[Table_Title] 医药行业行业研究 / 动态报告 PD-1/PD-L1 持续扩增, 适应症摆脱传统分类 动态研究报告 / 医药行业 报告摘要 : 重磅 PD-1 单抗 Keytruda 适应症扩增迅速, 单抗领域研发竞争激烈 PD-1/PD-L1 单抗作为目前抗体领域的研发焦点, 一直受到国内外公司的高度重视 目前上市进度不断加快,FDA 仅五月份就通过了 Keytruda 的三项适应症扩增并批准 AZ 最新的 PD-L1 单抗上市 相关抗体的销售增长迅速,2016 年全球销售超过 53 亿美元 预测 Opdivo 2020 年销售额将达到 88 亿美元, Keytruda 55 亿美元,Tecentriq 也将达到 26 亿美元 FDA 首次不针对发生来源的适应症获批, 指导意义浓厚 本次适应症扩展是 FDA 依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法, 再次展现了精准医疗对传统诊疗分型的突破意义 PD-1/PD-L1 单抗路线竞争持续, 仍需临床和市场共同决定 单抗药品面对着其开发风险与临床成本的双高问题, 整合预期强烈 投资策略与建议 恒瑞与信达的 PD-1 单抗均进入 III 期临床, 国内企业的本土优势不容忽视, 联合用药等方面或存在弯道超车可能 我们看好 PD-L1 和 PD-1 在细分领域的比较优势, 和国内企业在创新药特别是生物药品的研发能力 在这里建议关注 : 恒瑞医药 君实生物 百济神州等 风险提示 政策风险, 市场风险, 研发风险, 海外风险, 管理风险 2017 年 5 月 25 日 [Table_Invest] 推荐 强烈推 维持评级 行业与沪深 300 走势比较 分析师 : 吴汉靓 执业证号 : S0100517050003 电话 : 0755-22662074 邮箱 : 研究助理 : 王枭 执业证号 : wuhanjing@mszq.com S0100115110026 电话 : 010-85127535 邮箱 : 医药沪深 300 25% 20% 15% 10% 5% 0% -5% 16-05 16-08 16-11 17-02 wangxiao_yjy@mszq.com 相关研究 1. 民生医药行业深度报告: 肿瘤坏死因子 (TNF-α): 自身免疫系统疾病关键靶点 20170520 2. 民生医药行业动态报告: 医疗旅游新目标 PD-1 单抗入境海南 20160926 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 1
目录 一 HPV 疫苗持续扩容, 研发成果逐步上市... 3 二 研发竞争加速, 国产产品有望获批... 5 三 投资策略与建议... 7 四 风险提示... 7 插图目录... 8 表格目录... 8 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 2
一 PD-1 单抗适应症不断扩增, 市场空间持续打开 PD-1/PD-L1 单抗作为目前抗体领域的研发焦点, 一直受到国内外公司的高度重视 目前上市进度不断加快,FDA 给予了高度重视, 仅五月份就通过了 Keytruda 的三项适应症扩增并批准 AZ 最新的 PD-L1 单抗上市 目前已经获批的 Pd-1/PD-L1 单抗包括两种 PD-1 抗体 Nivolumab( 商品名 Opdivo, 来自百时美施贵宝 BMS) 和 Pembrolizumab( 商品名 Keytruda, 来自默沙东 ), 及三种 PD-L1 抗体 Atezolizumab( 商品名 Tecentriq, 来自罗氏 Roche) Avelumab( 商品名 Bavencio, 来自辉瑞 Pfizer 与德国默克 Merck KGaA) 和 Durvalumab( 商品名 Imfinzi, 来自阿斯利康 AstraZeneca) 目前抗肿瘤药物中, 单克隆抗体药物是最重要的组成部分 销售前三席分别是 Rituximab Bevacizumab Trastuzumab,2016 年 Roche 的销售金额分别达到 74.9 亿美元 69.5 亿美元以及 69.5 亿美元 ( 现价换算 ), 并带动了全球的 biosimilar 产品高速增长和研发竞争 自 1986 年到 2015 年的 30 年间, 美国 FDA 共批准 58 个抗体类药物上市, 用于各类疾病的治疗 2017 年更上升至超过 70 种 据统计, 目前全球超过 350 种抗体产品正处于临床研究阶段,Ⅲ 期临床研究阶段极其激烈 PD-1 全名为 Programmed cell death protein 1, 是一种免疫细胞表面信号受体, 属于免疫球蛋白超家族 PD-1 蛋白在人体内主要在 T 细胞 B 细胞前体和巨噬细胞等表面分布, 同时与两种配体结合, 分别名为 PD-L1 和 PD-L2, 前者估计在 20%-50% 的人肿瘤细胞中均有所表达,PD-L1 通过激活 PD-1 通路, 最终导致相关免疫细胞程序性凋亡, 拮抗免疫细胞对肿瘤细胞的清除作用 目前的研究结果认为,PD-1/PD-L1 相互作用在肿瘤微环境中广泛存在, 其调控机理影响 T 细胞 B 细胞 NK 细胞 DC 细胞及巨噬细胞, 涵盖了大部分人体免疫体系, 是肿瘤细胞重要的拮抗通路 图 1:PD-1 调控多重下游通路抑制免疫细胞 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 3
资料来源 :Arasanz et al., 民生证券研究院 通过针对 PD-1 或者 PD-L1 的单抗疗法, 可以有效抑制肿瘤细胞对免疫系统的拮抗效应, 增加自身免疫系统对肿瘤细胞的自我清除能力, 控制乃至消灭肿瘤细胞 目前相关抗体的销售增长迅速,EvaluatePharma 预测 Opdivo 2020 年销售额将达到 88 亿美元, Keytruda 55 亿美元,Tecentriq 也将达到 26 亿美元 图 2:PD-1/PD-L1 单抗销售增长迅速 ( 单位 : 亿美元 ) 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 4
Keytruda() Opdivo(BMS) Tecentriq(ROCHE) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2014 2015 2016 注 : 罗氏的销售数据为瑞士法郎现价换算资料来源 : 公司年报, 民生证券研究院 PD-1/PD-L1 单抗已投入或接近投入市场的癌症领域主要包括 : 黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾癌 尿路上皮癌 头颈癌 霍奇金淋巴癌等, 以及胃癌 小细胞肺癌 肝癌等领域的三期临床, 并引发了诸多联合治疗和联合用药的新型尝试 表 1: 部分 PD-1/PD-L1 单抗获批适应症进展 序号 药品名 适应症 FDA 批准日期 / 方式 生产厂商 1 Opdivo 二线治疗接受 ipilimumab 或 BRAF V600 突变下 BRAF 2014/12/22 抑制剂治疗后不可切除或转移的晚期黑色素瘤加速批准 BMS 2 Opdivo 二线治疗鳞状 NSCLC 2015/3/4 BMS 3 Opdivo 一线治疗 BRAF V600 WT 不可切除或转移的黑色素瘤 2015/9/30 +Ipilimumab 加速批准 BMS 4 Opdivo 二线治疗非鳞状 NSCLC 2015/10/9 BMS 5 Opdivo 接受过抗血管新生治疗的晚期肾细胞癌 2015/11/23 BMS 6 Opdivo 二线治疗接受过自体干细胞移植 HSCT 或 Adcetris 2016/5/17 治疗后复发和恶化的经典霍奇金淋巴瘤加速批准 BMS 7 Opdivo 二线治疗含铂化疗后, 复发或转移的头颈部鳞状细 2016/11/10 胞癌 BMS Opdivo 二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前 / 术后接 2017/2/2 8 受铂类药物化疗 12 个月内恶化的局部晚期或转移的尿路上皮癌 加速批准 BMS 9 Keytruda 接受 ipilimumab 或 BRAF V600 突变下 BRAF 抑制剂 2014/9/4 治疗后不可切除或转移的晚期黑色素瘤 10 Keytruda 二线治疗通过 PD-L1 阳性检测的 NSCLC 2015/10/2 加速批准 11 Keytruda 一线治疗 BRAF 突变阳性或 WT 晚期黑色素瘤 2015/12/18 12 Keytruda 二线治疗铂类药物化疗后疾病复发或转移的头颈部 2016/8/5 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 5
(+ 含铂化疗 ) 鳞状细胞癌 加速批准 13 Keytruda 一线治疗已转移的通过 PD-L1 表达量检测的 NSCLC 2016/10/24 14 Keytruda 治疗顽固型经典霍奇金淋巴瘤 (chl), 或之前接受过 2017/3/15 3 种以上疗法的复发性 chl 患者加速批准 15 Keytruda 一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌 2017/5/10 + 培美曲塞 + 卡铂加速批准 Keytruda 一线治疗不适用于铂类药物化疗的局部晚期或转移 2017/5/18 16 (+ 含铂化疗 ) 的尿路上皮癌 加速批准二线 ( 联合含铂化疗 ) 治疗化疗后疾病进展或转移 的尿路上皮癌 Keytruda 治疗转移的或不可切除的高不稳定微卫星 (MSI-H) 2017/5/23 17 或携带错配修复缺陷 (dmmr) 的实体瘤 FDA 首例与组织无关的获批肿瘤药物 18 Bavencio 一线治疗 12 岁以上 Merkel 细胞癌 2017/3/23 加速批准 Merck KGaA Bavencio 二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前 / 术后接 2017/5/9 19 受铂类药物化疗 12 个月内恶化的局部晚期或转移的尿路上皮癌 加速批准 Merck KGaA Tecentriq 二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前 / 术后接 2016/5/18 20 受铂类药物化疗 12 个月内恶化的局部晚期或转移 加速批准 Roche-Genentech 的尿路上皮癌 21 Tecentriq 二线治疗转移的 NSCLC 2016/10/18 Roche-Genentech 22 Imfinzi 二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前 / 术后接受铂类药物化疗 12 个月内恶化的局部晚期或转移的尿路上皮癌 2017/5/1 加速批准 AstraZeneca 资料来源 :FDA, 民生证券研究院 二 研发竞争加速, 国产产品有望获批 本次 FDA 对 Keytruda 的适应症获批是 FDA 首次不针对肿瘤发生来源, 而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法, 对于抗体药物发展的指导性意义极浓, 重申了精准医疗对传统诊疗分型的突破意义 本次获批适应症针对的携带错配修复缺陷 (dmmr) 是一种常见的 ( 潜在 ) 遗传缺陷 发生这种异常的细胞, 其正常的 DNA 修复机制往往会受到影响, 难以维持 DNA 正常状态, 从而导致癌变, 而高变异性也增加了治疗难度 带有这些异常的肿瘤分布非常广泛, 可出现在结直肠 子宫内膜 胃肠道 乳腺 前列腺 膀胱 甲状腺等多个部位 通过遗传变异特征而非原发部位来区分这类癌症, 对于治疗或有更好的指导意义 dmmr 与肿瘤高度突变相关, 而突变负荷与疗效相关 在之前的研究中表明 MMR 状态与 PD-1 免疫位点阻断的临床效益相关性较高 以结直肠癌为例 : 通过比对分析结直肠癌组织标本的基因和免疫微环境, 在 Th1/CTL 淋巴细胞浸润程度高的肿瘤组织中发现错配修复缺陷 (dmmr), 从导致了微卫星不稳定性 (MSI) 而 MSI 又分为 MSI-H 高微卫星不稳定性和 MSI-L 低微卫星不稳定性 基因 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 6
复制中的高不稳定性 MSI 既导致了癌症高发, 又造成了更为恶劣的预后 Keytruda 的适应症扩增迅速, 对 Opdivo 和 Tecentriq 都构成了强烈挑战, 但断言 PD-L1 与 PD-1 单抗路线孰优孰劣为时尚早, 最终效果仍需要临床和市场共同决定 单抗药品借 助良好的效果和持续扩增的适应症不断扩展市场空间, 同时也面对着其开发风险与临床成 本的双高问题,Opdivo 和 Tecentriq 都是大公司对小公司及研发产品整体收购的结果 国 内企业也不甘落后, 我们在之前的研报中分析了药明康德和恒瑞 信达 海普瑞 南通精 华的海外合作策略 我们有理由认为, 国内单抗市场仍然具备良好的销售前景, 研发竞争 和整合预期将持续存在 表 2: 部分国内 PD-1/PD-L1 抗体研发进展 序号 药品名 分类 临床阶段 生产厂商 1 Camrelizumab(SHR-1210) PD-1 III 期 恒瑞医药 2 IBI308 PD-1 III 期 信达生物 3 JS001 PD-1 II 期 君实生物 4 BGB-A317 注射液 PD-1 II 期 百济神州 5 杰诺单抗注射液 PD-1 I 期 嘉和生物 6 GLS-010 注射液 ( 全人源抗 PD-1 单克隆抗体 ) PD-1 批准临床 誉衡药业 7 重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体注射液 PD-1 申请临床 药明康德 8 重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体注射液 PD-1 申请临床 康方生物 9 注射用重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体 PD-1 申请临床 翰中生物 10 KN035( 重组人源化抗 PD-L1 单域抗体 Fc 融合蛋白注射液 ) PD-L1 I 期 翰思生物 资料来源 :CFDA, 医药魔方数据, 民生证券研究院 三 投资策略与建议 回顾 Opdivo 首次上市以来,PD-1 单抗日趋激烈 适应症领域逐步扩张, 交叉应用的临床申请也在不断进行, 在全球的研发竞争日趋激烈 在 和 BMS 取得较为显著先发优势的现在, 后发竞争者仍有生存空间 特别是在当前恒瑞与信达的 PD-1 单抗均进入 III 期临床的情况下, 国内竞争者在创新性上仍有发掘的潜力, 特别是在药物联用等方面, 或存在弯道超车可能 看好创新型企业的研发突破和大型企业的重组并购, 进一步挖掘细分市场, 甚至借助国际巨头的销售渠道和研发管线进行共同合作 我们看好 PD-L1 和 PD-1 联合用药疗法在细分领域的比较优势, 和国内企业在创新药特别是生物药品的研发能力 特别是在联合用药 化疗结合等疗法, 国内外基本上站在同一起跑线, 国内企业的本土优势不容忽视 在这里建议关注 : 恒瑞医药 君实生物 百济神州等 四 风险提示 政策风险, 市场风险, 研发风险, 跨境风险, 管理风险 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 7
插图目录 图 1:PD-1 调控多重下游通路抑制免疫细胞... 3 图 2:PD-1/PD-L1 单抗销售增长迅速 ( 单位 : 亿美元 )... 4 表格目录 表 1: 部分 PD-1/PD-L1 单抗获批适应症进展... 5 表 2: 部分国内 PD-1/PD-L1 抗体研发进展... 7 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 8
[Table_AuthorIntroduce] 分析师及研究助理简介 吴汉靓, 民生证券医药行业研究小组组长, 美国内布拉斯加林肯大学生物工程博士, 上海交通大学生态学硕士 生物工程学士 2015 年 2 月加入民生证券 王枭, 民生证券医药行业研究助理, 清华大学生物学硕士 学士 1 年生物制药经验,1 年资产负债管理经验,2015 年加入民生证券 分析师承诺 作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力, 保证报告所采用的数据均来自合规渠道, 分析逻辑基于作者的职业理解, 通过合理判断并得出结论, 力求客观 公正, 结论不受任何第三方的授意 影响, 特此声明 评级说明 公司评级标准投资评级说明 以报告发布日后的 12 个月内公司股价的涨跌幅相对同期的沪深 300 指数涨跌幅为基准 行业评级标准 以报告发布日后的 12 个月内行业指数的涨跌幅相对同期的沪深 300 指数涨跌幅为基准 强烈推荐 谨慎推荐 中性 回避 推荐 中性 回避 相对沪深 300 指数涨幅 20% 以上 相对沪深 300 指数涨幅介于 10%~20% 之间 相对沪深 300 指数涨幅介于 -10%~10% 之间 相对沪深 300 指数下跌 10% 以上 相对沪深 300 指数涨幅 5% 以上 相对沪深 300 指数涨幅介于 -5%~5% 之间 相对沪深 300 指数下跌 5% 以上 民生证券研究院 : 北京 : 北京市东城区建国门内大街 28 号民生金融中心 A 座 17 层 ; 100005 上海 : 上海市浦东新区世纪大道 1168 号东方金融广场 B 座 2101; 200122 深圳 : 深圳市福田区深南大道 7888 号东海国际中心 A 座 28 层 ; 525000 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 9
免责声明 本报告仅供民生证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户 本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息, 但本公司不保证该等信息的准确性或完整性 本报告所载的资料 意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断, 在不同时期, 本公司可发出与本报告所刊载的意见 推测不一致的报告, 但本公司没有义务和责任及时更新本报告所涉及的内容并通知客户 本报告所载的全部内容只提供给客户做参考之用, 并不构成对客户的投资建议, 并非作为买卖 认购证券或其它金融工具的邀请或保证 客户不应单纯依靠本报告所载的内容而取代个人的独立判断 本公司也不对因客户使用本报告而导致的任何可能的损失负任何责任 本公司未确保本报告充分考虑到个别客户特殊的投资目标 财务状况或需要 本公司建议客户应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况, 以及 ( 若有必要 ) 咨询独立投资顾问 本公司在法律允许的情况下可参与 投资或持有本报告涉及的证券或参与本报告所提及的公司的金融交易, 亦可向有关公司提供或获取服务 本公司的一位或多位董事 高级职员或 / 和员工可能担任本报告所提及的公司的董事 本公司及公司员工在当地法律允许的条件下可以向本报告涉及的公司提供或争取提供包括投资银行业务以及顾问 咨询业务在内的服务或业务支持 本公司可能与本报告涉及的公司之间存在业务关系, 并无需事先或在获得业务关系后通知客户 若本公司以外的金融机构发送本报告, 则由该金融机构独自为此发送行为负责 该机构的客户应联系该机构以交易本报告提及的证券或要求获悉更详细的信息 未经本公司事先书面授权许可, 任何机构或个人不得更改或以任何方式发送 传播本报告 本公司版权所有并保留一切权利 所有在本报告中使用的商标 服务标识及标记, 除非另有说明, 均为本公司的商标 服务标识及标记 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 10