了 证 据 评 价 并 拟 定 了 临 床 推 荐 等 级, 提 出 了 遗 传 性 消 化 系 肿 瘤 综 合 征 的 诊 断 标 准 和 基 因 检 测 指 标, 并 对 高 风 险 人 群 的 监 测 和 管 理 给 出 了 建 议 遗 传 性 消 化 系 统 肿 瘤 综 合 征 诊 断 共 识 1 消 化 专 科 实 践 中 基 础 的 癌 症 家 族 史 评 估 (1) 在 消 化 内 科 和 内 镜 检 查 的 临 床 实 践 中, 患 者 的 家 族 性 癌 症 史 和 胃 肠 道 癌 前 病 变 史 能 够 提 供 有 效 信 息 初 步 评 估 家 族 性 患 癌 倾 向 的 风 险 (2) 家 族 史 中 重 要 的 内 容 包 括 每 一 例 确 认 的 诊 断 需 要 记 录 的 一 二 级 亲 属 中 患 癌 情 况 和 类 型 一 级 亲 属 中 息 肉 史 及 ( 较 可 能 的 ) 类 型 年 龄 家 系 2 林 奇 综 合 征 (LS) (1) 新 诊 断 结 直 肠 癌 应 当 做 错 配 修 复 缺 陷 评 估 (2) 免 疫 组 化 分 析 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 蛋 白 和 / 或 微 卫 星 不 稳 定 现 象 检 查 缺 失 MLH1 的 肿 瘤 应 该 再 接 受 BRAF 检 测 或 MLH1 启 动 子 高 甲 基 化 分 析 (3) 个 人 史 中 包 含 肿 瘤 史 的 患 者 有 错 配 修 复 缺 陷 的 证 据 ( 但 无 BRAF 突 变 或 MLH1 高 甲 基 化 ), 已 知 LS 相 关 的 家 族 性 突 变 (4) 怀 疑 林 奇 综 合 征 的 患 者 的 基 因 检 测 须 包 括 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 和 / 或 EPCAM 基 因 或 免 疫 组 化 表 明 的 已 发 生 改 变 基 因 的 基 因 突 变 检 测 3 腺 瘤 型 息 肉 病 (1) 家 族 腺 瘤 型 息 肉 病 (FAP)/MUTYH 相 关 息 肉 病 (MAP)/ 衰 减 性 息 肉 病 (AFAP) 有 如 下 病 史 的 人 群 应 当 接 受 家 族 性 腺 瘤 型 息 肉 病 的 评 估 : 累 积 大 于 10 个 以 上 的 结 直 肠 腺 瘤 的 个 人 患 病 史 ; 家 族 史 中 包 含 腺 瘤 型 息 肉 病 中 一 种 ; 或 腺 瘤 史 及 家 族 性 腺 瘤 型 息 肉 病 结 肠 外 表 现 ( 十 二 指 肠 壶 腹 部 腺 瘤 中 线 附 近 大 于 外 周 的 硬 纤 维 瘤 乳 头 状 甲 状 腺 瘤 先 天 性
视 网 膜 色 素 上 皮 肥 大 表 皮 囊 肿 骨 瘤 等 ) 可 疑 腺 瘤 型 息 肉 病 患 者 应 当 接 受 APC 和 MUTYH 突 变 基 因 检 测 4 错 构 瘤 息 肉 综 合 征 (1) 家 族 性 黏 膜 皮 肤 色 素 沉 着 胃 肠 道 息 肉 病 (PJS) 有 口 周 或 颊 粘 膜 色 素 沉 着 或 组 织 学 分 类 为 胃 肠 道 错 构 瘤 或 有 PJ 综 合 征 家 族 史 的 须 接 受 PJ 综 合 征 检 测 ;PJ 综 合 征 基 因 突 变 检 测 包 括 SMAD4 和 BMPR1A 突 变 (2) 幼 年 性 息 肉 病 (JPS) 结 直 肠 5 个 以 上 幼 年 性 息 肉 或 胃 肠 道 其 他 部 位 存 在 的 任 何 幼 年 性 息 肉 须 接 受 JPS 检 测 ;JPS 突 变 基 因 检 测 包 括 STK11 突 变 (3)Cowden 综 合 征 (PTEN 错 构 瘤 综 合 征 ) 多 发 消 化 道 错 构 瘤 或 神 经 节 细 胞 瘤 的 患 者 须 接 受 Cowden 综 合 征 检 查 ; 其 突 变 基 因 检 测 为 PTEN 突 变 检 测 (4) 锯 齿 状 / 增 生 状 息 肉 综 合 征 符 合 如 下 标 准 之 一 的 患 者 可 临 床 诊 断 为 锯 齿 状 息 肉 综 合 征 : 近 端 乙 状 结 肠 有 大 于 5 个 锯 齿 状 息 肉, 并 且 其 中 至 少 两 个 大 于 10mm; 近 端 乙 状 结 肠 存 在 锯 齿 状 息 肉 且 其 一 级 亲 属 中 有 锯 齿 状 息 肉 综 合 征 患 者 ; 发 现 分 布 于 整 个 大 肠 的 任 何 大 小 且 大 于 20 个 以 上 的 锯 齿 状 息 肉 的 患 者 SPS 的 确 切 基 因 检 测 还 未 找 到, 因 此 SPS 患 者 基 因 检 测 目 前 并 未 有 推 荐,MUTYH 突 变 可 作 为 并 发 有 腺 瘤 或 者 有 腺 瘤 家 族 史 的 SPS 患 者 的 基 因 检 查 5 遗 传 性 胰 腺 癌 (1) 有 如 下 情 形 者 需 考 虑 家 族 性 胰 腺 癌 诊 断 : 已 知 的 胰 腺 癌 相 关 基 因 缺 陷 ( 遗 传 性 乳 腺 卵 巢 癌 综 合 征 家 族 性 不 典 型 黑 素 瘤 / 痣 综 合 征 PJS LS 或 其 他 高 胰 腺 癌 风 险 的 基 因 突 变 类 型 ); 患 者 有 包 含 一 位 一 级 亲 属 在 内 的 两 个 胰 腺 癌 患 者 亲 属 ;3 个 以 上 的 胰 腺 癌 患 者 亲 属 ; 或 自 己 有 遗 传 性 胰 腺 癌 病 史 (2) 家 族 性 胰 腺 癌 的 基 因 检 测 因 考 虑 BRCA1/2 CDKN2A PALB2 和 ATM 如 果 有 相 应 家 族 史 或 个 人 因 素 在 内 还 应 检 测 PJS LS 遗 传 性 胰 腺 炎 等 相 关 基 因 6 遗 传 性 胃 癌 (1) 遗 传 性 弥 漫 胃 癌 (HDGC)
符 合 如 下 条 件 应 考 虑 HDGC: 至 少 一 次 发 生 在 50 岁 以 下 的 两 次 弥 漫 性 胃 癌 ; 与 发 病 年 龄 无 关 的 一 二 级 亲 属 中 三 例 以 上 弥 漫 性 胃 癌 ;40 岁 以 下 的 弥 散 性 胃 癌 ; 弥 散 性 胃 癌 的 个 人 及 家 族 史 或 50 岁 以 下 诊 断 的 小 叶 乳 腺 癌 满 足 HDGC 临 床 诊 断 的 基 因 检 测 应 当 包 括 CDH1 突 变 遗 传 性 消 化 系 统 肿 瘤 综 合 征 患 者 健 康 管 理 和 临 床 监 视 意 见 1 林 奇 综 合 征 (LS) (1)LS 高 风 险 及 受 影 响 患 者 应 当 从 20~25 岁 开 始 每 两 年 接 受 一 次 结 直 肠 癌 内 镜 镜 检, 已 诊 断 的 突 变 携 带 者 应 缩 短 到 每 年 一 次 ( 强 烈 推 荐, 中 等 内 镜 检 查 证 据, 低 质 量 起 始 年 龄 和 年 度 监 视 证 据 ); (2) 内 镜 技 术 无 法 解 决 的 LS 相 关 结 肠 癌 结 肠 高 级 别 瘤 变 可 采 取 回 直 肠 吻 合 的 结 肠 切 除 术, 接 受 常 规 术 后 监 视 且 不 适 合 全 结 肠 切 除 的 患 者 可 接 受 部 分 结 肠 切 除 ( 有 限 推 荐, 中 等 证 据 质 量 ); (3)40-50 岁 已 育 子 女 且 携 带 LS 突 变 的 女 性 建 议 行 子 宫 伴 双 侧 卵 巢 全 切 术 ( 有 限 推 荐, 低 证 据 质 量 ); (4)30-35 岁 开 始 手 术 前 或 推 迟 手 术 的 LS 高 风 险 及 受 影 响 的 女 性 应 当 每 年 接 受 子 宫 内 膜 活 检 和 经 阴 道 超 声 的 子 宫 内 膜 癌 和 卵 巢 癌 的 筛 查 ( 有 限 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ); (5)30-35 岁 的 LS 高 风 险 及 受 影 响 患 者 应 当 接 受 基 本 的 上 消 化 道 (EGD) 镜 检 及 胃 活 检 以 筛 查 胃 和 十 二 指 肠 癌, 同 时 如 果 有 幽 门 螺 杆 菌 感 染 及 时 治 疗 持 续 监 测 的 数 据 不 足, 但 有 胃 十 二 指 肠 癌 家 族 史 的 患 者 推 荐 采 取 3~5 年 为 合 适 监 测 周 期 ( 有 限 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ); (6) 除 非 有 特 殊 癌 症 家 族 史 否 则 基 于 人 群 的 对 泌 尿 系 统 胰 腺 前 列 腺 和 乳 腺 的 癌 症 筛 查 不 做 推 荐 ( 有 限 推 荐, 低 证 据 质 量 ); (7) 虽 然 有 证 据 支 持 日 常 服 用 阿 司 匹 林 能 降 低 LS 患 者 结 直 肠 和 结 肠 外 癌 症 风 险, 但 目 前 的 证 据 还 不 支 持 把 它 作 为 标 准 应 用 的 推 荐 ( 有 限 推 荐, 中 等 证 据 质 量 ) 2 腺 瘤 型 息 肉 病 家 族 腺 瘤 型 息 肉 病 (FAP)/MUTYH 相 关 息 肉 病 (MAP)/ 衰 减 型 息 肉 病 (AFAP): (1) 典 型 腺 瘤 型 息 肉 病 高 风 险 患 者 应 当 从 青 春 期 开 始 每 年 行 结 肠 镜 和 软 性 乙 状 结 肠 镜 镜 检 筛 查 结 直 肠 癌 AFAP 和 MAP 患 者 家 庭 的 成 员 应 接 受 结 肠 镜 检 ( 强 烈 推 荐, 中 等 证 据 质 量 );
(2)FAP AFAP MAP 患 者 需 要 立 即 行 结 肠 切 除 的 绝 对 指 针 : 已 明 确 的 或 怀 疑 癌 症 的 或 伴 随 明 显 症 状 的 患 者 手 术 相 对 指 针 : 存 在 数 个 大 于 6MM 腺 瘤, 存 在 不 能 依 靠 手 术 切 除 的 大 量 小 息 肉 ( 强 烈 推 荐, 低 证 据 质 量 ); (3)25-30 岁 开 始 胃 镜 筛 查 胃 癌 和 近 段 小 肠 癌, 监 测 周 期 依 赖 十 二 指 肠 息 肉 的 Spigelman 分 期 :0 期 4 年,I 期 2-3 年,II 期 1-3 年,III 期 6~12 个 月,IV 期 手 术 评 估 胃 的 监 测 应 涵 盖 随 机 胃 底 活 检, 胃 底 腺 的 低 度 不 典 型 增 生 较 常 见, 对 于 高 度 不 典 型 增 生 和 癌 则 应 当 手 术 ( 强 烈 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ); (4)FAP MAP AFAP 高 风 险 患 者 推 荐 每 年 一 次 的 甲 状 腺 超 声 检 查 ( 有 条 件 的 推 荐, 低 证 据 质 量 ); 量 ); (5) 小 于 7 岁 的 患 儿 推 荐 一 年 两 次 甲 胎 蛋 白 和 超 声 检 查 ( 有 条 件 的 推 荐, 低 证 据 质 (6) 术 后 监 测 包 括 每 年 一 次 的 直 肠 和 回 场 袋 镜 检 和 每 两 年 一 次 的 回 肠 造 口 术 后 检 查 ( 有 条 件 的 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ) 3 错 构 瘤 息 肉 综 合 征 家 族 性 黏 膜 皮 肤 色 素 沉 着 胃 肠 道 息 肉 病 (PJ 综 合 征 ): PJS 高 风 险 者 的 监 测 应 涵 盖 结 肠 胃 小 肠 胰 腺 乳 腺 卵 巢 子 宫 宫 颈 和 睾 丸 癌 尽 管 患 肺 癌 的 风 险 增 加, 但 对 其 特 别 筛 查 未 做 推 荐, 伴 有 吸 烟 者 可 考 虑 每 年 照 一 次 胸 片 或 胸 部 CT ( 有 条 件 的 推 荐, 低 证 据 质 量 ) 幼 年 性 息 肉 综 合 征 (JPS): (1)JPS 高 风 险 者 的 胃 肠 道 监 测 项 目 应 当 包 括 结 肠 胃 小 肠 癌 筛 查 ( 有 条 件 的 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ); (2) 患 者 若 出 现 息 肉 相 关 症 状 或 息 肉 不 能 在 内 镜 下 切 除 时 可 考 虑 结 肠 切 除 加 回 直 肠 吻 合 术 或 者 结 肠 切 除 术 加 回 肠 - 肛 门 贮 袋 吻 合 术 ( 有 条 件 的 推 荐, 低 证 据 质 量 ); (3)SMAD4 携 带 者 应 该 考 虑 心 血 管 检 查 和 遗 传 性 毛 细 血 管 扩 张 症 的 相 关 检 查 ( 有 条 件 的 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ) Cowden 综 合 征 (PTEN 错 构 瘤 综 合 征 ): Cowden 综 合 征 高 风 险 患 者 的 监 测 内 容 应 包 括 结 肠 胃 小 肠 甲 状 腺 乳 腺 子 宫 肾 肿 瘤 和 皮 肤 黑 素 瘤 的 筛 查 ( 有 条 件 的 推 荐, 低 证 据 质 量 ) 锯 齿 状 / 增 生 状 息 肉 综 合 征 :
(1) 锯 齿 状 息 肉 综 合 征 患 者 应 当 每 1~3 年 结 肠 镜 下 清 扫 一 遍 大 于 5mm 息 肉 ( 有 条 件 的 推 荐, 低 证 据 质 量 ) (2)SPS 手 术 指 针 为 无 法 控 制 的 锯 齿 状 息 肉 生 长 和 癌 生 长 考 虑 到 非 同 时 性 肿 瘤 发 生 风 险 我 们 可 合 理 采 取 结 肠 切 除 加 回 直 肠 吻 合 术 ( 有 条 件 的 推 荐, 低 证 据 质 量 ) (3) 目 前 无 证 据 支 持 SPS 患 者 肠 外 肿 瘤 监 测 是 否 对 家 庭 成 员 筛 查 需 要 更 多 证 据, 且 需 强 调 基 于 每 个 家 庭 成 员 基 础 性 评 估 之 后 进 行 个 体 化 选 择 ( 有 条 件 的 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ) 4 遗 传 性 胰 腺 癌 (1) 伴 随 胰 腺 癌 基 因 易 感 性 的 个 体 的 监 测 应 当 是 经 验 为 主 多 学 科 视 角 基 于 研 究 条 件 的 应 当 从 遗 传 综 合 征 相 关 或 有 胰 腺 癌 高 危 人 群 (PJ 遗 传 性 胰 腺 炎 FAMMM) 或 家 族 性 胰 腺 癌 家 族 中 一 级 亲 属 患 胰 腺 癌 的 人 群 中 识 别 出 此 类 患 者 由 于 BRCA1 BRCA2 PALB2 ATM 和 LS 家 庭 与 胰 腺 癌 之 间 更 低 的 相 关 风 险 性, 监 测 范 围 应 该 限 制 在 受 胰 腺 癌 影 响 的 一 二 级 亲 属 以 内 ( 有 条 件 的 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ); (2) 胰 腺 癌 监 测 应 从 50 岁 开 始 或 比 家 族 中 最 早 发 病 年 龄 早 10 年 开 始 每 年 定 期 胰 腺 MRI 和 超 声 内 镜 检 查 PJS 患 者 则 应 从 35 岁 开 始 ( 有 条 件 的 推 荐, 极 低 证 据 质 量 ); (3) 由 于 相 较 散 发 患 者 而 言 遗 传 性 胰 腺 癌 患 者 的 胰 腺 囊 肿 癌 变 风 险 是 增 加 的, 所 以 有 遗 传 性 胰 腺 癌 倾 向 的 家 庭 内 部 高 风 险 个 体 的 监 测 中 对 胰 腺 囊 肿 的 识 别 需 要 强 调 基 于 丰 富 经 验 性 的 评 估 决 定 何 时 胰 腺 手 术 十 分 困 难 并 且 最 好 在 多 学 科 评 估 后 尽 量 个 体 化 ( 有 条 件 的 推 荐, 低 质 量 证 据 ) 5 遗 传 性 胃 癌 遗 传 性 弥 散 性 胃 癌 : 遗 传 性 弥 散 性 胃 癌 患 者 的 管 理 包 括 :20 岁 后 预 防 性 胃 切 除 ( 大 于 80 岁 时 患 病 风 险 的 80%); 女 性 患 者 乳 腺 癌 的 检 测 应 从 35 岁 起 每 年 行 乳 房 X 线 片 和 乳 腺 MRI 和 每 6 个 月 一 次 乳 房 触 诊 ; 家 庭 成 员 从 40 岁 开 始 接 受 筛 查 结 肠 癌 性 质 的 结 肠 镜 检 ( 有 条 件 的 推 荐, 低 证 据 质 量 ) 指 南 最 后 强 调, 对 于 遗 传 性 消 化 系 统 肿 瘤 综 合 征 患 者, 基 因 检 测 中 知 情 同 意 方 面 需 要 注 意 伦 理 问 题, 以 及 对 于 这 部 分 遗 传 性 致 病 基 因 的 携 带 者 和 患 者 们 应 当 在 对 他 们 的 管 理 监 测 和 治 疗 中 贯 彻 个 体 化 原 则