胰岛素口腔雾化肺吸入剂 Exubera 临床研究系列介绍 ( 二 ) 有效性评价 -2 审评五部十室 张杰 1. 1 型糖尿病患者中的疗效 HbA1c 从基线到研究结束 HbA 1c 的变化是研究 102, 106 和 107 中的主要终点, 是研究 1022, 1026 和 1027 中的次要终点 1 型糖尿病患者中所有对照研究的结果见表 38 根据这些研究中与基线相比平均变化量的治疗组差异校正值的 95% 可信区间 (CI) 的上限, 以及预先规定的非劣效性边界 (2 期研究 102 中为 1.0%,3 期第 I 组研究 106 和 107 中为 0.5%),INH 在改善和维持 1 型糖尿病患者的血糖控制方面不亚于皮下注射胰岛素 SC 另外, 根据规定的边界 0.4%,3 期第 I 组研究 106 和 107 也都符合 INH 非劣效于皮下注射胰岛素的要求 对 INH 不亚于皮下注射胰岛素更多的支持来自 3 期第 II 组研究 1022, 1026 和 1027, 这些研究中研究结束时 HbA 1c 与基线相比的变化是次要终点 研究 1026 和 1027 中 INH 治疗的患者和 SC 胰岛素治疗的患者的结果都与研究 102, 106 和 107 的结果一致 正在进行的研究 1022 中,INH 治疗组患者和 SC 胰岛素治疗组患者的血糖控制效果都保持了 24 个月以上 次要终点根据 3 期第 I 组研究 106 和 107 的结果, 两个治疗组达到血糖控制目标 (HbA 1c <8% 或 <7%) 的患者百分率相似, 体重改变相似 INH 组空腹血糖的降低幅度比皮下注射胰岛素组的大 虽然研究 106 和 107 中得到的餐后血糖和餐后血糖增量不一致, 但根据 3 期第 II 组研究 1026 的结果,INH 和皮下注射胰岛素组的餐后血糖控制没有差异, 1
与皮下注射胰岛素治疗的患者相比,INH 治疗的 1 型糖尿病患者出现低血糖事件的危险性较小 患者报告的结果患者偏爱 INH 胜过 SC 胰岛素, 这种偏爱反映在 : 从治疗满意度和生命质量两方面看,INH 治疗的患者中患者报告的结果更为有利 一般情况下, 这些结果与血糖控制水平有相关性 2. 在 2 型糖尿病患者中的疗效 HbA1c 进入研究时用胰岛素的 2 型糖尿病患者中,INH 不亚于 SC 胰岛素的治疗 INH 和 SC 胰岛素治疗的患者在治疗 24 个月中 HbA 1c 降低的幅度相似 进入研究时未用胰岛素的患者, 使用 INH 的平均 HbA 1c 降低幅度比用口服药方案的患者中的降低幅度大 INH 治疗组达到 HbA 1c <8% 目标的患者百分率 (82.7%) 明显高于罗格列酮治疗的患者 (58.2%) 次要终点进入研究时用胰岛素的 2 型糖尿病患者的结果一般与 1 型糖尿病患者中的结果相似 INH 治疗组和 SC 胰岛素治疗组研究结束时达到 HbA 1c <8% 的患者百分率相似 但是,INH 组达到 HbA 1c <7% 的患者百分率明显较高 用 INH 治疗的患者与 SC 胰岛素治疗组的患者相比, 空腹血糖的降低幅度较大,2 小时餐后血糖的降低幅度以及餐后血糖增量相似 INH 治疗组患者的体重无变化, 而用 SC 胰岛素的患者体重增加 与 SC 胰岛素治疗的患者相比,INH 治疗的 2 型糖尿病患者出现低血糖事件的危险性较小或相似 与口服药治疗相比, 用 INH 治疗一般低血糖事件发生率较高, 这是使用任何胰岛素都在预料之中的情况 2
低血糖事件发生率随着疗程延长而降低, 可能是由于对用药装置和给药 方案越来越熟悉的缘故, 其发生率大大低于 1 型糖尿病患者中所观察到的发生 率 患者报告的结果患者偏爱 INH 胜过 SC 胰岛素 这种偏爱反映在按治疗满意度和生命质量两个方面来说,INH 治疗组中患者报告的结果都更有利 一般情况下, 这些结果与血糖控制水平有相关性 口服降糖药或饮食控制和运动锻炼控制效果不佳的 2 型糖尿病患者中, INH 治疗可改善患者的血糖控制, 这进一步得到了很多次要疗效参数的支持 多数研究中,INH 治疗组中血糖控制达到目标 (HbA 1c <8% 或 <7%) 的患者百分率高于口服药治疗组, 虽然治疗组间的差异不一定都有显著统计学意义 研究 109 中, 与口服药治疗相比,INH 治疗组的患者空腹血糖和 2 小时餐后血糖水平降低, 而研究 110 1001 和 1002 中, 各治疗组患者空腹血糖降低的幅度相似 任何研究内,INH 治疗的患者体重增加幅度比 OA 治疗组患者多, 但这些增加只在研究 109 和 1001 中有显著差异, 这可能也反映了血糖控制效果较好 2 型糖尿病患者中的低血糖事件发生率低于 1 型糖尿病 各治疗组中, 与 OA 治疗相比, 使用 INH 的患者一般低血糖事件发生率较高, 主要是在研究期间的前半程, 这是使用任何胰岛素都在预料之中的情况 低血糖事件看不出一天中有什么规律 尽管口服药物比较方便, 但 INH 在治疗满意度和生命质量量表的评分上仍然相对较好 患者偏爱 INH 胜过口服药治疗 ( 研究 109) 虽然一般两个治疗组的生命质量评分变化差异极小, 但研究 109 和 110 中疗效和一般满意度分量表的评分证明对 INH 更有利, 研究 1001 和 1002 中持平 3
5.4. 吸入胰岛素的长期疗效根据 HbA 1c 指标,INH 治疗可以长期保持血糖控制 维持血糖控制伴随低血糖事件发生率的降低和给药剂量的稳定 在总体满意度和使用方便 / 简单两方面, 患者都偏爱 INH 胜过 SC 胰岛素 正在进行的对照 3 期第 II 组研究 1022 和 1029 中, 对 INH 的疗效进行了 2 年的评价, 在修订的研究 1001 和 1002 以及非对照的 2/3 期延长期研究中也进行了 2 年的评价 完成母研究的患者多数进入了相应的延长期研究 因为研究 1001 和 1002 修订了两次, 最终的研究期间为 104 周, 所以退出研究的例数比预期多, 进入延长期的患者与未进入延长期的患者之间作了比较, 提前退出的患者和继续研究的患者之间作了比较, 完成 104 周治疗的患者与没有完成的患者之间也进行了比较 基线人口统计学特征和关键的基线变量如 HbA1c 肺功能试验 (PFT) 结果和抗体, 均未见差异 HbA 1c INH 临床开发计划的结果支持 INH 治疗 1 型糖尿病患者和 2 型糖尿病患者的长期疗效 1 型糖尿病患者中,3 期第 II 组研究 1022( 中血糖控制效果保持 24 个月 (2 年 ) 并且, 这个研究证明, 12 个月和 24 个月时 INH 与 SC 胰岛素均相似 在 3 期延长期研究 111 中, 完成 2 年治疗的 1 型糖尿病患者能把 HbA 1c 从 7.7% 降低到 7.5% 2 期延长期研究 102E 中, 完成 4 年治疗的患者持续 3 年时间 HbA 1c 保持在 8.1,4 年的时间点时为 8.5% 研究 111 中的所有 1 型糖尿病患者都有类似的保持血糖控制的效果, 包括 6 例坚持用 INH 总共 3 年的患者 对于研究 102E 中 所有患者 队列, 基线时 HbA 1c 为 8.1%,3 年时为 8.3%, 达到 7 年时间点的 18 例患者 7 年时的 HbA 1c 为 8.2% 4
5 特殊人群中的疗效根据年龄 性别 种族和 BMI 将受试者分为不同的亚群, 分别评价 INH 对亚群患者的疗效 ( 与基线相比 HbA 1c 的变化和低血糖事件发生率 ), 用 2/3 期对照研究的汇总数据进行分析 按 1 型糖尿病患者 进入研究时用胰岛素的 2 型糖尿病患者或未用胰岛素的患者分别对这些数据进行总结 总体上, 没有证据说明, 这些特征中有哪项特征对 HbA 1c 或低血糖时间发生率有影响 由于对年龄进行了限制, 以确保研究可以回答其设计目的要回答的基本问题, 所以很少有 65 岁的 1 型糖尿病患者, 因此, 对该亚群中的疗效难以得出结论 同样, 有关种族的影响也很难得出肯定的结论, 因为非白人患者的数量有限, 一般在各种族之间 2/3 期研究的结果一致 总体上,2/3 期研究结果与 1 期开发计划中所见的结果一致,1 期开发计划中未见年龄 性别或 BMI 对 INH 的药代动力学有明显影响 5.6. 量效关系 / 给药方案没有进行经典的量效关系研究, 因为胰岛素的量效关系已经明确 研究期间, 监测了短效和中长效基础胰岛素的平均每日总剂量, 提供了有关给药剂量趋势的一般信息, 这个剂量在测量体重的时间点按单位体重表示 INH 的平均每日总剂量一般在 3-6 个月的 2/3 期研究期间增加几个毫克 这样的剂量增加起原因可能是体重发生了改变, 和 / 或为了达到疗效终点调整了剂量, 因为根据体重校正的剂量几乎没有增加 这些结果与 UKPDS 报告的 2 型糖尿病患者的结果相符, 发现这些患者中随时间延长胰岛素剂量增加很少 15 5.7. 所观察效应的临床意义由于 SC 注射治疗的局限性, 很多人不能达到或维持最佳的血糖控制 因 5
此, 需要有一种治疗方法, 能提供胰岛素的有效性, 但没有注射治疗的那些局限性 INH 能够为 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者提供有效治疗 1 型糖尿病患者和用胰岛素的 2 型糖尿病患者的临床试验中,INH 每日 3 次加上 1 次 SC 基础胰岛素的治疗方案, 与 SC 短效胰岛素加上 SC 基础胰岛素的治疗方案相比,HbA 1c 与基线相比的变化幅度相似 与 SC 胰岛素治疗方案相比, 达到 HbA 1c <7% 的患者百分率相当或者更好 与 SC 胰岛素方案相比,INH 治疗后的空腹血糖明显较低 INH 治疗组患者总的低血糖发生率低于 SC 胰岛素治疗组的患者 I NH 的疗效在以前用过胰岛素的 2 型糖尿病患者的临床试验中进一步得到了证明 INH 每日 3 次单用或者与口服药物联合,HbA 1c 与基线值相比的改善幅度大于单用口服药方案治疗的患者 INH 治疗的患者 ( 单药治疗或者与口服药联合 ) 达到 HbA 1c < 7% 的百分率高于口服药治疗的患者 出乎意料的是, 与口服药治疗组患者相比,INH 治疗的患者中低血糖事件发生率较高, 体重增加的趋势较大 研究 1001 中, 磺酰脲类治疗的基础上加用 INH 与磺酰脲类加上二甲双胍相比, 体重增加更为明显 研究 1002 中, 用 INH 或格列本脲的患者, 体重增加情况相当, 尽管 INH 治疗组患者血糖控制的改善幅度较大 因此患者用二甲双胍控制欠佳的时候,INH 可能是磺酰脲类药物治疗的基础上比较理想的添加治疗 1 型和 2 型糖尿病患者 ( 用胰岛素 ) 的对照研究中, 血糖控制 ( 按 HbA 1c 评价 ) 效果保持 2 年 (24 个月 ),2 型糖尿病 ( 未用胰岛素 ) 患者的对照研究中血糖控制效果保持 2 年, 非对照的延长期研究中整个延长期都保持了血糖控制效果 这个发现与 UKPDS 的结果不同 15,UKPDS 中观察到血糖控制效果随时间延长而恶化 值得注意的是, 延长期研究期间与母研究阶段相比, 尽管患者到诊所就诊的次数较少, 但仍然保持了血糖控制的效果 另外, 剂量一般没有很大量的增加, 长期治疗中低血糖事件的发生率降低 6
临床开发计划中一种突出的发现是患者对 INH 的偏爱胜过 SC 胰岛素和口服抗糖尿病治疗方案 INH 治疗与其他治疗方案相比, 患者健康相关的生命质量测量指标和治疗满意度的改善在统计学上和临床上均有显著意义 明确偏爱 INH, 胜过对其他治疗方案的偏爱, 加上只有胰岛素才能提供的疗效, 说明 INH 可以提供一个桥梁, 从而过渡到更为强化的胰岛素治疗方案 对于需要胰岛素的疗效以获得血糖控制, 但又不想注射胰岛素的患者,INH 也有帮助 5.8. 疗效总结临床开发计划的结果表明, 按 HbA 1c 水平进行评价,INH 可以让 1 型或 2 型糖尿病患者达到和维持有效的血糖控制 : 在 1 型糖尿病患者和用胰岛素的 2 型糖尿病患者中,INH 与 SC 正规胰岛素同样有效 饮食控制和运动锻炼或者口服药物治疗无效的 2 型糖尿病患者中,INH 优于口服药治疗 INH 的疗效可以长期保持 患者对 INH 的偏爱胜过 SC 胰岛素或口服抗糖尿病药物 7