单基因遗传病 Single-gene genetic disorders
性状 (character) 基本概念 生物体所具有的形态的 机能的 或生化的特点 例如 豌豆种皮的颜色果蝇的体色人类虹膜的颜色人类白化病糖原贮积病 Ⅱ 型
相对性状 (contrast character) 是一些相互排斥的性状, 一个个体非此即彼, 不能同时具备两种性状 例如豌豆种皮的颜色 ( 黄色 - 绿色 ) 果蝇的体色 ( 黑色 - 灰色 ) 人类虹膜的颜色 ( 褐色 - 蓝色 ) 人类 ( 白化病 - 正常 ) 糖原贮积病 Ⅱ 型 ( 疾病 - 正常 )
等位基因 (Allele) 同源染色体上相同位置, 决定一对相对性状的不同形式的基因 a 例如 决定豌豆种皮圆滑和皱缩 Y-y
生物体表现出来的性状或可观察到的性状, 是基因型和内外环境条件相互作用的最终表现 例 : 豌豆的紫花 - 白花 表现型 (phenotype)
基因型 (genotype) 生物体的遗传组成, 是性状得以表现的内 在的 遗传的物质基 础 例 : AA Aa aa
纯合体 (homozygote) 基因型 RR 或 rr 的个体, 由于这一对基因彼此相同, 称为纯合体 杂合体 (heterozygote) 基因型 Rr 的个体, 由于这一对基因彼此不同, 称为杂合体
显性性状 (dominant character) 杂合体中表现出来的性状 隐性性状 (recessive character) 杂合体中未表现出来的性状
第五章单基因遗传病 Single-gene genetic disorders
单基因遗传病 Monogenic disease 由一对等位基因异常所引起的遗传病 类型 常染色体显性遗传病 (AD) 常染色体隐性遗传病 (AR) X 连锁显性遗传病 (XD) X 连锁隐性遗传病 (XR) Y 连锁遗传病
人类遗传病研究方法 - 系谱分析法 系谱 pedigree 详细调查某种遗传病患者家族中各成员的发病情况后, 按一定形式绘成的图解 系谱符号
系谱中常用的符号
一 常染色体显性遗传病 Autosomal dominant,ad 致病基因为显性基因, 且位于于常染色体上 致病基因患者基因型正常人基因型 A AA Aa aa 目前已认识的常染色体显性遗传病有 4000 多种
常染色体显性遗传病的系谱特点 1 患者的双亲常常有一方是患者, 患者常为杂合体 (Aa)
由于致病基因 A 稀有, 频率为 0.01-0.001 即 A/A+a 若 A 的频率为 0.01, 即 100 个基因座位上, 99 个为 a, 一个为 A, 一个人获得一个 A 的概率为 1/100, 一个人获得一个 A 的概率为 1/100 获得两个 A 的概率为 1/10000 所以 患者多为 Aa
常染色体显性遗传病的系谱特点 1 患者的双亲常常有一方是患者, 患者常为杂合体 (Aa) 2 双亲无病时, 子女一般不患病, 除非发生突变
若双亲无病时 : aa? aa aa 正常 所以 : 患者的双亲有一方是患者
常染色体显性遗传病的系谱特点 1 患者的双亲常常有一方是患者, 患者常为杂合体 (Aa) 2 双亲无病时, 子女一般不患病, 除非发生突变 3 患者同胞中, 约 1/2 患病而且男女患病机率均等 4 患者子女中, 约有 1/2 的个体患病 系谱中可以看到连续传递
aa Aa Aa? Aa:aa 1 : 1 所以 患者的同胞约 1/2 患病患者的子女约 1/2 患病系谱中可以看到连续传递
常染色体显性遗传病的系谱特点 1 患者的双亲常常有一方是患者, 患者常为杂合体 (Aa) 2 双亲无病时, 子女一般不患病, 除非发生突变 3 患者同胞中, 约 1/2 患病而且男女患病机率均等 4 患者子女中, 约有 1/2 的个体患病 系谱中可以看到连续传递
( 一 ) 完全显性 AA=Aa 在常染色体显性遗传中, 如果杂合子的表型与显性纯 合子完全一致就称为完全显性 (complete dominance) 并 指
一个并指 I 型 (AD) 家系的系谱 Aa aa Aa Aa aa III 6 与正常人结婚, 子女发病风险?
III6 Aa aa? Aa aa 1 : 1 所以 子女 1/2 发病
多指 短指
一个家族性结肠息肉症 (AD) 的系谱 III 1 III 2 III 3 年龄小, 还未表现出症状
家族性多发性结肠息肉
金鱼草 : 红花白花粉红 不完全显性 incomplete dominance 杂合子 (Aa) 的表现型介于显性纯合子 (AA) 和隐性纯合子 (aa) 之间
例 PTC 尝味 TT Tt tt 1/75 万 1/5 万 1/2 万 软骨发育不全症 AA 多死于胎儿期或新生儿期 Aa 出生时即体态异常, 骨骼畸形 aa 正常 β 地中海贫血 β A β A 正常 β A β O 患者, 病情较轻 β O β O 患者, 病情严重
软骨发育不全 躯干长度相对正常, 而手臂和腿较短 上臂和大腿比前臂和小腿更短 大多数软骨发育不全患者最终可以达到 1.0~1.1 米的成人高度
( 三 ) 共显性 codominance 一对等位基因, 彼此间没有显隐之分, 杂合时两种基因分别表达各自的基因产物, 形成相应的表型 例 ABO 血型中的 I A 和 I B (I A I B :AB 型 )
决定 ABO 血型的基因 : I A I B i (9q34) A 抗原 B 抗原无效基因, 没有基因产物 复等位基因 multiple alleles 在一个群体中, 一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上 注 : 每个人只能有其中的两个 I A i 显性 I B i 显性 I A I B 共显性 I A i I A I A A 型 I B i I B I B B 型 I A I B AB 型
血型分析在法医学的亲子鉴定中有一定意义 例 A 型 A 型 I A i 或 I A I A I A i 或 I A I A I A I A I A I A I A I A I A i I A i I A i A 型 A 型 A 型 oro 型
二 常染色体隐性遗传病 autosomal recessive,ar 致病基因为隐性基因, 且位于常染色体上 致病基因患者基因型正常人基因型 a aa AA Aa
白化病 苯丙酮尿症
常染色体隐性遗传病的系谱特点 1 患者双亲表型正常, 但为携带者 2 患者的同胞 1/4 患病, 男女机会均等 注 : 实际统计中高于 1/4 在表型正常的同胞中有 2/3 为携带者
Aa Aa aa? AA Aa aa 1 : 2 : 1 携带者 carrier 杂合子 Aa 表型正常, 携带致病基因
常染色体隐性遗传病的系谱特点 1 患者双亲无病, 但为携带者 2 患者的同胞 1/4 患病, 男女机会均等 注 : 实际统计中高于 1/4 在表型正常的同胞中有 2/3 为携带者 3 患者的子女一般无病, 系谱中发病呈散发
aa AA? Aa 正常 所以 患者子女无病
常染色体隐性遗传病的系谱特点 1 患者双亲无病, 但为携带者 2 患者的同胞 1/4 患病, 男女机会均等 注 : 实际统计中高于 1/4 3 患者的子女一般无病, 系谱中发病呈散发 4 近亲结婚, 发病风险增加
近亲婚配 一般指 3~4 代以内有共同祖先的两个个体之间的婚姻 亲缘系数 指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率 一级亲属的亲缘系数为 :1/2 二级亲属的亲缘系数为 :1/4 三级亲属的亲缘系数为 :1/8
A1A2 A3A4 子女基因可能性 :A1A3,A1A4,A2A3,A2A4 兄妹间同时具有父亲的 A1( 或 A2):1/4 兄妹间同时具有母亲的 A3( 或 A4):1/4 兄妹间同时具有相同基因的可能性 :1/2
亲缘系数 一级亲属的亲缘系数为 :1/2 二级亲属的亲缘系数为 :1/4 三级亲属的亲缘系数为 :1/8
一个先天性聋哑 (AR) 的系谱 Aa Aa aa Aa Aa aa 2/3Aa
I Aa Aa 1 2 AA Aa aa 1 : 2 : 1 aa 2/3Aa 2/3Aa II 1 2 3?Aa III 1/50 4 5 1/3 1/3?Aa?Aa 3 1 2?aa? aa 1/4 1/50 1/3 1/4 1/3 1/3
近亲婚配 结论 : 近亲婚配比随机婚配所生后代患 AR 的风险 高 一种 AR 病越是少见, 近亲婚配后代的发病 风险越高
三 X 连锁遗传 X-linked inheritance 致病基因位于 X 染色体上 特点 : 交叉遗传 -- 男性的致病基因只能从母亲传来, 将来传给自己的女儿
X A Y X A X A X A Y X A X A XY XX A 半合子 hemizygote X 染色体上的基因, 男性只有成对的等位基因中的一个
1 X 连锁隐性遗传病 X-linked recessive, XR 致病基因为隐性, 位于 X 染色体上 致病基因 a 患者基因型 X a X a X a Y 正常人基因型 X A X A X A X a X A Y
系谱特点 1 男性患者 >> 女性患者 ;
男性患者 X a Y 女性患者 X a X a 致病基因频率 0.01-0.001 女性患者频率 ( 概率 ) (0.01) 2 男性患者频率 ( 概率 ) 0.01 所以 男性患者 >> 女性患者
系谱特点 1 男性患者 >> 女性患者 ; 2 双亲无病时, 儿子可能发病, 女儿不会发病 ;
X A Y X A X A 或 X A X a X A Y 或 X a Y 正常患者 X A X A 或 X A X a 正常 所以双亲无病, 女儿不病, 儿子可能发病
系谱特点 1 男性患者 >> 女性患者 ; 2 双亲无病时, 儿子可能发病, 女儿不会发病 ; 3 患者的兄弟和舅父有 1/2 的发病风险 ; 4 患者的外甥和姨表兄弟有 1/4 的发病 风险
X A X a X A Y X A X a ½ X a Y 1/2X A X a 1/2X A X a X a Y ½ X a Y ¼ X a Y ¼X a Y
系谱特点 1 男性患者 >> 女性患者 ; 2 双亲无病时, 儿子可能发病, 女儿不会发病 ; 3 患者的兄弟和舅父有 1/2 的发病风险 ; 4 患者的外甥和姨表兄弟有 1/4 的发病风险 5 大多数 XR 病有致死效应, 故外祖父 外孙发病少见
十九世纪英国女王维多利亚家族 : 血友病
假肥大型进行性肌营养不良 (Duchenne 型进行性肌营养不良 ) 进行性加重的肌肉萎缩和无力 通常儿童期发病, 首发症状通常是腰带肌肉无力, 走路缓慢无力
肌营养不良
进行性肌营养不良
红绿色盲
2 X 连锁显性遗传 X-linked dominant, XD 致病基因是显性基因, 位于 X 染色体上 致病基因 A 患者基因型 X A X A X A X a X A Y 正常人基因型 X a X a X a Y
系谱特点 1 女性患者多于男性患者 ;
系谱特点 1 女性患者多于男性患者, 但女性患者病情较轻 2 患者的双亲中, 有一方是患者 ; 3 系谱中连续传递, 交叉遗传
双亲无病 X a Y X a X a? X a Y 或 X a X a 正常 所以 患者的双亲有一方是患者
系谱特点 1 女性患者多于男性患者 ; 2 患者的双亲中, 有一方是患者 ; 3 系谱中连续传递 4 男性患者的后代中, 女儿都将患病, 儿子正常 ; 女性患者的后代中, 子女各有 1/2 发病 ;
X A Y X a X a X a Y X A X a?? X a Y 正常 X A X a 患者 X A Y X a Y 患者 正常 X A X a X a X a 患者 正常 男性患者的后代中, 女儿都将患病, 儿子正常 ; 女性患者的后代中, 子女各有 1/2 发病
抗维生素 D 型佝偻病
一个抗维生素 D 型佝偻病 (XD) 的系谱
四 Y 连锁遗传 Y linked inheritance 某种性状或疾病的基因位于 Y 染色体上 系谱特点 : 全男性遗传 如 : 外耳道多毛症箭猪病
外耳道多毛
外耳道多毛症的系谱
第三节影响单基因遗传效应的因素
一 遗传背景 任何一种性状的产生, 包括疾病的产生, 都受许多基因的影响 般将基因组中决定某一性状或疾病表现 的主基因以外的其他基因称为这对基因的遗传 背景 (genetic background)
具有同一致病基因的不同个体, 由于 遗传背景不同, 致病基因在不同个体的表 型效应就可能不同
二 不规则显性 irregular dominace 在 AD 遗传病中, 杂合子 (Aa) 有时并不发病, 或即使发病但发病程度亦有差异, 这种现象称为不规则显性 例 : 多指 (AD 病 ) 有些 Aa 表现正常
一个多指 (AD) 的系谱 Aa Aa Aa Aa Aa I 3 :Aa, 表型正常 - 不规则显性
( 一 ) 外显率 (penetrance): 指带有显性致病基因的个体中, 表型相应症状的个体所占百分比 外显率小于 100% 外显不全
( 二 ) 表现度 表现度 (expressivity): 指在环境因 素和遗传背景的影响下具有同一基因型的 不同个体在性状或疾病的表现程度上产生 的差异
Marfan 综合征家系
表现度与外显率是两个不同的概念 : 外显率 - 说明基因表达与否表现度 - 说明基因表达, 但程度不同 不规则显性的原因 : 1. 遗传背景的差异 2. 环境因素的影响
三 延迟显性 deleted dominace 杂合子 (Aa) 在生命的早期, 致病基因并不表达, 当到一定年龄后, 其作用才表达出来的一类显性遗传类型 例 Huntington 舞蹈症 一般发病年龄 30-40 岁
Huntington 舞蹈症的系谱 Ⅲ 1 Ⅲ 2 Ⅲ 4 Ⅲ 5 都有 1/2 发病风险, 需要注意
四 基因多效性 基因多效性 (gene pleiotropy): 是指一个或一对基因可以产生多种表型效应
五 遗传异质性 遗传异质性 (genetic heterogeneity): : 几种基因型 可以表现为同一种或相似的表型, 这种表型相似而基 因型不同的现象叫做遗传异质性 等位基因异质性 (allelic heterogeneity) 位点异质性 (locus heterogeneity)
等位基因异质性 同一基因座位发生不同的突变导致同一疾病的不同患者具有不同的基因型, 表型可能相似, 也可能差异很大 HbS 镰形细胞贫血症谷氨酸 GAG-- 缬氨酸 GUG HbC 轻度溶血性贫血谷氨酸 GAG-- 赖氨酸 AAG
( 二 ) 位点异质性 多个不同位点的基因作用于同一器官的发育, 产生相同或相似的表型效应
表型相同而基因型不同的现象 例 先天聋哑 Ⅰ 型 35 个基因座位 AR Ⅱ 型 6 个基因座位 AD 6 个基因座位 XR 4 个基因座位 因此, 常可见 2 个先天聋哑患者婚后生出听觉正常的孩子
六 基因组印记 来自父方和母方的同源染色体或等位基因存在功能上的差异, 传给子女时可形成不同的表型, 这种现象称为基因组印记 (genomic imprinting) 如 :Huntington 舞蹈病 : 经母亲传递, 子女发病年龄与母亲相似 ; 经父亲传递, 子女发病年龄提前
七 遗传早现 遗传早现 (genetic anticipation) 是指某些遗传病 ( 主要是常染色体显性遗传病 ) 在世代传递过程中, 发病年龄逐代提前 病情逐代加重的现象 -- 三核苷酸重复的动态突变
八 限性遗传 限性遗传 (sex-limited inheritance) 是指位于常染色体上的某些基因的表达受性别的限制, 只能在一种性别表达, 在另一性别完全不表达 如尿道下裂 -- 仅男性发病子宫阴道积水 -- 仅女性发病
九 从性遗传 ( sex-influenced inheritance) 位于常染色体的基因在不同性别表达程度不一样 如血色素沉着症 -- 男性多见遗传性早秃 -- 男性多见
早秃是显性遗传的, 但只在男性表达 一个正常男性 ( 其父早秃 ) 与一正常女性 ( 其父亲早秃 ) 结婚后, 生有一子是早秃, 这个儿子的早秃基因是来自 : B A. 父亲 B. 母亲 C. 父亲和母亲 D. 祖父 E. 以上都不是
十 X 染色体失活 X 染色体失活是指在胚胎发育早期, 女性两条 X 染 色体中的一条随机进入异固缩状态, 失去活性的现 象 如甲型血友病 杜氏肌营养不良 X A X a 表现或轻或重的症状
五 两种单基因病的遗传 两对致病基因位于不同的染色体上 两对等位基因位于同一对染色体上
1 两对等位基因位于不同的染色体 例 并指 甲型血友病 ( 女 ) ( 男 ) 并指 ( 男 ) X a Y 问再生一个孩子的发病风险? bb X A X A Bb X A YBb? 男女各有 1/2 并指
X A X A Bb X A B X A b X a Ybb X a b Yb X A X a Bb 并指 X A YBb 并指 X A X a bb 正常 X A Ybb 正常
2 两对基因位于同一对染色体上 例红绿色盲 ( 男 ) 正常人 ( 女 ) 红绿色盲 ( 女儿 ) 甲型血友病 ( 儿子 ) 问能否生出正常的后代? 注 : 红绿色盲 A-a 甲型血友病 H-h
假定交换率 =10% 45% 45% 5% 5% 45% 45% 5% 5% 45% 45% 5% 5% 50% 正常 5% 正常
习题 : 1. 李某的叔父患苯丙酮尿症, 李某如果和他的姑表妹结婚, 子女中患苯丙酮尿症的风险是 : 1/36 3. 王某的舅父患先天聋哑 ( 隐性 ), 王某如果和他的姨表妹结婚, 子女中患先天聋哑的风险是 :1/36
5. 李某的哥哥患苯丙酮尿症, 李某如与他的姑表妹结婚, 子女中患苯丙酮尿症的风险是 : 1/24 6. 王某的弟弟患苯丙酮尿症, 王某如与他的姨表妹结婚, 子女中患苯丙酮尿症的风险是 : 1/24