吉林省科技发展计划项目申报书20046

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章谢
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1 计划类别 : 项目类别 : 管理处室 : 自然科学基金自然科学基金基础处项目名称 : 申报主持单位 ( 盖章 ): 项目负责人 : 通讯地址 : 银耳多糖 5- 氟尿嘧啶复合物的合成及抗肿瘤活性的研究吉林省中医药科学院陈英红吉林长春市高新区创举街 155 号固定电话 : 移动电话 : 传真 : 邮编 : 电子邮箱 : zhongyancyh@yahoo.com.cn 填报日期 : 吉林省科学技术厅二 O 一二年八月制

2 一申报项目基础信息项目名称银耳多糖 5- 氟尿嘧啶复合物的合成及抗肿瘤活性的研究项目所属学科药学与制药科学技术项目所属专业药物化学经费预算总额 15.0 万元, 其中申请经费 15.0 万元起止年限至申报主持单位项目负责人申报参加单位 1 申报参加单位 2 名称吉林省中医药科学院所在市辖区地通讯地址吉林长春市高新区创举街 155 号邮编单位类别企业科研机构高等院校事业单位其它帐号开户银行隶属中直省直其它吉林长春市吉林银行红旗街支行姓名陈英红性别女出生年月学历本科学位学士身份证号职务实验室主任职称正高级电话工作单位吉林省中医药科学院邮箱 zhongyancyh@ ahoo.com.cn 名称所在地联系人帐号电话开户银行名称所在地联系人帐号电话开户银行项目简介 ( 研发内容拟解决关键技术预期技术经济指标等研究内容 :5- 氟尿嘧啶 (5-Fu) 为最早的抗癌药物, 具有抗癌谱广对实体瘤疗效显著等优点, 但其毒副作用也很大银耳多糖具有抗辐射增强免疫力升高白细胞降血糖和抗肿瘤等作用本项目拟制备六种不同分子量的银耳多糖 -5-Fu 复合物, 测定银耳多糖 -5- Fu 复合物的体外释药特性筛选银耳多糖 -5-Fu 复合物具有抗肿瘤作用的最佳分子量样品该银耳多糖 -5-Fu 复合物的合成, 可降低 5-Fu 毒性, 具有在人工胃液中水解慢, 在人工肠液中水解快的特性, 提高 5-Fu 生物利用度该复合物具有协同抗肿瘤作用, 同时具有升高白细胞数量, 提高机体免疫力作用拟解决关键技术 : )(400 字以内 1. 确定六种分子量银耳多糖的制备方法 ) 预期成果 2. 确定合成银耳多糖 -5-Fu 复合物的方法预期技术指标 : 1. 合成出具有显著抗肿瘤作用的银耳多糖 -5-Fu 复合物 2. 发表论文 1 篇, 申请发明专利 1 项新产品新品种新工艺新装置新材料技术标准 ( 国际标准国家标准行业标准企业标准 ) 专利计算机软件论文论著研究报告其它预期专利授权获得国外发明专利 0 项, 国内专利 0 项, 其中发明专利 0 项成果预期作用形成自主研发能力突破关键技术试点示范规模生产推广应用提高经济效益其它第 1 页

3 二申报项目内容概况 (1) ( 一 ) 立项的必要性 (150 字以内 ) 5- 氟尿嘧啶为最早的抗癌药物, 具有抗癌谱广对实体瘤疗效显著等优点, 但其毒副作用也很大银耳多糖具有抗辐射增强免疫力升高白细胞降血糖和抗肿瘤等作用合成的银耳多糖 -5-Fu 复合物, 可以增加银耳多糖与 5- 氟尿嘧啶的水溶性, 并具有协同抗肿瘤作用, 同时可降低其毒性, 升高白细胞数量, 提高机体免疫力 ( 二 ) 相关技术国内外发展现状与趋势 (150 字以内 ) 国内对于银耳多糖功能修饰主要为磷酸酯化与硫酸酯化国外尚无关于银耳多糖及银耳多糖衍生物抗肿瘤研究的报道对于 5-Fu 多糖复合物的研究报道甚少, 仅有关于红藻与紫菜多糖 5-Fu 复合物的报道因此如何降低 5-Fu 的毒性倍受关注, 对 5-Fu 的化学修饰以寻找高效低毒缓释的抗肿瘤药物成为研究的当务之急 ( 三 ) 前期工作基础 1 申报单位和项目负责人前期所开展的相关研究工作 (200 字内 ); 前期制备得到 6 种不同分子量银耳多糖水解产物,6 种样品糖苷键连接方式的测定结果近似相同, 显示其是以 Man Xyl 与 GluA 为末端, 以 (1 3)- 连接 Man 为主链, 在 Man 的 C2 位存在分支点,Xyl 主要通过对环磷酰胺致小鼠外周血白细胞减少的恢复作用实验观察各组分的升白作用结果小鼠白细胞数量显著降低 6 种银耳多糖在一定程度上可升高白细胞数量, 且随银耳多糖分子量逐渐降低, 升白作用逐渐增强 2 前期研究所取得的进展和阶段性成果 (200 字以内 ) 发表研究论文 6 篇, 分别发表在 Molecules 中国天然药物特产研究天然产物研究与开发药物分析杂志中草药获得授权发明专利 1 项 : 银耳多糖, 其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物 ( 四 ) 研究 ( 开发 ) 内容和拟解决的关键技术问题 1 研究( 开发 ) 内容 (400 字以内 ) (1)6 种不同分子量银耳多糖的制备 (2) 氯乙酰化银耳多糖的合成 (3) 氯乙酰化银耳多糖的分析检测 (4) 银耳多糖 -5-Fu 复合物的合成 (5) 银耳多糖 -5-Fu 复合物的分析检测 (6) 复合物中载药率的测定 (7) 复合物的体外释药测定 (8) 抗肿瘤活性筛选实验 2 拟解决的关键技术 (400 字以内 ) (1) 确定六种分子量银耳多糖的制备方法 (2) 确定合成出新物质银耳多糖 -5-Fu 复合物的方法第 2 页

4 二申报项目内容概况 (2) ( 五 ) 实施方案 1 技术路线 (600 字以内 ) (1) 六种分子量银耳多糖的制备银耳经水提醇沉, 得到分子量在 1000 kda 左右的银耳多糖此银耳多糖通过盐酸水解, 凝胶色谱分离, 得到不同分子量的银耳多糖 (2) 氯乙酰化银耳多糖的合成拟采用以二甲氨基吡啶为催化剂, 以甲酰胺为溶剂, 样品分别与氯乙酸酐反应, 制备六种氯乙酰化银耳多糖 (3) 氯乙酰化银耳多糖的分析检测通过红外光谱检测合成反应是否成功, 采用羟胺 - 三氯化铁方法进行检测氯乙酰基含量采用苯酚硫酸法测定总糖含量通过 HPLC 测定氯乙酰化银耳多糖的纯度与分子量分布 (4) 银耳多糖 -5-Fu 复合物的合成拟采用以甲酰胺为溶剂, 三乙胺为催化剂, 六种分子量的氯乙酰化银耳多糖分别与 5-Fu 反应, 分别制备六种银耳多糖 -5-Fu 复合物 (5) 银耳多糖 -5-Fu 复合物的分析检测通过紫外光谱检测合成反应是否成功采用苯酚硫酸法测定总糖含量以葡聚糖为标准品, 通过 HPLC 测定氯乙酰化银耳多糖的纯度与分子量分布 (6) 复合物中载药率的测定应用紫外分光光度法对复合物进行测定, 并分别计算六种复合物的载药率 (7) 抗肿瘤实验建立 S180 荷瘤小鼠模型, 分别给予六种银耳多糖 -5-Fu 复合物, 取血测定 IL-12 TNF-α 和 NO 浓度 ; 称取瘤质量, 计算抑瘤率 ; 观察小鼠生存时间, 计算生命延长率, 研究其在动物体内的抗肿瘤作用, 初步探讨复合物中多糖结构对活性的影响 2 实施方案 ( 组织方式产学研合作机制等 )(200 字以内 ) 本项目实行课题组长负责制, 由课题组长统一安排研究内容和进度, 并每三个月召开一次工作会, 了解课题进展情况及需要协调和存在的问题, 同时安排下一步研究工作第 3 页

5 ( 六 ) 预期成果及指标 1 预期技术指标 (200 字以内 ) 合成出具有显著抗肿瘤作用的银耳多糖 -5-Fu 复合物 2 预期经济指标 (100 字以内 ) 本项目拟合成的银耳多糖 -5-Fu 复合物, 增加了银耳多糖与 5- 氟尿嘧啶的水溶性, 并具有协同抗肿瘤作用, 同时可降低其毒性, 并升高白细胞数量, 提高免疫力, 研究内容丰富了 5-Fu 衍生化的研究成果 3 预期产业应用前景和社会生态效益 (100 字以内 ) 本项目为基础研究, 暂无产业应用如将来开发成功, 将对肿瘤治疗领域提供高效低毒药物作出巨大贡献 4 成果提供形式( 授权专利技术标准新技术新产品新装置论文专著的数量等 )(100 字以内 ) 申请发明专利 1 项, 发表论文 1 篇 5 人才队伍建设( 培养博士硕士数等 )(100 字以内 ) 培养硕士研究生 2 名第 4 页

6 三项目团队构成项目负责人简介 ( 参与过的主要研究开发和成果转化项目及任务分工, 授权发明专利, 在国内外核心期刊上发表的代表性学术论文等研究成果情况 )(350 字以内 ): 陈英红, 承担和参加国家自然基金人参非皂苷成分治疗老年痴呆作用的药效物质基础研究 ; 国家科技支撑计划人参寡糖的结构及活性研究 ; 国家科技部重大专项银耳多糖对抗肿瘤药物减毒增效作用有效部位的研究及其药代动力学和安全性评价 ; 苦碟子治疗脑血管性痴呆活性物质的筛选及药代特性和安全性早期评价及省科技厅人参皂苷提取物等国家标准的研究与建立等多个项目的研究 2011 年获吉林省科技进步二等奖, 人参皂苷提取物等国家标准的研究与建立第二名 2015 年获吉林省科技进步奖, 苦碟子药效物质研究与质量标准提高第一名作为主要发明人获得银耳多糖, 其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物 ; 人参 ( 根 ) 寡糖制备, 及其新用途等六项授权发明专利在国内核心期刊以第一作者发表文章二十篇项目负责人姓名性别年龄陈英红女 46 主要参加人王颖女 34 王丽新女 47 参加人员宋丽捷女 46 刘威女 52 徐宏女 47 姜瑞芝女 56 周婷婷女 29 吕京南女 29 所在单位及部门吉林省中医药科学院中医药基础所吉林省中医药科学院中医药基础所吉林省中医药科学院医保科吉林省中医药科学院药剂科吉林省中医药科学院新药中心吉林省中医药科学院新药中心吉林省中医药科学院中医药基础所吉林省中医药科学院中医药基础所吉林省中医药科学院中职称现从事专业在本项目中承担的主要工作主任药师中药学项目负责人助理研究员生物化学样品的制备及测定副主任医师临床医学抗肿瘤活性筛选主任药师中药学样品的制备及测定主任药师药理学抗肿瘤活性的筛选副主任药师药理学抗肿瘤活性的筛选主任药师中药学项目的设计指导无药物制剂样品的制备无药物化学样品的制备和测定第 5 页

7 医药基础所第 6 页

8 四经费预算表单位 : 万元序号科目名称合计申请经费自筹经费申报单位参加单位 1 一经费支出合计 ( 一 ) 直接费用设备费 (1) 购置设备费用 (2) 原设备升级改造费用 (3) 设备租赁费 (4) 非标设备 ( 试验装置 ) 试制费材料费测试化验检验试验加工费燃料动力费差旅费会议费国际合作与交流费出版/ 文献 / 信息传播 / 知识产权事务费劳务费专家咨询费其它支出 ( 二 ) 间接费用房屋租赁费水电费暖消耗费绩效支出其它支出二经费来源合计申请专项经费资助 / / 26 2 自筹经费来源 0.0 / (1) 其它财政拨款 0.0 / (2) 单位自有资金 0.0 / (3) 其它资金 0.0 / 第 7 页

9 五年度计划安排 (1) 年月项目计划完成的内容及目标 1 内容: 六种不同分子量银耳多糖的制备目标 : 制备六种不同分子量银耳多糖 2016 年 01 月至 2016 年 06 月 2016 年 07 月至 2016 年 12 月 1 内容: 氯乙酰化银耳多糖的制备和分析检测目标 : 制备氯乙酰化银耳多糖 1 内容: 银耳多糖 -5-Fu 复合物的制备和分析检测目标 : 制备银耳多糖 -5-Fu 复合物 2017 年 01 月至 2017 年 06 月第 8 页

10 五年度计划安排 (2) 年月项目计划完成的内容及目标 1 内容: 银耳多糖 -5-Fu 复合物的载药率与体外释药特性测定目标 : 测定银耳多糖 -5-Fu 复合物的载药率与体外释药特性 2017 年 07 月至 2017 年 12 月 1 内容: 银耳多糖 -5-Fu 复合物的抗肿瘤活性研究目标 : 筛选得到抗肿瘤活性最佳的银耳多糖 -5-Fu 复合物 2018 年 01 月至 2018 年 06 月 1 内容: 资料整理, 并进行结题验收和成果鉴定目标 : 完成全部研究资料的整理工作 2018 年 07 月至 2018 年 12 月第 9 页

11 六任务分工及申请经费分配申报主持单位单位吉林省中医药科学院任务完成银耳多糖 5-Fu 复合物的合成及抗肿瘤活性的研究项目的全部研究工作项目申报形式 : 独立合作产学研合作申请经费 ( 万元 ) 参与方式 15.0 万元 / 申报参加单位合作技术承接技术依托合作技术承接技术依托合作技术承接技术依托合作技术承接技术依托合作技术承接技术依托第 10 页

12 七申报单位与推荐部门意见申报主持单位意见 : 盖章年月日申报参加单位意见 : 盖章年月日盖章年月日盖章年月日盖章年月日盖章年月日推荐部门意见 : 盖章盖章年月日年月日第 11 页

获奖类别及等级 : 完成单位 : 主要完成人员 : 主要内容及重要影响 : 22

获奖类别及等级 : 完成单位 : 主要完成人员 : 主要内容及重要影响 : 21 获奖类别及等级 : 完成单位 : 主要完成人员 : 主要内容及重要影响 : 22 获奖类别及等级 : 完成单位 : 主要完成人员 : 主要内容及重要影响 : 23 五论文和专利六新承担和在研的国家科研任务序号项目名称总经费 ( 万元 ) 起止年限项目种类 24 七国际合作与区域交流完成了第四次横断山区植物多样性科学考察