化工的新領域 : 生醫工程 成功大學化工系 張鑑祥 中華民國 97 年 10 月 8 日 Biomedical engineering is the application of engineering principles and techniques to the medical field. It combines the design and problem solving skills of engineering with medical and biological sciences to help improve patient health care and the quality of life of individuals. Engineering Principles and Modes of Analysis + Life Science System Chemical engineering associated with biochemical, cellular, molecular and tissue engineering, biomaterials, and biotransport. http://www.answers.com/topic/biomedical-engineering-engineering 2 1
人體就像是一座小型生化工廠 http://www.che.ncku.edu.tw/che_newera/d01.html 3 生醫工程 化學工程 生理現象 單元操作 血管中的血液流動腎臟的運作咀嚼消化骨骼生成 / 結石形成水分由肺 / 皮膚散失熱量由皮膚散發 流體流動過濾 crushing/grinding leaching 結晶蒸發對流及輻射 4 2
Interested in the human body? Things like the heart, lungs, kidneys, and blood circulation are biological analogs of the kinds of things chemical engineers have always dealt with, and chemical engineers have consequently been among the leaders in the development of artificial organs and physiological systems. The applications of engineering principles to the design of a device to remove wastes from blood when the kidneys fail, for example, is something for which a chemical engineer is trained and a physician is not. http://www.che.boun.edu.tr/che110/what1.htm 5 組織工程 實現人體組織器官再造的夢想, 支架 細胞及訊息因子是構成組織工程不可或缺的三大要素 組織工程利用特殊的生物高分子材料建構出三度空間的立體框架, 讓植入的細胞可以在其中生長並增生 支架的功能不僅是細胞生長的框架結構, 更可已進一步控制引導細胞朝特定的方向生長 分化 工程師 --- 對承載細胞的支架材料做出完美的設計, 讓細胞能高興地在支架材料上成家立業 --- 設計與身體情況相仿的動態流體系統, 例如利用外在流場等, 促進細胞在支架材料中營養的進入與廢物的排除 徐善慧, 當工程師遇見幹細胞, 科學發展,414 期,40-42 6 3
細胞 --- 組織工程的關鍵 已分化完全的成熟細胞具有分化成其他細胞能力的幹細胞 幹細胞對於支架材料更加挑剔, 材料的選擇往往影響了幹細胞的分化 在支架材料和幹細胞共同培養系統中的力場與流場的設計, 也會影響幹細胞的未來走向 徐善慧, 當工程師遇見幹細胞, 科學發展,414 期,40-42 7 To reflect a growing interest in and overlap with biology Chemical and Biomolecular Engineering The John Hopkins University University of Illinois at Urbana-Champaign Cornell University 化工與材料 Chemical and Biological Engineering Polytechnic Institute of NYU University of Wisconsin-Madison 化工 Chemical Engineering Chemical and Biomedical Engineering Syracuse University Cleveland State University Florida State University 8 4
血液流變體外循環系統 動量傳送 熱量傳送 生物熱傳 化工 藥物動力 反應動力 質量傳送 人工腎臟體外循環系統 9 Chemical Engineering Fundamentals in Biological Systems Material balances on cell growth, an artificial kidney, and a cheese factory Convection and diffusion of oxygen through the bodyís circulatory system, with case studies Kinetics of bioremediation and bacteria profile modification. http://www.engin.umich.edu/labs/mel/bio/biobooklet.html 10 5
Fournier, R.L., Basic Transport Phenomena in Biomedical Engineering, second edition, Taylor & Francis, New York, 2007. 第 1 章第 2 章第 3 章第 4 章第 5 章第 6 章第 7 章第 8 章第 9 章第 10 章 簡介熱力學觀念回顧體液及細胞膜的物性血液及其他流體的物理及流動性質生物系統中的溶質輸送生物系統中的氧氣輸送藥物動力分析體外循環裝置組織工程生物性人工器官 11 膠體藥物傳輸 化妝品 Christian Dior 的 Capture 系列護膚產品含 ceramide 抗癌藥物 Alza Corp. 的 Doxil 含 Doxorubicin 兩者的共通點 : 膠體藥物傳輸載體 --- 微脂粒或脂質體 (liposome) 12 6
微脂粒的形成 --- 界面活性劑 脂質 傳統的界面活性劑 油溶性的界面活性劑 微脂粒的形成 --- 分子的幾何形狀 critical packing parameter, Pc = v /a 0 l c 其中 v = 疏水鏈的體積 a 0 = 親水基所佔據的最小界面面積 l c = 疏水鏈的最大伸展鏈長 example : sodium dodecylsulfate (SDS, C 12 H 25 SO 4 Na) v = 0.350 nm 3 a 0 = 0.62 nm 2 Pc = 0.33 l c 1.72 nm 7
微脂粒的形成 --- critical packing parameter 當 Pc < 1/3 時, 傾向形成球狀微胞 (micelle) 當 1/3 < Pc < 1/2 時, 傾向形成球狀或柱狀微胞當 1/2 < Pc < 1 時, 傾向形成雙層 (bilayer) 及液胞 (vesicle) 結構 微脂粒的形成 --- 脂質分子的雙層結構 親水區域 疏水區域 親水區域 16 8
微脂粒的形成 --- 微脂粒的主成分 雙鏈磷脂質 陰陽離子液胞 --- 陰陽離子型界面活性劑 由陽離子型與陰離子型界面活性劑混合所形成的新型界面活性劑 陽離子型界面活性劑 陰離子型界面活性劑 陰陽離子型界面活性劑 9
陰陽離子液胞 --- 磷脂質 vs. 陰陽離子界面活性劑 磷脂質形成微脂粒的主要成分 形成陰陽離子液胞的主要成分 陰陽離子液胞的自發性形成 dodecyltrimethylammonium bromide (DTAB) / sodium dodecylsulfate (SDS) I: clear liquid S: precipitate V: vesicle M: micelle Herrington et al., J. Phys. Chem. 97, 13792, 1993. 20 10
陰陽離子液胞的自發性形成 陽離子型界面活性劑水溶液 V V V 自發性形成 陰離子型界面活性劑水溶液 21 陰陽離子液胞的自發性形成 --- 共溶劑的使用 動機可自發形成陰陽離子液胞的陰陽離子界面活性劑系統仍有限 目標促進陰陽離子界面活性劑自發形成液胞的能力 手段 共溶劑的運用 22 11
陰陽離子液胞的強制性形成 動機 --- 使更多種類的陰陽離子界面活性劑, 可以形成具有適當穩定性的液胞 --- 某些應用需求, 液胞須具特定電性 目標將無法自發形成液胞的陰陽離子界面活性劑, 透過適當的製備程序以形成帶特定電性的陰陽離子液胞 手段強制性製備陰陽離子液胞程序的設計 23 陰陽離子界面活性劑 / 離子對雙親分子的形成 DTMAC (dodecyltrimethyl- ammonium chloride) C 12 H 25 N + (CH 3 ) 3 Cl - + SDS (sodium dodecylsulfate) CH 3 (CH 2 ) 11 SO 4- Na + DTMA DS DS C 12 H 25 N + (CH 3 ) SO - 3 4 (CH 2 ) 11 CH 3 + Cl - Na + 陰陽離子界面活性劑 / 離子對雙親分子 (IPA) 12
陰陽離子液胞的強制性製備程序 IPA in chloroform adding glass beads drying by N 2 extruding vesicle solution input 60 water pressure output sonication vortexing 60 0.2μm 60 water input vesicle solution output 60 25 陰陽離子液胞的穩定 形成薄膜 水合 易產生聚集 使表面帶電 不易產生聚集 13
陰陽離子液胞的穩定 --- 帶正電液胞的製備 帶正電的系統 HTMA DS (C16/C12) 系統 X DS = 0.4 10 4 50 Average size, nm 10 3 10 2 Intensity 40 30 20 10 10 1 10 0 10 1 10 2 Time, day 0-150 -100-50 0 50 100 150 Zeta potential, mv 陰陽離子液胞的穩定 --- 添加劑的使用 動機 強制性製程所形成之陰陽離子液胞的穩定性仍不足 目標 手段 進一步提升陰陽離子液胞的穩定性 添加劑的運用 14
陰陽離子液胞的穩定 --- 膽固醇的添加 10 5 Size distribution, nm 10 4 10 3 10 2 10 1 10 5 HTMA/DS (C16/C12) 含 30% 膽固醇 X DS = 0.4 Size distribution, nm 10 4 10 3 10 2 10 1 10 0 0.001 0.01 0.1 1 10 100 Time, day 10 0 0.001 0.01 0.1 1 10 100 Time, day 陰陽離子液胞的應用 --- 液胞 /DNA 交互作用 40 HTMA DS (C16/C12) (X DS =0.4) + DNA 20 ppm / 10 ppm 40 ppm / 10 ppm 80 ppm / 10 ppm 60 30-41 2 31 50 35 Size distribution(nm) 30 20 10 intensity 40 30 20 intensity 25 20 15 10 10 5 0 0-150 -100-50 0 50 100 150-150 -100-50 0 50 100 150 Zeta potential(mv) Zeta potential(mv) 界面電位 (zeta potential) 液胞濃度 0-150 -100-50 0 50 100 150 Zeta potential(mv) 15
肺泡 --- 氣 / 液界面 肺泡界面活性劑 脂質 : 降低表面張力的主要成分 特殊的蛋白質 : 輔助脂質的界面性質 脂質 : 親水基 疏水基 16
界面活性劑的特性 吸附 脫附 擴散 呼吸窘迫症候群 早產兒 : 缺乏肺泡界面活性劑了解肺泡界面活性劑的特性開發人工合成肺泡界面活性劑 成 人 : 血漿蛋白質抑制肺泡界面活性劑的界面活性了解抑制機制尋求解決之道 17
肺泡界面活性劑的界面性質 * 單分子層行為 * 吸附行為 氣液 動態吸附行為 表面張力的測量 氣液 吸附模式的建立擴散吸附 / 脫附溶解 / 聚集 36 18
氣 / 液界面單分子層行為 氣 / 液界面 --- Langmuir 槽 38 19
單分子層形態的觀測 直接觀察氣液界面上單分子層的形態 ( 微米層級 ) p- 偏極光 偏光鏡 分光鏡 雷射光源 攝影機 BAM 影像 or 單分子層 α : Brewster angle 39 單分子層之分子排列行為的分析 紅外線反射 吸收光譜法 (IRRAS) 40 20
氣 / 液界面 --- Langmuir-Blodgett (LB) 沈積 親水性基板 疏水性基板 41 單分子層形態的分析 --- 原子力顯微鏡技術 π = 35 mn/m, 沈積轉移率 = 1.2 20 nm 10 nm 10 nm 5 nm 0 nm 0 nm 5 μm 10 nm 1 μm 5 nm 0 nm 0 nm -10 nm -5 nm 42 21
血漿蛋白質抑制肺泡界面活性劑界面活性的可能機制 壓縮 擴張 界面上自由肺泡界面活性劑分子的減少及血漿蛋白質分子的增加 43 All these major chemical companies have developed life science divisions. We saw the future of Chemical Engineering in the life sciences! http://www.egr.vcu.edu/enews/2005mar/chem_engr.html 44 22