第 32 卷 第 9 期 Vol.32, No.9 2012 年 9 月 Sep. 2012 生 殖 与 避 孕 Reproduction & Contraception http://www.randc.cn reproduction_journal@hotmail.com 控 制 性 超 促 排 卵 过 程 中 添 加 低 剂 量 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 的 效 果 分 析 康 艳 1,2 傅 永 伦 1 匡 延 平 1 (1. 上 海 交 通 大 学 附 属 第 九 人 民 医 院, 上 海, 200011) (2. 上 海 交 通 大 学 九 院 临 床 医 学 院, 上 海, 200011) 摘 要 目 的 : 探 讨 在 控 制 性 超 促 排 卵 (COH) 过 程 中 添 加 低 剂 量 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (hcg) 的 效 果 方 法 : 回 顾 性 分 析 77 例 在 COH 过 程 中 不 同 时 间 添 加 低 剂 量 hcg 进 行 促 排 卵 患 者 的 促 排 卵 效 果 结 果 : P 水 平 在 诱 发 排 卵 日 [1.1 (0., 1.90) ng/ml] 显 著 高 于 添 加 hcg 日 [0.30(0.20, 0.) ng/ml] (P<0.0) 39 个 新 鲜 胚 胎 移 植 周 期 的 生 化 妊 娠 率 为.2%(18/39), 种 植 率 为 2.%(20/82), 临 床 妊 娠 率 为 3.9%(1/39); 1 个 冻 融 胚 胎 移 植 周 期 的 生 化 妊 娠 率 为 1.0%(2/1), 种 植 率 为 18.%(23/ 12), 临 床 妊 娠 率 为 32.8%(20/1); 无 1 例 发 生 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征 (OHSS); 未 孕 患 者 中 仍 有 10 个 周 期 还 余 有 优 质 胚 胎 未 移 植 根 据 促 排 卵 日 不 同 时 间 添 加 低 剂 量 hcg(0~200 mg/d) 分 组 (A 组 d, n=9; B 组 ~8 d, n=2; C 组 9 d, n=19; D 组 10 d, n=23), 各 组 的 获 卵 率 受 精 率 卵 裂 率 优 质 胚 胎 数 均 无 统 计 学 差 异 A~D 组 诱 发 排 卵 日 P 水 平 分 别 为 1.00(0., 1.) ng/ml 1.32(0.7, 2.) ng/ml 1.30(0., 2.2) ng/ml 1.09(0.7, 1.) ng/ml, 均 显 著 高 于 添 加 hcg 日 [ 分 别 为 0.20(0.1~0.2) ng/ml 0.30(0.2, 0.7) ng/ml 0.30(0.2, 0.) ng/ml 0.(0.2, 0.3) ng/ml](p<0.0 或 P<0.01) 结 论 : 因 卵 泡 生 长 缓 慢 卵 泡 大 小 不 均 匀 卵 泡 数 量 过 多, 在 COH 过 程 中 添 加 低 剂 量 hcg 对 促 排 卵 结 局 无 影 响, 虽 然 诱 发 日 的 P 水 平 会 有 所 升 高, 但 对 新 鲜 胚 胎 移 植 周 期 的 妊 娠 结 局 影 响 不 显 著, 后 续 冻 融 胚 胎 移 植 的 妊 娠 结 局 也 较 理 想 关 键 词 : 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (hcg); 控 制 性 超 促 排 卵 (COH); 体 外 受 精 - 胚 胎 移 植 (IVF-ET); 妊 娠 结 局 中 图 分 类 号 : R711. 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : 023-37X(2012)09-082-07 [1] 据 国 外 文 献 报 道, 低 剂 量 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (human chorionic gonadotropin, hcg) 用 于 控 制 性 超 促 排 卵 (controlled ovarian hyperstimulation, COH), 后 期 可 以 减 少 促 性 腺 激 素 (gonadotropin, Gn) 剂 量, 刺 激 后 的 卵 泡 生 长 和 成 熟 不 受 Gn 给 药 的 影 响, 但 可 减 少 排 卵 前 小 卵 泡 的 数 量, 不 引 起 早 期 黄 素 化 目 前 国 内 关 于 COH 过 程 中 添 加 低 剂 量 hcg 的 临 床 应 用 研 究 报 道 甚 少, 本 研 究 就 COH 过 程 中 不 同 时 间 添 加 低 剂 量 通 讯 作 者 : 匡 延 平 ; Tel: +8-1301800828; E-mail: kuangyanp@12.com hcg 进 行 探 讨, 以 便 临 床 上 更 好 地 掌 握 添 加 时 机 1 材 料 与 方 法 1.1 研 究 对 象 收 集 2008.0~2011.11 期 间 在 本 院 辅 助 生 殖 科 就 诊 行 IVF-ET 因 COH 过 程 中 卵 泡 发 育 缓 慢 或 卵 泡 大 小 不 均 而 添 加 低 剂 量 hcg 超 过 2 d 的 患 者 资 料, 排 除 低 Gn 患 者 所 有 患 者 在 进 入 COH 前 均 经 过 全 身 检 查 及 实 验 室 检 查, 排 除 急 性 传 染 病 躯 体 器 质 性 疾 病 遗 传 病 和 精 神 病 等, 心 肝 肾 和 凝 血 等 功 能 正 常 -82-
1.2 方 法 1.2.1 阴 道 超 声 检 查 分 别 于 月 经 周 期 第 3 日 促 排 卵 日 添 加 hcg 日 和 诱 发 排 卵 日 等 测 量 子 宫 卵 巢 各 径 线, 计 数 基 础 卵 泡 数 目, 监 测 卵 泡 生 长 发 育 速 度 1.2.2 激 素 测 定 分 别 于 进 入 周 期 前 促 排 卵 日 添 加 hcg 日 和 诱 发 排 卵 日 抽 取 静 脉 血, 采 用 化 学 发 光 法 进 行 性 激 素 检 测, 包 括 促 卵 泡 生 成 素 (follicle stimulating hormone, FSH) 促 黄 体 生 成 素 (luteinizing hormone, LH) 雌 二 醇 (estradiol, E2) 孕 激 素 (progesterone, P) 和 β-hcg 1.2.3 COH 方 案 及 分 组 应 用 传 统 的 长 方 案 短 方 案 拮 抗 剂 方 案 Gn 超 促 排 卵 方 案 克 罗 米 芬 (clomifene citrate, CC) 长 刺 激 方 案 来 曲 唑 (letrozole, LE) 超 促 排 卵 方 案 尿 促 性 腺 激 素 (human menopausal gonado-trophin, hmg)+cc 方 案 拮 抗 剂 方 案 和 晚 刺 激 方 案, 根 据 促 排 卵 天 数 计 算 卵 泡 生 长 速 度, 相 对 生 长 缓 慢 并 且 卵 泡 大 小 不 均 匀 者, 连 续 添 加 低 剂 量 hcg (0~200 IU/d) 2~11 d 至 诱 发 排 卵 日 根 据 COH 过 程 中 开 始 添 加 低 剂 量 hcg 的 时 间 不 同 分 成 组 : A 组 d, B 组 ~8 d, C 组 9 d, D 组 10 d 1.2. 胚 胎 分 级 标 准 本 中 心 根 据 Hill 的 胚 胎 分 级 标 [2] 准 对 胚 胎 进 行 分 级, A 级 : 卵 裂 球 对 称, 不 含 碎 片 ; B 级 : 卵 裂 球 不 对 称, 不 含 碎 片 ; C 级 : 卵 裂 球 对 称 或 不 对 称, 所 含 碎 片 <10%; D 级 : 卵 裂 球 对 称 或 不 对 称, 所 含 碎 片 为 10%~20%; E 级 : 卵 裂 球 对 称 或 不 对 称, 所 含 碎 片 为 21%~0%; F 级 : 卵 裂 球 对 称 或 不 对 称, 所 含 碎 片 >0% 优 质 胚 胎 : 胚 胎 卵 裂 球 数 7, 细 胞 碎 片 20%; 可 用 胚 胎 : 胚 胎 卵 裂 球 数 1.2. 妊 娠 诊 断 于 IVF/ICSI-ET 后 2 周 查 尿 hcg 或 测 定 血 清 β-hcg 水 平, 阳 性 为 生 化 妊 娠 ; 阳 性 后 2 周 经 阴 道 超 声 检 查, 有 孕 囊 胚 芽 及 心 管 搏 动, 确 定 为 临 床 妊 娠 1.3 统 计 学 方 法 定 量 数 据 以 均 数 ± 标 准 差 (x - ±s) 或 中 位 数 (1/ 位 数, 3/ 位 数 )[M(q1, q3)] 表 示, 计 数 资 料 以 率 (%) 表 示 如 数 据 服 从 正 态 分 布, 则 使 用 方 差 分 析 多 重 比 较 法 Bonferroni 独 立 t 检 验 相 关 t 检 验 重 复 测 量 方 差 分 析 进 行 假 设 检 验, 否 则 使 用 Kruskal- Wallis H 检 验 Mann-Whitney 检 验 配 对 样 本 t 检 验 等 ; 计 数 资 料 使 用 χ 2 检 验 ( 或 Fisher 精 确 检 验 法 ) 采 用 SPSS19.0 软 件 进 行 统 计 学 分 析, P<0.0 为 差 异 有 统 计 学 意 义 2 结 果 2.1 患 者 在 COH 过 程 中 的 一 般 情 况 2.1.1 促 排 卵 情 况 共 纳 入 患 者 77 例, 其 中 长 方 案 例, 短 方 案 13 例, CC 长 刺 激 2 例, Gn 超 促 排 卵 方 案 例, hmg+cc 方 案 1 例, LE 超 促 排 卵 方 案 例, 拮 抗 剂 方 案 例, 晚 刺 激 方 案 2 例 由 表 1 可 见 平 均 于 超 促 排 卵 第 8.9 ± 3.2 日 添 加 低 剂 量 hcg, hcg 的 平 均 用 药 时 间 为.±2. d, 平 均 用 药 量 为 123.3± 8.8 IU, hcg 添 加 日 平 均 卵 泡 数 为 18.8 ± 1. 枚, 而 获 卵 数 为 12.8 ± 8. 枚, 明 显 少 于 hcg 添 加 日, 但 获 卵 率 受 精 率 卵 裂 率 优 质 胚 胎 数 仍 均 较 理 想 9 例 无 可 用 胚 胎 而 取 消 周 期, 周 期 取 消 率 为 11.7%, 其 中 3 例 有 无 可 用 胚 胎 史, 这 3 例 中 有 1 例 为 受 精 障 碍 ; 另 例 中 例 为 单 纯 受 精 障 碍, 1 例 为 无 成 熟 卵 ; 无 1 例 发 生 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 表 1 在 COH 中 添 加 低 剂 量 hcg 患 者 的 促 排 卵 情 况 [x - ±s, M(q1,q3)] Table 1 The general situation of patients ovarian stimulation 指 标 Index 总 体 All n 77 周 期 数 Cycle (n) 77 年 龄 ( 岁 ) Age (year) 31 (28, 3) 促 排 卵 日 卵 泡 大 小 (mm).9 (.1, ) Size of ovarian follicles on stimulation day 促 排 卵 第 几 天 加 用 hcg (d) 9 (8, 10) Days of hcg administration after stimulation hcg 添 加 日 卵 泡 大 小 (mm) 1.2 (9.7, 1.3) Size of ovarian follicles on stimulation day with hcg hcg 添 加 日 卵 泡 数 量 (n) 18.8 ± 1. No. of ovarian follicles on stimulation day with hcg 取 消 率 Cancellation rate (%) 11.7 (9/77) 卵 泡 数 No. of ovarian follicles (n) 17 (9, 30) 获 卵 数 No. of oocyte retrieved (n) 11 (, 19) 获 卵 率 Rate of oocyte retrieved (%).7 (2., 7.9) 受 精 数 No. of fertilization (n) 7 (, 12) 受 精 率 Rate of fertilization (%) 70 (0, 88) 卵 裂 数 No. of cleavage (n) 7 (, 11) 卵 裂 率 Rate of cleavage (%) 100.0 (90.9, 100.0) 优 质 胚 胎 数 3 (0, ) No. of high-quality embryo (n) -83-
2.1.2 激 素 水 平 情 况 77 例 患 者 的 FSH 水 平 促 排 卵 日 添 加 hcg 日 和 诱 发 排 卵 日 无 统 计 学 差 异 (P< 0.0), LH 水 平 hcg 添 加 日 显 著 低 于 促 排 卵 日 和 诱 发 排 卵 日 (P<0.0), 而 E2 水 平 促 排 卵 日 hcg 添 加 日 和 诱 发 排 卵 日 间 均 存 在 显 著 差 异 (P<0.01); 孕 酮 (P) 水 平 诱 发 排 卵 日 显 著 高 于 促 排 卵 日 和 hcg 添 加 日 (P<0.0), 详 见 表 2 2.1.3 妊 娠 情 况 由 表 3 可 知, 新 鲜 胚 胎 移 植 周 期 39 个, 临 床 妊 娠 1 例 (3.9%) 单 胎 妊 娠 10 例, 其 中 1 例 早 期 流 产, 8 例 已 活 产 单 胎 ; 双 胎 妊 娠 例, 均 已 生 产 活 婴 冻 融 胚 胎 移 植 (FET) 周 期 1 个, 临 床 妊 娠 20 例 (32.8%) 单 胎 妊 娠 1 例, 其 中 例 已 生 产 表 2 在 COH 中 添 加 低 剂 量 hcg 患 者 的 激 素 水 平 [M(q1,q3)]( 配 对 样 本 t 检 验 ) Table 2 The hormone levels of patients with low-dose hcg administration during COH (paired t test) 指 标 Index 促 排 卵 日 Stimulation day hcg 添 加 日 Stimulation day with hcg 诱 发 排 卵 日 Ovulation induction day 3.32 (2.2,.7) ** 1.39 (0.9, 2.7) * 17 (9.0, 30) ** 0.3 (0.2, 0.) 11.20 (9.03, 1.8) 0.8 (0.39, 1.2) 2. (1, 2000) 0.3 (0.2, 0.) 11.1 (7.2, 1.7) ## 0.87 (0., 1.) * 3 18 (1 931, 000) **## 1.1 (0., 1.9) **## *: P<0.0, **: P<0.01, 与 添 加 hcg 日 比 较 compared with the day of stimulation with hcg #: P<0.0, ##: P<0.01, 与 促 排 卵 日 比 较 compared with the day of stimulation 表 3 在 COH 中 添 加 低 剂 量 hcg 患 者 的 妊 娠 情 况 (x - ±s, %) Table 3 The pregnancy outcome of patients with low-dose hcg administration during COH 指 标 Index 鲜 胚 移 植 周 期 Fresh-ET cycle FET 周 期 数 FET cycle n 移 植 胚 胎 数 No. of transferred embryo (n) 生 化 妊 娠 率 Biochemical pregnancy rate (%) 种 植 率 Implantation rate (%) 临 床 妊 娠 率 Clinical pregnancy rate (%) 39 2.1 ± 0..2 (18/39) 2. (20/82) 3.9 (1/39) 1 2.1 ± 0. 1.0 (2/1) 18. (23/12) 32.8 (20/1) 活 婴, 2 例 早 期 流 产 ; 双 胎 妊 娠 例, 其 中 1 例 已 活 产 双 胎, 1 例 为 宫 外 孕 新 鲜 胚 胎 移 植 或 冻 融 胚 胎 移 植 周 期 中 已 孕 还 没 有 妊 娠 结 局 者 均 为 继 续 妊 娠 中 未 孕 患 者 中, 仍 有 10 个 周 期 还 余 有 优 质 胚 胎 未 移 植 2.2 根 据 添 加 hcg 的 时 间 分 组 比 较 2.2.1 hcg 添 加 时 间 不 同 的 患 者 超 促 排 卵 情 况 根 据 hcg 添 加 的 时 间 分 为 组, 其 中 A 组 ( d 组 )9 例, B 组 (~8 d 组 )2 例, C 组 (9 d 组 )19 例, D 组 ( 10 d 组 )23 例 A 组 中, 长 方 案 例, 短 方 案 1 例, Gn 超 促 排 卵 方 案 1 例, hmg+cc 方 案 1 例 ; B 组 中, 长 方 案 12 例, 短 方 案 例, Gn 超 促 排 卵 方 案 例, LE 超 促 排 卵 3 例, CC 长 刺 激 1 例, 拮 抗 剂 方 案 1 例 ; C 组 中, 长 方 案 9 例, 短 方 案 例, 拮 抗 剂 方 案 3 例, LE 超 促 排 卵 1 例, 晚 刺 激 1 例 ; D 组 中, 长 方 案 18 例, 短 方 案 2 例, Gn 超 促 排 卵 1 例, CC 长 刺 激 1 例, 晚 刺 激 1 例 A 组 中 有 2 例 从 超 促 排 卵 第 1 日 就 开 始 添 加 hcg, 这 是 由 于 这 2 例 患 者 既 往 促 排 卵 周 期 中 卵 泡 生 长 缓 慢 B 组 中 有 1 例 患 者 从 超 促 排 卵 第 8 日 最 大 卵 泡 直 径 达 9.3 mm 时 开 始 加 用 hcg 100 IU/d, 使 用 d 后 最 大 卵 泡 达 18 mm, 停 用 hcg hcg 添 加 日 的 卵 泡 数 量 最 多 者 为 90 枚, 各 组 的 获 卵 率 受 精 率 卵 裂 率 优 质 胚 胎 数 无 统 计 学 差 异 (P>0.0) 说 明 对 于 早 期 卵 泡 生 长 缓 慢 或 卵 泡 大 小 不 均 卵 泡 数 量 过 多 的 患 者, 加 入 hcg 后, 获 卵 率 受 精 率 卵 裂 率 并 不 受 到 影 响, 且 可 获 得 一 定 数 量 的 优 质 胚 胎 ( 表 ) 2.2.2 hcg 添 加 时 间 不 同 的 患 者 性 激 素 水 平 各 组 间 COH 相 同 时 间 点 各 种 性 激 素 水 平 比 较, 均 无 统 计 学 差 异 (P>0.0) 而 各 组 内 的 FSH 水 平, 促 排 卵 日 hcg 添 加 日 和 诱 发 排 卵 日 均 有 显 著 差 异 (P< 0.0), LH 水 平 促 排 卵 日 hcg 添 加 日 和 诱 发 排 卵 日 无 统 计 学 差 异 (P>0.0), P 水 平 各 组 诱 发 排 卵 日 均 高 于 hcg 添 加 日 (P<0.0 或 P<0.01), 可 见 在 任 何 时 期 hcg 添 加 对 激 素 水 平 的 影 响 是 相 似 的 ( 表 ) -8-
表 各 组 患 者 的 促 排 卵 情 况 的 比 较 [M(q1,q3) 或 %](Mann-Whitney 检 验 ) Table Comparison of patients ovarian stimulation among different groups (Mann-Whitney test) 指 标 Index A 组 Group A ( d) B 组 Group B (~8 d) C 组 Group C (9 d) D 组 Group D ( 10 d) 周 期 数 Cycle (n) 年 龄 ( 岁 ) Age (year) 既 往 移 植 次 数 (n) No. of previous transfer 既 往 无 胚 胎 次 数 (n) No. of previous none embryos 降 调 节 后 几 天 促 排 卵 (d) 9 30.0 (28, 3) 0 (0, 1) 10 (7, 1) 2 31. (28, 3) 0 (0, 1) 10 (2, 18) 19 31.0 (28, 3) 0 (0, 2) 10 (8, 12) 23 31.0 (28, 33) 0 (0, 1) 12 (8, 17) Days of stimulation after down-regulation 促 排 卵 日 卵 泡 大 小 (mm).2 (.1,.0).0 (.,.9). (3.8,.2).8 (3.8,.) Size of ovarian follicles on stimulation day hcg 添 加 日 卵 泡 大 小 (mm) 7.2 (.3, 9.2) 12.0 (9.1, 1.) 1. (11.8, 17.0) ** 1.0 (1., 18.) **## Size of ovarian follicles on day with hcg hcg 添 加 日 卵 泡 数 量 (n) 1 (12, 23) 13.0 (8, 20) 2. (7, 32) 27.0 (1, 38) *# No. of ovarian follicles on day with hcg hcg 添 加 时 间 (d) Days of hcg administration 获 卵 数 No. of oocyte retrieved (n) 获 卵 率 Oocyte retrieved rate (%) 受 精 数 No. of fertilization (n) 3 (2, ) 9 (8, 1).7 (.0, 71.) 7 (1, 8) 8 (7, 8) ** 7. (, 19). (0.0, 7.9) (2, 10) 9 (9, 9) ** 12 (, 20) 9.1 (2., 8.7) 7 (2, 1) 11 (10, 1) **##$ 13 (10, 19) 7.7 (0.0, 7.) 9 (, 1) 受 精 率 Rate of fertilization (%) 卵 裂 数 No. of cleavage (n) 卵 裂 率 Rate of cleavage (%) 优 质 胚 胎 数 (n) No. of good-quality embryo 取 消 率 Cancellation rate (%) 77.78 (3.71, 88.89) (1, 7) 100.0 (8.7, 100.0) 3.0 (1, ) 22.2 (2/9).7 (0.0, 8.7) (2, 10) 100.0 (83.3, 100.0) 2. (0, ) 1. (/2) 7.2 (0.0, 88.2) 7 (2, 1) 100.0 (100.0, 100.0) 3.0 (0, 11) 10. (2/19) 72.7 (., 88.0) 9 (, 13) *## 100.0 (90.9, 100.0) 3.0 (0, 7). (1/23) *: P<0.0, **: P<0.01 与 A 组 比 compared with group A #: P<0.0, ##: P<0.01 与 B 组 比 compared with group B $: P<0.01, 与 C 组 比 compared with group C 2.2.3 hcg 添 加 时 间 不 同 的 患 者 妊 娠 结 局 新 鲜 胚 胎 移 植 周 期 生 化 妊 娠 种 植 临 床 妊 娠 均 C 组 最 高, 最 低 者 分 别 为 D 组 B 组 和 A 组 ( 表 ) A 组 1 例 妊 娠, 为 双 胎, 已 活 产 2 男 婴 ; B 组 例 妊 娠 中 均 为 单 胎, 均 已 足 月 分 娩 健 康 的 新 生 儿 ; C 组 例 妊 娠 中 单 胎 3 例 ( 均 已 活 胎 分 娩 ), 1 例 早 期 流 产, 1 例 双 胎 妊 娠 ( 已 诞 下 健 康 新 生 儿 ); D 组 例 妊 娠 中 单 胎 1 例 ( 已 剖 宫 产 下 1 男 婴, 产 后 出 现 核 黄 疸 ), 双 胎 2 例 ( 均 已 活 产 ), 1 例 为 宫 外 孕 冻 融 胚 胎 移 植 周 期 生 化 妊 娠 率 C 组 最 高 (3.3%), B 组 最 低 (33.3%); 种 植 率 A 组 最 高 (33.3%), D 组 最 低 (10.%); 临 床 妊 娠 率 A 组 与 C 组 相 同, 均 为 0.0%, D 组 最 低 (2.9%)( 表 ) A 组 2 例 临 床 妊 娠 中 单 胎 1 例, 早 期 流 产 1 例 ; B 组 例 妊 娠 中 单 胎 3 例 ( 其 中 1 例 已 足 月 分 娩, 1 例 早 期 流 产 ), 双 胎 2 例 ( 其 中 1 例 因 胎 膜 早 破, 已 顺 产 下 一 对 龙 凤 胎 ); C 组 例 妊 娠 中 单 胎 例 ( 其 中 1 例 已 剖 腹 产 下 1 健 康 男 婴 ), 双 胎 2 例 ; D 组 7 例 妊 娠 中 单 胎 例 ( 其 中 3 例 已 诞 下 健 康 新 生 儿 ), 宫 外 孕 1 例 ; 已 孕 未 有 妊 娠 结 局 者 均 还 在 继 续 妊 娠 中 未 孕 患 者 中, 还 余 有 优 质 胚 胎 未 移 植 的 A 组 个 周 期, B 组 3 个 周 期, D 组 3 个 周 期, C 组 无 有 效 胚 胎 剩 余 3 讨 论 本 研 究 表 明, 对 于 COH 中 无 法 预 料 的 卵 巢 反 应 不 良 卵 泡 生 长 缓 慢 或 者 卵 泡 大 小 不 均 匀 卵 泡 数 量 过 多 的 患 者, 在 COH 过 程 中 加 用 低 剂 量 hcg 有 利 于 卵 泡 的 生 长 发 育, 使 小 卵 泡 闭 锁, 缩 短 超 促 排 卵 时 间, 预 防 OHSS 的 发 生, 并 可 以 得 到 良 好 的 妊 娠 结 局, 但 其 机 制 目 前 尚 不 明 确 可 能 是 在 卵 泡 生 长 发 -8-
表 各 组 患 者 的 激 素 水 平 的 比 较 [M(q1,q3)] Table Comparison of patients ovarian stimulation among different groups 指 标 Index A 组 Group A ( d) B 组 Group B (~8 d) C 组 Group C (9 d) D 组 Group D ( 10 d) n 9 2 19 23 促 排 卵 日 激 素 水 平 Hormone level on stimulation day 3.90 (2.8,.12) * 1.0 (0.9,.91) * 1.0 (7, 30) * 0.2 (0.2, 0.) 3.2 (2.0,.19) ** 1.3 (0.7, 2.22) ** 17. (8, 3) ** 0.3 (0.2, 0.3) 3.70 (2.0,.7) ** 2.38 (1.0, 3.9) 29. (9, 33) ** 0.2 (0.2, 0.) 3.19 (2., 3.77) ** 1.08 (0.80, 1.7) * 1. (8, 19) ** 0. (0.2, 0.) hcg 添 加 日 激 素 水 平 Hormone level on hcg administration day 9.7 (7.22, 10.) 0.87 (0.3, 1.02) 187(23, 277) 0.2 (0.1,0.2) 11.82 (10.81, 1.02) 0. (0.37, 0.97) 280 (11, 72) 0.3 (0.2, 0.7) 10.8 (8.7, 1.27) 0.79 (0.39, 1.20) 3 (187, 227) a 0.3 (0.2, 0.) 11.32 (9.03, 1.8) 0. (0.2, 1.) 1 22 (70, 2 737) ab 0. (0.2, 0.) 诱 发 排 卵 日 激 素 水 平 Hormone level on ovulation induction day 12.00 (8.3, 1.) # 1. (0.93, 2.07) * 3.0 (2 907, 000) #** 1.0 (0., 1.) #** 12.1 (.8, 1.82) ## 1.01 (0.3, 1.7) 2 2. (1, 13) ##** 1.3 (0.7, 2.) ##** 10. (7.18,1.7) ## 0.8 (0.3, 1.1) # 3 9.0 (1 08, 000) ##* 1.3 (0., 2.2) ##** 10.91 (7.07, 1.71) ## 0.9 (0.2, 1.17) 3 29.0 (2 919, 000) ##** 1.1 (0.7, 1.) ##** a: P<0.01, 与 A 组 比 compared with group A b: P<0.01, 与 B 组 比 compared with group B *: P<0.0, **: P<0.01, 与 hcg 添 加 日 比 compared with the day of hcg administration #: P<0.0, ##: P<0.01, 与 促 排 日 比 compared with the day of stimulation 表 各 组 患 者 妊 娠 结 局 的 比 较 (n) Table Comparison of the pregnancy outcome of patients among different groups 指 标 Index A 组 Group A ( d) B 组 Group B (~8 d) C 组 Group C (9 d) D 组 Group D ( 10 d) 鲜 胚 移 植 周 期 Fresh-ET cycle (n) 移 植 胚 胎 数 No. of ET (n) 11 1 32 8 1 12 23 生 化 妊 娠 Biochemical pregnancy (n) 种 植 胚 胎 数 Embryoic implantation (n) 临 床 妊 娠 Clinical pregnancy (n) FET 周 期 数 FET cycle (n) 移 植 胚 胎 数 No. of FET embryo (n) 生 化 妊 娠 Biochemical pregnancy (n) 种 植 胚 胎 数 Embryoic implantation (n) 临 床 妊 娠 Clinical pregnancy (n) 2 1 9 2 3 2 1 3 7 1 33 8 8 2 7 10 7 育 过 程 中, FSH 和 LH 水 平 不 断 地 发 生 变 化, 在 黄 体 晚 期 - 卵 泡 早 期 转 化 过 程 中, LH 水 平 逐 渐 升 高 当 卵 泡 直 径 10 mm 时, 卵 泡 颗 粒 细 胞 开 始 表 达 LH/ hcg 受 体, LH 对 颗 粒 细 胞 和 卵 泡 膜 细 胞 同 时 发 挥 作 用, 尽 管 FSH 水 平 降 低, 但 是 仍 可 维 持 卵 泡 生 长 发 育 和 成 熟 而 hcg 的 半 衰 期 可 以 超 过 2 h, 对 LH [3] 受 体 有 一 个 更 稳 定 的 刺 激, 故 推 断 加 用 低 剂 量 hcg [3] 可 以 加 速 卵 泡 生 长 Mariana 等 认 为, 在 卵 泡 晚 期 单 用 低 剂 量 hcg (200 IU/d) 可 以 提 高 卵 泡 的 质 量, 这 可 能 与 此 时 期 LH 的 作 用 较 FSH 更 为 重 要 有 关 对 于 COH 中 直 径 <10 mm 卵 泡 较 多 有 OHSS [] 风 险 的 患 者, 加 用 低 剂 量 hcg 可 使 小 卵 泡 闭 锁, 从 而 预 防 OHSS 的 发 生 这 是 因 为 直 径 <10 mm 的 卵 泡 未 能 表 达 LH 受 体, 颗 粒 细 胞 缺 乏 LH 受 体, LH 不 能 发 挥 作 用, 同 时 由 于 卵 巢 间 质 分 泌 的 雄 激 素 作 用, [] 导 致 其 不 能 继 续 生 长 发 育 有 人 担 心 使 用 低 剂 量 hcg 会 引 起 P 水 平 的 升 高, 从 而 导 致 卵 泡 黄 素 化, 影 响 卵 泡 质 量, 降 低 妊 娠 -8-
率 目 前 就 P 水 平 升 高 对 卵 泡 质 量 的 影 响 说 法 不 一, [] Barriere 等 认 为, 在 COH 过 程 中 诱 发 排 卵 前 P 水 平 较 垂 体 降 调 节 后 轻 微 升 高, 这 是 由 于 来 自 多 个 卵 泡 的 卵 泡 膜 细 胞 正 常 排 卵 前 分 泌 激 素 引 起, 故 血 清 P 水 平 与 卵 泡 发 育 的 数 量 有 关, 且 轻 微 升 高 并 不 影 响 卵 泡 的 [2] 质 量 Willman 等 认 为, hcg 注 射 当 日 增 高 的 P 水 [] 平 对 胚 胎 着 床 无 不 良 影 响 邓 伟 芬 等 认 为, P 值 过 低 或 过 高, IVF 临 床 妊 娠 率 均 明 显 降 低, 只 有 合 适 的 P 值 才 可 提 高 妊 娠 率 本 研 究 结 果 显 示, 虽 然 诱 发 排 卵 日 P 水 平 显 著 高 于 hcg 添 加 日, 但 并 不 影 响 后 续 的 移 植 结 局, 新 鲜 胚 胎 移 植 妊 娠 率 仍 可 达 3.9% (1/39) [7] 此 外 也 有 学 者 认 为, 低 剂 量 hcg 刺 激 子 宫 内 膜 上 皮 细 胞 生 长 和 成 熟, 增 强 间 质 成 纤 维 细 胞 功 能, 提 高 了 子 宫 内 膜 容 受 性, 延 长 胚 胎 着 床 窗 口, 增 加 受 孕 能 力 本 研 究 得 到 的 结 果 显 示, 新 鲜 胚 胎 移 植 周 期 的 临 床 妊 娠 率 (3.9%) 与 后 续 冻 融 胚 胎 移 植 周 期 的 临 床 妊 娠 率 (32.8%) 相 比 无 统 计 学 差 异 至 于 何 时 添 加 hcg 及 添 加 量 目 前 并 没 有 一 个 明 确 的 标 准, 还 有 待 于 进 一 步 的 研 究 总 之, 在 COH 中 添 加 低 剂 量 hcg 可 以 安 全 有 效 地 运 用 于 卵 巢 反 应 不 良 或 卵 泡 大 小 不 均 同 时 数 量 过 多 的 患 者, 且 并 不 影 响 IVF/ICSI-ET 的 结 果 和 后 续 FET 的 结 局 参 考 文 献 : [1] Filicori M, Cognigni GE, Gamberini E, et al. Efficacy of lowdose human chorionic gonadotropin alone to complete controlled ovarian stimulation. Fertil Steril, 200, 8(2):39-01. [2] Hill GA, Freeman M, Bastias MC, et al. The influence of oocyte maturity and embryo quality on pregnancy rate in 8 program for in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril, 1989, 2():801-. [3] Mariana KO, Carolina S, Marcos D, et al. Controlled ovarian stimulation with exclusive FSH followed by stimulation with hcg alone, FSH alone or hmg. Euro J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2007, 130(1):99-10. [] Willman SP, Hinckley MD. Serum progesterone level on the day of oocyte retrieval does not influence pregnancy outcome. Fertil Steril, 200, 8(1 Suppl):S21. [] 傅 永 伦, 匡 延 平. 小 剂 量 hcg 联 合 hmg 对 低 促 性 腺 激 素 性 腺 功 能 减 退 症 不 育 患 者 卵 巢 刺 激 的 疗 效 观 察. 国 际 妇 产 科 学 杂 志, 2011, 38():-7. [] Barriere P, Duclos AS, Masson D, et al. Does serum progesterone levelson the day of human chorionic gonadotrophin administration affect IVF results? Fertil Steril, 2007, 88(1):1. [7] 邓 伟 芬, 罗 国 群. 控 制 性 超 排 卵 中 注 射 hcg 日 血 清 孕 酮 水 平 对 体 外 受 精 - 胚 胎 移 植 的 影 响. 中 国 妇 幼 保 健, 2009, 2 (2):371-3. [8] Filicori M, Fazleabas AT, Huhtaniemi I, et al. Movel concepts of human chorionic gonadotropin: reproductive system interactionsand potential in the management of infertility. Fertil Steril, 200, 8(2):27-8. (2012 年 7 月 2 日 收 稿 ) Analysis on the Efficacy of Adding Low-dose Human Chorionic Gonadotropin during Controlled Ovarian Hyperstimulation Yan KANG 1,2, Yong-lun FU 1, Yan-ping KUANG 1 (1. Department of Assisted Reprodution, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200011) (2. Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200011) ABSTRACT Objective: To analyze the effect of adding low-dose human chorionic gonadotropin (hcg) during controlled ovarian hyperstimulation (COH). Methods: A total of 77 patients received low-dose hcg for ovarian stimulation during COH. The ovarian stimulation results were analyzed retrospectively. Results: Progesterone (P) level on the day of ovulation induction [1.1 (0., 1.90) ng/ml] was significantly higher than that on stimulation day with hcg [0.30 (0.20, 0.) ng/ml](p<0.0). There were 39 fresh embryo transfer cycles with biochemical pregnancy rate of.2% (18/39), implantation rate of 2.% (20/82), clinical pregnancy rate of 3.9% (1/39). There -87-
were 1 FET cycles with biochemical pregnancy rate of 1.0% (2/1), implantation rate of 18.% (23/12), clinical pregnancy rate of 32.8% (20/1). No OHSS occurred. Among the non-pregnant patients, there were still 10 cycles with good-quality embryos not to be transferred. The patients were divided into groups according to the date of adding hcg, group A ( d, n=9), group B (~8 d, n=2), group C (9 d, n=19), group D ( 10 d, n=23). The rate of oocytes retrieved, the rate of fertilization, the rate of cleavage, the number of good-quality embryos of each group were not statistically different. From group A to group D, P levels on the day of ovulation induction [1.00 (0., 1.) ng/ml, 1.32 (0.7, 2.) ng/ml, 1.30 (0., 2.2) ng/ml, 1.09 (0.7, 1.) ng/ml, respectively] were significantly higher than those on stimulation day with hcg [0.20 (0.1, 0.2) ng/ml, 0.30 (0.2, 0.7) ng/ml, 0.30 (0.2, 0.) ng/ml, 0. (0.2, 0.3) ng/ml, respectively](p<0.0 or P<0.01). The biochemical pregnancy rate, implantation rate, clinical pregnancy rate were not statistically different between the fresh embryo transfer cycles and frozen embryo transfer cycles. Conclusion: Due to follicles slow growth, uneven sizes, excessive amount, adding low-dose hcg during COH did not affect the outcome of ovarian stimulation. Although P level rose on the day of induction, it didn t have a significant impact on pregnancy outcome in fresh embryo transfer and the pregnancy outcome of FET was still good. Key words: human chorionic gonadotropin (hcg); controlled ovarian stimulation (COH); IVF-ET; pregnancy outcome ****************************************************************************************************************************************** ( 正 文 见 第 78 页 refer to p78) Relationship between Serum β-hcg Level on hcg Injection Day and Ovarian Stimulation Outcomes in Recombinant-FSH Combination with High Purefication hmg Protocol Zhi-hong NIU, Yun FENG, Qian CHEN, Ai-jun ZHANG, Yi-juan SUN (Reproductive Medical Center, Ruijin Hospital Affilited to Medical College of Shanghai Jiaotong University, Shanghai, 20002) ABSTRACT Objective: To disscuss the relationship between serum β-hcg level on hcg injection day and ovarian stimulation outcomes in protocol of recombinant-fsh combination with high purefication hmg. Methods: Totally 129 cycles are included in the study and among them, 7 cycles were gonadotropin agnist long protocal and 2 cycles were gonadotropin antagnist protocol. Patients were grouped according to their serum β-hcg level on hcg injection day in each protocol group. Results: On hcg injection day, average serum β-hcg level were 0.9 miu/ml in long protocol group and 1.1 miu/ml in antagnist group. In each protocol group, patients of two subgroups have not statistical difference in clinical characteristics, ovarian characteristics and No. of oocyte retrived, fertilization rate, cleavage rate. In long protocol group, patients with serum β-hcg 0.9 miu/ml had higher viable embryo rate than those with <0.9 miu/ml (2.1% vs 3.%, P=0.0). Meanwhile, in antagnist protocal group, patients with serum β-hcg 1.1 miu/ml had higher viable embryo rate than those with <1.1 miu/ml (7.8% vs.7%, P=0.0). Conclusion: In ovarian stimulation protocol of recombinant-fsh combination with high purefication hmg, whatever gonadotropin agnist long protocol or gonadotropin antagnist protocal, serum β-hcg level on hcg injection day have a positive relationship with viable embryo rate. Key words: ovarian stimulation; β-hcg; in vitro fertility (IVF); embryo -88-