内分泌性高血压诊断与鉴别诊断 陈涛 内分泌代谢科四川大学华西医院 2018-4-19
大纲 一 教学目的及要求 ( 一 ) 掌握内容 : 原发性醛固酮增多症的临床特征和诊断依据 Cushing 综合征的病因分类及发病机理 Cushing 综合征临床特征及不同病因皮质醇增多症的诊断思路 ( 二 ) 熟悉内容 : 原发性醛固酮增多症的病因及治疗原则 不同病因 Cushing 综合征的治疗原则 ( 三 ) 了解内容 : 嗜鉻细胞瘤的临床特征 诊断依据及治疗原则 Addison 病的临床特征 诊断依据及治疗原则 二 教学内容 ( 一 ) 大课讲授 (2 学时 ) ( 二 ) 病案讨论 ( 包含在大课的 2 学时中,1 学时 )
高血压的流行病学 中国人群的患病率 100,000,000, 10% of adults (1990) 330,000,000, 27% of adults (2007) 全世界的患病人数 1,000,000,000 3
内分泌系统
内分泌高血压 肢端肥大症库欣病 甲状旁腺功能亢进 原醛症库欣嗜铬细胞瘤 / 副节瘤先天性肾上腺皮质增生症糖皮质激素抵抗综合征 甲亢甲减 肾性 / 肾血管性高血压肾素瘤 多囊卵巢综合症
内分泌高血压的构成比 原发性高血压 / 高血压病 85% 继发性高血压 15% 1. 肾及肾血管性 2. 内分泌高血压 1 原发性醛固酮增多症 0.5-20%(10%) 2 库欣综合征 3 嗜铬细胞瘤 0.5-1% 4 脱氧皮质酮 (DOC) 相关高血压 a) 先天性肾上腺皮质增生症 (CYP11B1 CYP17) b) 糖皮质激素抵抗综合征 c) 分泌 DOC 的肿瘤 5 表观盐皮质激素增多症 6 甲状旁腺机能亢进症 7 甲状腺疾病 ( 甲亢 甲减 ) 8 肢端肥大症 9 阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征 肾上腺源性 6 Endocrine Reviews, April 2017, 38(2):103 122
解剖位置 大体形态
肾上腺激素与高血压 嗜铬细胞瘤 肾上腺素去甲肾上腺素 髓质 皮质 球状带 ( 合成分泌醛固酮及前体激素 ) 醛固酮增多症 束状带 ( 合成分泌皮质醇及前体激素 ) 库欣综合征皮质醇增多症 先天性肾上腺皮质增生症 8 网状带 ( 合成雄激素及前体激素 )
主要内容 原发性醛固酮增多症 ( 原醛症 ) ACTH 非依赖性库欣综合征
主要内容 原发性醛固酮增多症 ( 原醛症 ) ACTH 非依赖性库欣综合征
原醛症的由来 1955 年 Conn 首次报道原醛症 34 岁女性严重高血压 (176/104mmHg) 严重低血钾 (1.6-2.5mmol/L) 右侧肾上腺 4cm 腺瘤术后血压血钾恢复正常 Jerome W. Conn (1907 1994)
定义 原醛症是一组醛固酮分泌过多, 肾素 - 血管紧张素系统受抑制但不受钠负荷调节的疾病 靶器官受累较原发性高血压更早, 更严重 占所有高血压的 0.05-20%(10%), 发病高峰在 30-50 岁, 女性稍多发病年龄高峰为 30 ~ 50 岁 12
肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAAS 系统 ) 13
原发和继发性醛固酮增多症 血容量 血压 尿钾 肾脏 继发性醛固酮增多症 : 高肾素活性 高醛固酮 肾素 血管紧张素原 醛固酮 肾动脉狭窄交感神经兴奋肾素瘤 血管紧张素 I ACE 血管紧张素 II 肾上腺 原发性醛固酮增多症 : 高醛固酮 低肾素活性 14
原醛症的分类 原发性醛固酮增多症 (Primary aldosteronism,pa) 醛固酮瘤 (aldosterone producing adenoma, APA):35% 特发性醛固酮增多症 (idiopathic hyperaldosterone,iha):60% 原发性肾上腺增生症 :2% 分泌醛固酮的肾上腺皮质癌 :<1% 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 ( 家族型醛固酮增多症 Ⅰ 型 ): <1% 家族性醛固酮增多症 (Ⅱ 型 ): --- 家族性醛固酮增多症 (Ⅱ 型 ): --- 异位醛固酮瘤或者癌 : <0.1% 15
16 中国难治性高血压人群原醛症患病率 : 7.1%
不同血压水平人群原醛症患病率 17 Hypertension 2003; 42(2):161-165.
临床表现 ( 一 ) 高血压 主要和早期的表现 血压中度升高, 以舒张压升高为主 常规降压药疗效较差 18
临床表现 ( 二 ) 自发性低钾血症 肌无力或者周期性麻痹 肢端麻木或手足搐搦 夜尿增多 心电图改变, 心律失常 19 Rossi, G. P. et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:2293-2300
诊断流程 筛查对象 1. 大于 150/100( 不同日三次中的一次 ), 难 治性高血压 ( 三种降压药包括利尿剂 140/90, 或需要使用四种以上降压药 ) 2. 自发性或利尿剂导致的低血钾患者 3. 高血压伴肾上腺意外瘤患者 4. 高血压伴睡眠呼吸暂停者 5. 高血压伴早发性高血压家族史或早发 ( 小 于 40 岁 ) 脑血管意外家族史 6. 原醛症患者中存在高血压的一级亲属 筛查方法 确诊试验 醛固酮肾素比值 (ARR) 口服高钠试验 生理盐水抑制试验 氟氢可的松抑制试验 卡托普利试验 分型诊断 肾上腺 CT 双侧肾上腺静脉采血 J Clin Endocrinol Metab. 2016 May;101(5):1889-916; 中华内分泌代谢杂志 2016 年 3 月第 32 卷第 3 期
筛查方法 醛固酮 / 肾素比值 (ARR) 单位 : 醛固酮 ng/dl; 肾素活性 : ng/ml/h 醛固酮肾素比值 10 20 30 40 50 卧位 ARR 立位 ARR 敏感性 (%) 98 98 95.7 90.7 85.1 特异性 (%) 22.5 31.7 41.1 47.3 53.6 敏感性 (%) 100 98.6 96.4 91.9 86 特异性 (%) 25 39.7 53.7 70.2 68 AUC 卧 =0.838(0.805 0.867) AUC 立 =0.873(0.843 0.899) Z 值 =2.992,P<0.05 立位 ARR 切点 : 30 敏感性 : 96.4% 特异性 : 53.7% 醛固酮单位 :ng/dl; 肾素单位 :ng/ml/h 徐媛媛, 王卫庆等. 中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):301-305
筛查方法 药物对 ARR 结果的影响 停用对 ARR 有明显影响的药物至少 4 周 : 安体舒通 依普利酮 阿米洛利 氨苯喋啶 排钾利尿剂 甘草衍生物 ( 嚼烟 ); 停用对 ARR 有影响的药物至少 2 周 : β- 受体拮抗剂 中枢性 α2 激动剂 ( 如可乐宁 α- 甲基多巴 ) 非甾体类抗炎药,ACEI,ARB, 肾素抑制剂, 二氢吡啶类钙通道拮抗剂 ; 可选择对 ARR 影响小的药物控制血压 : α1 受体拮抗剂, 维拉帕米缓释片, 肼苯哒嗪 22
确诊试验 口服盐负荷试验 盐水负荷试验 (SIT) 氟氢可的松负荷试验 (FST) 卡托普利试验 (CCT) 23 J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3266-
确诊试验 口服盐负荷试验 盐水负荷试验 (SIT) 氟氢可的松负荷试验 (FST) 卡托普利试验 (CCT) 24 J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3266-
确诊试验 盐水输注试验 患者平卧至少 1 小时 ; 上午 8:00~9:30 开始静脉滴注生理盐水 2000ml, 共 4 小时 ; 试验前后测定血浆肾素 醛固酮 ; 血皮质醇及血钾水平 ; 结果解读 : 滴注后血浆醛固酮 <5 ng/dl, 排除 PA; <10 ng/dl,pa 可能性大 试验禁忌 : 心衰 肾功能不全 未控制的高血压和低钾血症 25
确诊试验 卡托普利试验 坐位或者站立位 1 小时后口服 25-50mg 卡托普利 ; 试验前及服药后 1 小时或 2 小时采血测定血浆肾素活性, 醛固酮及皮质醇水平 ; 结果分析 : 正常人血浆醛固酮可被抑制超过 30%; PA 患者不被抑制 特发性醛固酮增多症的患者血浆醛固酮水平可下降 ( 大于 30%) 26
分型诊断 影像学检查 首选 : 肾上腺 CT 扫描 CT 表现 : 醛固酮瘤 : 通常直径小于 2cm 的低密度结节影 ; 特发性醛固酮增多症 : 正常或者结节样改变 ; 产生醛固酮的肾上腺癌 : 直径多大于 4cm 肾上腺 MRI 不如肾上腺薄层增强 CT 扫描! 27
分型诊断 影像学检查 肾上腺 CT 局限性 : 小醛固酮瘤, 被误认为特发性醛固酮增多症 ; 局部肾上腺增生, 被误认为肾上腺微腺瘤 ; 单侧肾上腺增生, 被误认为无异常表现 CT 无法鉴别单侧无功能肾上腺大腺瘤和醛固酮瘤 ; 28
分型诊断 肾上腺静脉采血 ( AVS) 股静脉插管 29
30 分型诊断
原醛症的治疗 原醛症 单侧肾上腺病变 ( 醛固酮瘤 单侧肾上腺增生 ) 双侧肾上腺病变 腹腔镜手术 31 开腹手术 双侧肾上腺增生 1 降压 盐皮质激素受体拮抗剂 ( 螺内酯 依普利酮 ) CCB/ACEI/ARB/β 受体阻滞剂 2 补钾 糖皮质激素依赖的醛固酮增多症 糖皮质激素 ( 地塞米松 强的松 )
原醛症诊治流程 : 疑诊原醛症 ARR (+) 确诊试验 (+) 肾上腺 CT (-) (-) 排除 PA 排除 PA 正常 / 双侧或不愿 不能手术 MR 拮抗剂 双侧 分侧肾肾上腺静脉取血 有手术意愿者 单侧 腹腔镜手术 32
主要内容 原发性醛固酮增多症 ( 原醛症 ) ACTH 非依赖性库欣综合征
什么是 Cushing 综合征? Cushing 综合征是任何原因导致血液中糖皮质激素 ( 主要是皮质醇 ) 过多而出现的一系列临床症状和体征 Harvey Williams Cushing (April 8, 1869 October 7, 1939) 34
临床表现 一般情况 肥胖 90% 高血压 85% 皮肤 多血质 70% 多毛 75% 紫纹 50% 痤疮 35% 瘀斑 35% 骨骼肌肉 骨质疏松 80% 虚弱无力 65% 神经精神症状 85% 情感异常 欣快 抑郁 精神错乱 性功能障碍 月经紊乱 70% 性欲下降 85% 代谢异常 糖耐量异常 75% 糖尿病 20% 高脂血症 70% 多尿 30% 肾石症 15% 35
多血质面容 水牛背 满月脸 皮肤菲薄 易皮下出血 瘀斑 紫纹 四肢相对瘦小 下腹下垂 经典库欣貌 伤口愈合不良 36
35 岁, 女性, 高血压 左肾上腺腺瘤 向心性肥胖, 满月脸, 多血质貌, 紫纹 37
38 左图 : 患病前 右图 : 患病后
下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 (HPA) 下丘脑 负反馈 CRH 腺垂体 ACTH 负反馈 肾上腺 39 CRH Corticotropin-Releasing Hormone ACTH Adrenocorticotropic Hormone 血浆皮质醇
库欣综合征的病因 ACTH 依赖性 1 库欣病( 垂体依赖性 ) 2 异位 ACTH 综合征 3 异位 CRH 综合征 下丘脑 CRH 负反馈 ACTH 非依赖性 1 肾上腺腺瘤 2 肾上腺腺癌 3 大结节样增生 4 原发性色素性增生 假库欣综合征 1 酗酒 2 抑郁症 3 肥胖症 40 特征 皮质醇 ACTH 腺垂体肾上腺 ACTH 血浆皮质醇 负反馈
库欣综合征的病因 ACTH 依赖性 1 库欣病( 垂体依赖性 ) 2 异位 ACTH 综合征 特征 皮质醇 ACTH 正常 / 下丘脑 CRH 负反馈 3 异位 CRH 综合征 ACTH 非依赖性 CRH 腺垂体 1 肾上腺腺瘤 2 肾上腺腺癌 ACTH ACTH 负反馈 3 大结节样增生 4 原发性色素性增生 假库欣综合征 1 酗酒 2 抑郁症 3 肥胖症 41 肾上腺 血浆皮质醇
库欣综合征的病因 ACTH 依赖性 (70-80%) 1 库欣病 ( 垂体依赖性 ) 2 异位 ACTH 综合征 3 异位 CRH 综合征 ACTH 非依赖性 (20-30%) 1 肾上腺腺瘤 2 肾上腺腺癌 3 大结节样增生 4 原发性色素性增生 特征 皮质醇 ACTH 正常 / 特征 皮质醇 ACTH 下丘脑 CRH 腺垂体 ACTH 负反馈 负反馈 假库欣综合征 1 酗酒 2 抑郁症 3 肥胖症 42 特征 1mg DST 4mg DST 皮质醇 <50 肾上腺 血浆皮质醇
诊断思路 一般情况 肥胖 90% 高血压 85% 皮肤 多血质 70% 多毛 75% 紫纹 50% 痤疮 35% 瘀斑 35% 骨骼肌肉 骨质疏松 80% 虚弱无力 65% 神经精神症状 85% 情感异常欣快抑郁精神错乱 性功能障碍 月经紊乱 70% 性欲下降 85% 代谢异常糖耐量异常 75% 糖尿病 20% 高脂血症 70% 多尿 30% 肾石症 15% 43
诊断思路 : 确定有无高皮质醇血症 ( 定性诊断 )? 皮质醇 (nmol/l) 1000 800 夜间 24 点血清皮质醇 1 皮质醇生理波动消失 600 400 44 200 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 00:00 03:00 06:00 09:00
定性诊断的指标 1. 夜间血清皮质醇 2. 夜间唾液皮质醇敏感性和特异性 :>90-95% 3. 24 小时尿游离皮质醇测定 (UFC): 敏感性 :45-71%; 特异性 :100% 4. 小剂量地塞米松抑制试验 (LDDST): 次日 8:00 皮质醇 <50nmol/L 敏感性 :>95%; 特异性降低 45
诊断思路 : 是否为肾上腺性库欣综合征 ( 定位 ) 大剂量地塞米松抑制试验 DDAVP/CRH 刺激试验岩下窦取血 下丘脑 垂体 ACTH >20pg/ml ACTH 其他部位肿瘤 ACTH 肾上腺 ACTH <10pg/ml 皮质醇 William E. Winter, MD
定位诊断 : 肾上腺影像学 ( 首选 CT) 皮脂腺瘤 皮质癌 大结节样增生 (AIMAH) 原发性色素性结节性增生
治疗 肾上腺库欣综合征 (ACTH 非依赖性 ) 双侧单侧病变 皮质腺瘤 : 腹腔镜手术 肾上腺皮质癌 : 早期手术 病变 大结节肾上腺增生 : 原发性色素肾上腺增生 : 双侧肾上腺手术切除, 术后激素替代 垂体性库欣综合征 (ACTH 依赖性 ) 药物治疗 48 手术治疗微腺瘤 经蝶窦 ; 大腺瘤 开颅 对症 ( 控制血压 降糖 纠正电解质紊乱 ) 米托坦 酮康唑等
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