期苏洳軭蒋依娜邓元等 $%& 在不同分子分型乳腺癌中的表达和意义 #2 $%& 与不同分子分型乳腺癌的关系研究却少有报道本研究拟分析不同分子分型乳腺癌中 $%& 的表达差异比较 $%& 与乳腺癌临床病理特征关系探索不同分型乳腺癌的分子生物学特征 + 材料与方法 +,+ 病例选择及随访

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羊诸
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1 第卷第期年月西安交通大学学报医学版 "#$## %&'& 临床研究在不同分子分型乳腺癌中的表达和意义苏洳軭蒋依娜邓元李晓峰王鸿雁西安交通大学医学部第一附属医院肿瘤内科陕西西安 # 病理科陕西西安 # 摘要目的研究巨噬细胞移动抑制因子 $%& 在不同分子分型乳腺癌中的表达和临床意义探索不同分型乳腺癌的分子生物学特征方法应用免疫组化 ' 法将例乳腺癌标本分为型 )*+ 型,- 型和.,- 型检测 $%& 表达差异比较不同年龄月经状况肿瘤大小腋窝淋巴结转移状态肿瘤组织学类型组织学分级和术后临床分期患者中 $%& 阳性表达率比较 $%& 阳性患者和阴性患者的微血管密度 $/0 数值差别及年总生存率结果不同分子分型和不同淋巴结转移状态的乳腺癌患者中 $%& 阳性表达率有统计学差异 $%& 表达与 )*+ 型乳腺癌及腋窝淋巴结转移皆正相关 $%& 阳性者的 $/0 值明显高于阴性者 1 $ 法示 $%& 阴性者的年生存率明显高于 $%& 阳性者 2 结论 $%& 阳性的乳腺癌患者多为 )*+ 型易发生腋窝淋巴结转移肿瘤新生血管明显预后不良关键词乳腺癌分子分型巨噬细胞移动抑制因子微血管密度中图分类号 *3 文献标志码 #5 "#$%$ &$ "'" '6 * 7%.8 9 0).8 9 %:;".8 0; 0;"&-;" -;: 7 6 "-"': # " # # ) "#######* "###&+"###,-./+/*01"/* '01" )&+"# )/ " ####&+%"/ )/" )/& ),-.+# " && )/ "# % )/ && /)/" )/1/* 2&&& 0## )/,-. +" "&# %" )/& ) * ## ## # )#/ " % 乳腺癌患者在免疫表型病理组织学形态生物学特征等方面存在明显个体化差异对病理组织类型和术后临床分期大致相同的乳腺癌患者实施同一治疗方案后其治疗敏感性和预后转归也常存迥异基于此乳腺癌的分类分型逐步聚焦于分子层面巨噬细胞移动抑制因子 " ;$%& 是一种源于淋巴细胞的细胞因子其在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用但收稿日期 3 修回日期 33 通讯作者王鸿雁 ) 优先出版 "-"22*33 "

2 期苏洳軭蒋依娜邓元等 $%& 在不同分子分型乳腺癌中的表达和意义 #2 $%& 与不同分子分型乳腺癌的关系研究却少有报道本研究拟分析不同分子分型乳腺癌中 $%& 的表达差异比较 $%& 与乳腺癌临床病理特征关系探索不同分型乳腺癌的分子生物学特征 + 材料与方法 +,+ 病例选择及随访收集年月至年月在西安交通大学医学部第一附属医院行改良根治切除的乳腺癌标本例入选病例均有完整的临床资料年龄 # 岁中位年龄 # 岁肿瘤直径 2#2 平均 2 参照第七版 76% 标准进行病理组织学分型和术后临床分期非特异性浸润性导管癌参照,* - 半定量法进行组织学分级乳腺癌患者的随访从切除术后开始至少随访年终点定义为患者因乳腺癌死亡排除其他原因死亡和失访的患者 +,- 主要试剂兔抗人 )**)* 单克隆抗体购自福州迈新公司鼠抗人 113 以及兔抗人 )8&* 购自北京中杉金桥公司鼠抗人 $%& 单克隆抗体购自美国圣克鲁斯公司 +,. 免疫组化 / 染色标本蜡块切片厚度 3 二甲苯及无水乙醇 2 乙醇 2 乙醇 5 乙醇依次浸泡甲醇双氧水阻断内源性过氧化物酶蒸馏水及,' 缓冲液清洗组织抗原修复滴加一抗 5 张 < 孵育滴加二抗 0, 显色苏木素复染脱水透明封片镜检 +,0 免疫组化阳性定位和判读标准 )** 表达定位于细胞核呈棕黄色 )** 阳性标准染色强度和阳性细胞百分比总计分为阳性其中染色强度计分标准为阴性分弱阳性分中等阳性分强阳性分阳性细胞百分比计分标准为为分为分为分 3 为 3 分 # 为分 )* 表达定位于细胞膜呈黄色或棕黄色 )* 阳性标准癌细胞呈强且完整的细胞膜棕褐色为 )* + 即 )* 阳性癌细胞呈完整细胞膜着色但着色不均匀或强弱不确定为 )*+ 即 )* 不确定表达癌细胞不着色或呈不完整的细胞膜着色为 )* 或 )*+ 即 )* 阴性 113 表达定位于细胞质呈棕黄色 )8 &* 表达定位于细胞质或细胞膜呈棕黄色 1 13)8&* 阳性标准阳性细胞数视为 113)8&* 阳性 $%& 表达定位于细胞质呈棕黄色 $%& 阳性标准染色程度分级与阳性细胞百分比乘积 3 者为阳性其中染色程度分级标准为不着色级淡黄色级黄色级棕黄或黄褐色级阳性细胞百分比标准为为级为级为级为级 +,1 乳腺癌分子分型标准依据 )**)* 113)8&* 阳性表达将例乳腺癌标本分为型 )*+ 型基底细胞样型,- 型和正常乳腺样型.,- 型 )*+* + 且 )*+ 者为型 )* * 且 )*+ 者为 )*+ 型 )** )* 且 1+13+)8&* + 者为,- 型 )* * )* 113)8&* 为.,- 型 +, 微血管密度计数标准于低倍镜下观察整张切片血管分布情况选择癌灶周围间质血管密集区在倍视野内计算个不同区域的 $/0 数取其平均值换算成凡能被 03 标记为棕色的单个内皮细胞或内皮细胞群则为一个微血管有明显肌层的血管以及硬化区域的血管则不计数 +, 统计学处理应用 ''' 统计学软件计量资料表示为均数标准差两组间比较采用两独立样本检验样本方差不齐时则选用校正检验检验计数资料表示为例百分率组间比较采用检验连续校正的检验或确切概率法等级资料肿瘤大小术后 $. 分期等的组间比较采用秩和检验相关性分析采用 '" 双变量相关性分析生存分析采用 1$ 法生存曲线用检验比较表示差异有统计学意义 - 结果 -+ 一般资料和分子分型例乳腺癌患者均为女性非特异性浸润性导管癌 # 例浸润性小叶癌例髓样癌例黏液癌例非特异性浸润性导管癌中级例级 2 例级 3 例临床期 3 例期例 3 例型 )* + 型,- 型和.,- 型乳腺癌分布为 3232 例例例例见图 -,- 与分子分型的关系 $%& 在型 )*+ 型,- 型和.,- 型乳腺癌中阳性表达率分别为 3 #32# 5 3 各分子分型中 $%& 表达有统计学差异表进一步用 '" 等级相关分析发现 $%& 表达与 )*+ 型乳腺癌呈正相关提示 $%& 阳性者多为 )*+ 型乳腺癌 "

3 西安交通大学学报医学版 " S$ " 第 " 卷图 C" 各免疫指标的阳性结果 8 %:L ] 3 L Y<<32L' L 1'< M+.9: R# ABC " D# :BC " C " 9:&dQ$$"% H# AV8BC " A# ^I%QC " 8# ^I&$"C " V#678C ^HQC " 9:&d#$$"' D F" "# 与临床病理参数的关系 " 678 在不同年龄肿瘤大小绝经状态肿瘤组织学类型病理组织有统计学差异 # $&&表 %"' 进一步用 9) <2 等级相关分析发现&678 表达与腋窝淋巴结转移呈学分级和术后临床分期的患者间无明显统计学差异正相关&提示 678 阳性者易发生腋窝淋巴结转移' % $&但在不同腋窝淋巴结转移状态的患者间表 C" 不同分子分型及临床病理参数的乳腺癌患者的 "# 表达 _0+ %"_'/) L2L Y678 2 Y Y 2 <L ) 'L LM 1 ) < L Y ) 临床参数 $ 678C " 678b " 分子分型 $Q% 2 型 ";3< "@AB#C "型 QP "D;型 "FD;型 #& %& %% " 转移 " 未转移 S #+ $" Q "+ " %5 "S+ $" 5 "+ 组织学类型 % 5+ %Q Q&+ %" Q "#+ %5 &Q+ P" #% Q " %P P+ % &P+ #P " P& "是 &# "否肿瘤大小 QS "'#1< P "%'&1< "%&1< "$% & % + " #Q Q&+ + #P &Q+ S 5+ & "#+ $ 678C " 678b " 腋窝淋巴结 # "&+ Q + QS$ "P 临床参数 %5 Q+ %% 5+ " 年龄 "$ 岁 "$"$ 岁绝经 & "& % SS+ P %+ + " Q %%+ #5 Q 5 Q+ Q$ &P+ P + " Q "+ " # + " 5 "+ Q + #$ QQ+ S "+ " #& &&+ %Q "+ ## "Q+ #P &&+ P " 非特异性浸润导管癌 "5 " 浸润性小叶癌 " 髓样癌 %" %% " 黏液癌组织学分级 " &#$ "$"% 级 Q& "& 级术后分期 ## "$ 级 "% 级 Q &# %# &+ # QQ+ "+ 级 %Q & &+ P "Q+ " "Q$ $ "F $$$ 5%# %$$ " 仅研究 "5 例非特异性浸润性导管癌' $$***+ $$.//0+ ' -./0+ 12%' / )#, )#,

4 期苏洳軭蒋依娜邓元等 $%& 在不同分子分型乳腺癌中的表达和意义 5 -,0 与的关系例乳腺癌病例中 3 例 $%& 阳性者 $/0 均值为倍视野明显高于例阴性者 $/0 均值 5335 倍视野差异有统计学意义提示 $%& 阳性者 $/0 值较高肿瘤血管新生明显 -,1 与乳腺癌预后的关系例乳腺癌患者死亡 2 例年生存率为 33 例 $%& 阳性的患者中例死亡中位生存时间为 5 个月例 $%& 阴性的患者中 5 例死亡中位生存时间为个月 1$ 法示 $%& 阳性者和 $%& 阴性者间的生存曲线图生存曲线用检验值为 2 后证实 $%& 阴性者的年生存率明显高于 $%& 阳性者提示 $%& 阳性的乳腺癌患者预后较差图 - 法示阳性者和阴性者的 1 年生存情况 &1$"-"- ;--"$%"-- $%"--. 讨论乳腺癌分子分型大致为 3 种型 )* + 型,- 型和.,- 每个分型可进一步再分 3 类分型依据主要为各分型间蛋白标记物表达的差异虽有学者提出免疫组化划分分子亚型与标准的基因芯片划分方法有一定差异但前者已能基本反映乳腺癌各分子分型特征且敏感性在 # 特异性为故已被普遍认可本研究亦采用免疫组化 ' 法根据 )**)*113)8&* 表达差异将例乳腺癌划分为型 )*+ 型,- 型和.,- 型因样本量限制未对每个分型再分类分型操作过程简便经济各分子分型乳腺 # 癌的发病率尚无统一定论 1%$ 等对 ## 例浸润性乳腺癌进行分子分型归类后发现型发病率约 33, 型 #5)*+ 型 5 #,- 型 3#%)$).06 等同样大样本量分析了乳腺癌各分子分型发病率结果显示型, 型,- 型 )*+ 型发病率为 3# 本研究样本中型分布最多 32 例符合既往文献中型高发病率的结论近年来有关 $%& 在乳腺癌中表达及临床意义的报道并不少见但本研究将 $%& 与乳腺癌分子分型联系起来对此较少涉及的方向进行探索结果发现 $%& 阳性者多见于 )*+ 型乳腺癌提示 )*+ 型乳腺癌的一个重要分子特征很可能是 $%& 阳性回顾既往研究不同分子分型乳腺癌恶性生物学特征存在明显差异 )*+ 型乳腺癌多肿瘤直径较大淋巴结转移多见病理分期较晚预 2 后较差乳腺癌各分型的预后研究也指出型预后最佳, 型和.,- 型预后较好而,- 型和 )*+ 型预后最差在 $%& 影响乳腺癌发生发展机制研究中已证实炎症细胞和肿瘤细胞之间存在某种协同关系在肿瘤细胞侵袭区域及其邻近间质组织中多有巨噬细胞聚集巨噬细胞通过分泌 $%& 等生物因子协助肿瘤细胞产生降解细胞外基质的酶类促进肿瘤细胞侵袭扩散和转移并提供肿瘤组织中血管内皮细胞分裂增殖促进肿瘤血管新生本研究比较了不同临床病理参数乳腺癌患者的 $%& 表达分析了 $%& 阳性组和阴性组 $/0 值差异并比较了 $%& 阳性者和阴性者的年生存情况结果发现 $%& 阳性者易发生腋窝淋巴结转移肿瘤新生血管更为明显且预后较差 1%.' 等研究显示 $%& 在乳腺癌中的表达程度直接关系到肿瘤的预后评估和治疗策略可通过影响 $%& 一定程度发挥 3 乳腺癌免疫靶向治疗的作用 '6A 等在 $%& 促进乳腺癌发生发展的机制研究中指出 )*), 过表达可控制 '& 活性而 $%& 1 和 '& 间的相互影响会促进 )*+ 型乳腺癌恶性生长结合本研究结果 $%& 的表达程度很可能是乳腺癌恶性生物学特征的一个重要促进因素 &)*'%.8 等研究表明乳腺癌预后标记物合理筛选直接关系到手术化疗等治疗策略的制定以及有效减少化疗毒副作用而 $%&-&' ) 等生物因子的表达程度对评估乳腺癌预后意义重大 $%& 可作为一种预测癌细胞侵袭转移预后的标志物综上所述基于 $%& 促进肿瘤发生发展的正性作用和 )*+ 型乳腺癌高于其他分型或.,- 的生物学特征我们推测 $%& 不仅是 )* "

5 5 西安交通大学学报医学版第卷 + 型乳腺癌的一个分子特征而且直接或间接影响了 )*+ 型的恶性生物学特征针对 )*+ 型乳腺癌的抗 $%& 靶向药物很可能是一种乳腺癌靶向治疗新思路虽然 $%& 与 )*+ 型乳腺癌恶性生物学特征的关系仍待大样本量研究给予证实但探索不同分型乳腺癌的分子生物学特征和潜在靶向治疗靶点临床意义重大参考文献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编辑卓选鹏上接第 # 页王喜梅孙雷刘逢吉等 & 环氧化酶和基质金属蛋白酶在甲状腺王菊勇郭净郑展 &'$3/ 与恶性肿瘤 & 现代肿瘤医乳头状癌组织中的增强表达及意义 & 肿瘤防治杂志 3 学 5/5& 2/2& # 黄晓静姚和权吴晓明等 & 环氧合酶 / 抑制剂类抗肿瘤药物研 $$.&# 究进展 & 药学与临床研究 /& ####&',** 2** 5 王振李新华王新军等 & 乳癌组织中 03$2/ 及 -$/ 6225#5/3& 蛋白的表达 & 郑州大学学报医学版 3##3/##& 3 华特波孟宪瑛张强等 &3//2%-2) 在甲状腺肿 2'. ' ''$&-// 瘤中的表达 & 中国老年学杂志 2/& "# " / 卢凤迎廖新红李智贤等 & 微血管密度在经直肠超声血流动力 # " " ###& 学检测鉴别诊断前列腺癌和慢性前列腺炎中的应用及其评价 3#3/& & 吉林大学学报医学版 333/5& 李蕊 &%-2) 对人肝癌细胞体外形成血管生成拟态能力的影响石磊赖铭裕梁志海等 & 胃癌组织中 3/%-2) 和 % & 天津医科大学 & 的表达及其临床意义 & 广东医学 53/&.5$'1+,$,.$&3 #/ # 吴伟群何小杰李延辉等 &%-2) 在甲状腺肿瘤中的表达及与 /## 肿瘤血管生成的关系 & 中国医药科学 /& #/###&3#.3 编辑国荣 352/& "

期贾宗良朱宏升柴明明等甲状腺乳头状癌中 (($&' 和 (* 的表达及临床意义 &&%+,. )""-1## " -"-&&!!."!%/#.)" -1##" -"-&& (!!. %+,"!%/. )"#)),-,-&,-&#",-#&#&"),-&#,-&#,-&#",-&.&)

期贾宗良朱宏升柴明明等甲状腺乳头状癌中 (($&' 和 (* 的表达及临床意义 &&%*+,. )-1## --&&!!.!%/#.) -1## --&& (!!. %*+,!%/. )#)),-,-&,-&#,-#&#&),-&#,-&#,-&#,-&.&) 第卷第期年月西安交通大学学报医学版!"#$## %&'&! 临床研究甲状腺乳头状癌中和的表达及临床意义贾宗良朱宏升柴明明贾一凡西安交通大学医学部第一附属医院普外科陕西西安 # 陕西省城固县医院普外科陕西汉中 # 西安交通大学医学院陕西西安 # 摘要目的研究甲状腺乳头状癌 $%& 中环氧合酶 '&' 血管内皮生长因子基质金属蛋白酶 (($) 表达和微血管密度 (*