304. 抗感染分册

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1 第四章文献汇编

2 304. 抗感染分册

3 第四章文献汇编 305 比阿培南文献汇编 比阿培南治疗各种感染性疾病的临床研究 原耕平, 松本文夫, 河田幸道, 等. The Japanese Journal of Antibiotics 1999;52(11): 比阿培南 (L-627,BIPM) 是以 4- 甲基碳 ( 杂 ) 青霉烯为基本结构的注射剂, 抗菌谱广, 对革兰阳性菌和包含绿脓杆菌在内的革兰阴性菌, 均有较强抗菌活性 另外, 对人体肾脱氢肽酶 -I 极其稳定 为进一步明确比阿培南注射剂的临床疗效, 我们针对各专科领域的感染性疾病进行了开放性试验, 在此报告其试验结果 一 临床研究 ( 一 ) 对象和实验方法 1. 研究对象和选择标准纳入了 1996 年 10 月至 1998 年 7 月期间, 在参与此次临床试验的医疗机构中伴有内科 泌尿科 外科 整形外科 妇产科 耳鼻咽喉科 眼科 皮肤科 口腔外科以及成形外科领域各种感染性疾病的住院患者作为实验对象 选择标准是 20 岁以上的住院患者, 不论性别 ; 年龄的上限为 : 复杂性尿路感染患者低于 90 岁, 妇产科感染患者低于 80 岁 但符合下列任何一项者, 将从入选对象中排除 (1) 伴有危重病 进展的基础性疾病 合并症, 难以安全进行临床试验和药效评价的病例 ; (2) 症状极其危重, 通常认为预后不良的病例 ; (3) 重度心 肝或肾功能障碍的病例 ; (4) 同时使用多种药物, 难以对试验药物的疗效和安全性进行评价的病例 ; (5) 需使用呋塞米等利尿剂的病例 ; (6) 比阿培南的皮试反应呈阳性的病例 ; (7) 对于 β- 内酰胺类抗生素有过敏史的病例 ; (8) 孕妇 哺乳期妇女或有妊娠可能性的病例 ; (9) 在本临床试验开始前给予了其它抗生素, 症状已获得持续改善的病例 ; (10) 基于对比阿培南的敏感性考虑, 难以获得预期疗效的病例 ; (11) 正在使用丙戊酸制剂, 或伴有癫痫等中枢神经障碍的病例 ; (12) 过去半年内, 纳入了研发药物临床试验的病例 ; (13) 现阶段正在给予比阿培南的病例 ; (14) 临床试验医师认为不合适的病例 2. 临床试验药物由日本 Wyeth Lederle 株式会社提供的比阿培南注射剂 [150mg( 效价 ) 或 300 mg( 效价 )/ 瓶 ] 取得患者许可后, 必须进行皮试, 并确认为阴性结果 2.1 给药方法和给药时间给药方法 : 采用 30 或 60 分钟的比阿培南静脉滴注给药, 一次 150mg 300mg 或 600mg, 一日 2 次 ( 早 晚 ) 配制方法 : 比阿培南溶解于 100ml 生理盐水或 5% 葡萄糖溶液, 溶解后立即使用 在病历中记录所用溶解液的种类和剂量 给药时间 : 内科领域感染和烧伤性创伤性感染为 14 日以内, 复杂性尿路感染性疾病为 5 日, 其它感染性疾病为 7 日以内 另外, 对于复杂性尿路感染以外的感染性疾病, 以开始给药 3 天后作为时点, 探讨继续给药的必要性 若患者本人或法定代理人等提出中止给药则立即中止给药 ; 若出现下列情况, 根据临床试验

4 306. 抗感染分册 医师的判断以中止给药为宜 (1) 认为达到临床试验目的, 没有必要继续给药时 ( 结束 ); (2) 由于发现伴随症状 临床检查数值异常, 难以继续给药时 ; (3) 难以确认症状改善, 判定为不适合继续给药时 ; (4) 符合临床试验的排除条件时 ; (5) 其它, 临床试验担当医师认为有必要中止给药时 2.2 合并用药给药期间, 禁用其它抗生素 ( 包括大环内酯类药物的少量给药 ) 丙戊酸制剂和其它临床试验药物 另外, 临床试验药物开始给予后, 也禁止同时使用肾上腺皮质激素 非类固醇类消炎镇痛药 解热药 抗炎药 人体免疫球蛋白制剂 集落刺激因子制剂 复杂性尿路感染中的尿频治疗药 排尿障碍治疗药等可能会对临床疗效造成影响的药物 对于不得不合并用药或干预的患者, 应记录其药名 给药量 给药时间及干预手段 此外, 内科感染疾病和复杂性尿路感染疾病中, 禁止合用人体免疫球蛋白制剂和集落刺激因子制剂 整形外科领域感染性疾病中, 禁用聚维酮碘或其它抗生素进行持续冲洗, 也禁止进行切开术 搔爬术等外科干预 3. 观察 检查项目及其时间 3.1 患者背景病历记录包括患者姓名 皮试反应结果 年龄 性别 体重 感染疾病名称 疾病类型及其严重程度 基础性疾病 合并症及其严重程度 现有疾病 与原疾患有关的既往病史 过敏史 临床试验药物给予前的化学疗法 ( 体内 ) 有无因其它领域疾病留置的导管 有无手术和外科处理 烧伤程度 烧伤深度 烧伤面积等 3.2 给药状况病历记录里记载了从开始给药至结束给药的每日 每次给药量和 1 日给药次数 4. 自觉症状 观察结果根据以下项目对自觉症状 观察结果进行评定, 有关必要项目进行每日观察, 并记录于病历中 (1) 下呼吸道感染性疾病 : 体温 咳嗽 咳痰量 咳痰性状 呼吸困难 胸痛 胸部湿罗音 脱水症状 发绀 ( 青紫 ) 胸部 X 线摄影以及其它观察结果 (2) 败血症 感染性心内膜炎 : 体温及其它观察结果 (3) 复杂性尿路感染 : 对诸如有关发热 尿痛 尿频等临床症状进行每日观察, 并将以上症状及判定结果以及开始给药前和给药结束后的尿中白细胞 细菌 ( 镜检 ) 检测结果均记录于病历记录里 (4) 外伤性创伤性感染 手术创伤性感染 : 体温 疼痛 热感 发红 肿胀 排脓的程度, 并评定其等级 开始给药前, 测量心率 呼吸次数 血氧 开始给药前 给药 3 日后 5 日后和 7 日后 ( 或给药结束后 ) 进行白细胞检测 ( 实测值 ) (5) 胆囊炎 胆管炎 : 心率 呼吸次数 血氧 体温和疼痛 对可获取胆汁的病例, 对胆汁形状 混浊程度进行评定 开始给药前 给药 3 日 5 日和 7 日后 ( 或给药结束后 ) 进行白细胞 直接胆红素 (T-Bill) 碱性磷酸酶和非手术病例的 C- 反应蛋白 (CRP) 检测 ( 实测值 ) 此外, 在开始给药前和给药 7 日后 ( 或结束给药后 ), 尽可能进行画像诊断 (6) 腹膜炎 : 心率 呼吸次数 血氧 体温 排脓和白细胞测量, 以及腹痛 腹肌紧张 恶心或呕吐, 并按等级评定 (7) 骨髓炎 化脓性关节炎 : 测量体温, 对发红 热感 肿胀 自发痛 疼痛性不眠 功能障碍的程度, 以及排脓或脓 ( 关节液 ) 的存积量进行评定 另外, 开始给药前 给药 3 日和 7 日后 ( 或给药结束后 ) 检测血沉 (ESR) 白细胞和 C- 反应蛋白 (8) 子宫内感染 子宫附件炎 子宫旁结缔组织炎 盆腔感染 : 测量体温, 每日观察下腹痛 腹部压痛和脓液并进行评定 开始给药前 给药 3 日和 7 日后 ( 或给药结束后 ), 通过妇科检查评定子宫触痛 子宫附件部位压痛和直腸子宮陷凹窝压痛 (9) 中耳炎 副鼻腔炎 扁桃体周围脓肿 咽后脓肿 : 对于中耳炎, 观察耳痛 耳闭塞感 鼓膜 鼓室粘膜发红 鼓膜膨隆 肿胀 鼓膜穿孔 中耳分泌物的量和性状 ; 对于鼻窦炎, 观察鼻漏 后鼻漏 鼻塞 头重 头痛 鼻粘膜发红 鼻粘膜浮肿 肿胀 鼻汁量和性状 后鼻漏量 ; 对于扁桃体周围脓肿和咽后脓肿, 观察咽痛 下咽痛 发红 肿胀 脓苔 扁桃腺结石 脓液量 以上诸项, 开始给药前 给药 3 日后和 7 日后 ( 或给药结束后 ) 具应进行观察, 条件允许下每日观察 此外, 对于鼻窦炎, 在开始给药前 给药 7 日后 ( 或给药结束后 ) 进行 X 线摄影 (10) 角膜溃疡 全眼球炎 眼窝感染 : 测量体温, 每日观察下列临床症状的变化并评定, 包括 : 眼痛 流泪 异物感 畏光 眼充血 发红 眼分泌物 眼睑肿胀 眼睑发红 角膜溃疡 前房蓄脓 玻璃体混浊 开始给药前 给药 4 日后和 7 日后 ( 或给药结束后 ) 检测白血球和 C- 反应蛋白 此外, 对于有关角

5 第四章文献汇编 307 膜溃疡, 于开始给药前和结束后进行拍照, 照片附于病历记录中 (11) 痈 淋巴管 ( 结 ) 炎 丹毒 蜂窝组织炎 ( 深层软组织感染 ): 测量体温, 每日观察相关症状 对于痈, 观察自发痛 发红 肿胀 排脓和新生发疹 ; 对于淋巴管 ( 结 ) 炎 丹毒 蜂窝组织炎, 观察自发痛 发红 肿胀 排脓和发热 (12) 颚炎 颌骨周围蜂窝织炎 : 测量体温, 观察排脓 脓疡 全身倦怠和食欲不振 口腔内 ( 外 ) 发红 ( 热感 ) 口腔内 ( 外 ) 肿胀 硬结 咽下痛和压痛 淋巴结等相关症状, 并分别评定 (13) 中度烧伤的创伤性感染 : 测量并记录体温 白细胞 C- 反应蛋白和血沉的实测值 评定疼痛 热感 脓性分泌物 坏死组织 肿胀 发红以及认为对疗效评估有必要的其它临床症状 另外, 在开始给药前 给药 7 日和 14 日后 ( 或给药结束后 ) 对烧伤部位进行拍照 5. 细菌学检查除泌尿科以外各科, 均于开始给药前 给药过程中所规定的日期和给药结束后进行细菌学检查 ( 细菌的分离 鉴定 菌数测定 ) 和比阿培南的最低抑菌浓度 (MIC) 测定 泌尿科方面, 采用浸片培养法 (Uricult E?) 于开始给药前和结束给药后进行细菌的分离 鉴定 菌数测定和对比阿培南及亚胺培南 (IPM) 的最低抑菌浓度测定 6. 临床检查在开始给药前和结束给药后实施临床检查 此外, 根据不同专科领域在给药 3 日后 7 日后 以及给药过程中所规定的日期也进行临床检查 临床检查的检查项目包括血液 肝功能 肾功能 尿液 血清电解质检查以及库姆斯试验等其它检查项目 7. 不良反应给药过程中或给药结束不久后产生的对患者不利的所有自觉症状和观察所见的疾病出现 基础性疾病和合并症恶化 偶发症出现以及临床检查数值的异常改变, 无论与药物是否存在因果关系均视为不良反应 其相关症状 程度 发现日期 临床试验药物的用药情况 有无对症治疗 对症治疗经过 与临床试验药物的因果关系及其判定依据等均记录于病历中 8. 评定项目和标准 (1) 开始临床试验时的症状严重程度 : 在除泌尿科以外各科, 开始给药时的症状严重程度均参考各科 感染疾病症状严重程度标准, 按轻度 中度 重度进行评定 (2) 临床疗效 : 开始给药前至结束给药后的按临床症状 自觉症状 观察结果 检查结果等的恢复状况按显著有效 有效 轻微有效 无效四个等级或 无法评定 进行评定 妇产科 整形外科和口腔外科领域按除 轻微有效 以外的三个等级或 无法评定 进行评定 另外, 对内科 外科 皮肤科和口腔外科在开始给药 3 日或 4 日后的早期疗效也进行了评定 (3) 细菌学疗效 : 各科评定等级分别如下, 泌尿科 : 尿中细菌转变为阴性 减少 菌群交替 不变 ; 耳鼻咽喉科 ( 根据所推测的致病菌的消长 ): 消失 部分消失 菌群交替 无变化 无法评定 ; 口腔外科 : 消失 无变化 菌群交替 不明 无法评定 ; 其它专科 : 按消失 减少或部分消失 无变化 不明以及给药后有无细菌出现进行评定 此外, 在给药后细菌是否出现评定为 有 的情况下, 进行进一步评定 (4) 安全性 : 不良反应按自觉症状和观察所见的疾病出现或恶化 基础性疾病和合并症的恶化 偶发症出现分类 症状严重程度按轻度 中度 重度三个等级评定 与药物的因果关系, 应考虑患者状态 既往病史 合并用药 临床试验药物给予与症状发生的时间关系等, 按显著关联 大部分关联 似乎关联 似乎没有关联 没有关联五个等级判定 9. 病例处理临床试验医师以 临床试验实施计划书 为基础, 参考 临床试验统计分析指标 进行分析, 决定病例的 采用 或 不采用 10. 分析方法将各科临床疗效 ( 在泌尿科领域为 UTI 综合临床疗效 ) 细菌学疗效和安全性 ( 副作用 临床检查数值异常的发生率 ) 作为主要评价项目进行了统计 分析 为明确比阿培南的早期临床疗效 不同菌种的细菌学疗效等特点, 亦实施了项目分析和 Mantel-Haenstzel 分析 ( 二 ) 结果 1. 对象病例的具体内容总病例数为 256 例, 给药前排除 2 例, 给药病例数为 254 例 其中, 有效性分析包括 : 临床疗效分析 214 例, 细菌学疗效分析 170 例 ; 安全性分析包括 : 副作用分析 252 例, 临床检查数值异常分析 251 例 未采用病例共 51 例, 其中有效性 副作用和临床检查数值异常分析中分别有 42 例 4 例和 5 例 不同专科领域的临床疗效分析对象病例数分别为 : 全身性感染疾病 2 例, 皮肤感染疾病 8 例, 外科感染

6 308. 抗感染分册 疾病 21 例, 整形外科感染疾病 6 例, 呼吸道感染疾病 39 例, 尿路感染疾病 36 例, 胆道感染疾病 14 例, 腹腔内感染疾病 17 例, 妇产科感染疾病 46 例, 眼科感染疾病 4 例, 耳鼻科感染疾病 6 例, 牙科 口腔外科感染疾病 15 例 2. 患者背景有效性分析对象病例的患者背景如下 :(1) 性别 : 男 112 例 (52.3%), 女 102 例 (47.7%);(2) 年龄 :70~80 岁 50 例 (23.4%),60~70 岁 43 例 (20.1%),65 岁以上 96 例 (44.9%);(3) 感染性疾病症状严重程度 : 除未区分症状严重程度的泌尿科以外, 重症 53 例 (24.8%), 包括基础性疾病 合并症 145 例 (67.8%), 恶性肿瘤 ( 含术后病例 )45 例, 糖尿病 16 例, 恶性肿瘤合并糖尿病 8 例等 ;(4) 给药前是否进行过化疗 : 进行和未进行过化疗者分别为 83 例 (38.8%) 和 131 例 (61.2%);(5) 合并用药 : 合并和未合并用药者分别为 118 例 (55.1%) 和 96 例 (44.9%) 此外, 给药时间为 4~8 日的有 190 例, 约占全体 90% 3. 临床疗效 214 例有效性分析对象中,81 例显著有效,102 例有效,11 例轻微有效,20 例无效 ; 显著有效率为 37.9%, 有效率为 85.5% 不同疾病的有效例数分别为 : 败血症 2/2 例, 蜂窝组织炎 6/7 例, 淋巴管 ( 结 ) 炎 0/1 例, 外伤创伤性感染 1/1 例, 烧伤创面感染 3/4 例, 手术创伤性感染 12/16 例 (75.0%), 骨髓炎 3/4 例, 关节炎 1/2 例, 扁桃体周围脓肿 扁桃体周围炎 13/14 例 (92.9%), 慢性下呼吸道感染 15/18 例 (83.3%), 肺炎 7/7 例, 复杂性尿路感染 30/36 例 (83.3%), 胆囊炎 胆管炎 14/14 例 (100%), 腹膜炎 15/17 例 (88.2%), 子宫内感染 11/14 例 (78.6%), 子宫附件炎 11/13 例 (84.6%), 子宫旁结缔组织炎 10/10 例, 盆腔腹膜炎 8/9 例, 角膜溃疡 1/1 例, 眼窝感染 0/1 例, 全眼球炎 1/2 例, 中耳炎 1/2 例, 副鼻窦炎 4/4 例, 颌炎 4/5 颌周蜂窝织炎 10/10 例 不同背景因素的临床疗效 : 伴 / 不伴基础性疾病 合并症者分别为 81.4%(118/145 例 ) 和 94.2%(65/69 例 ); 按其它背景因素分类有效率并无显著差异 在体重未满 40kg(5/9 例 ) 和给药时间为 3 日 (2/5 例 ) 的病例中, 无效病例的比例较高 在对其它抗生素无效 疗效不完全的病例中, 该药的总体有效率为 86.4% (70/81 例 ) 内科 ( 下呼吸道感染性疾病 ) 皮肤科 外科和口腔外科在给药 3 日或 4 日后具有早期临床疗效 ( 包括显著有效 有效和显著改善 改善 ) 的病例数分别为 24/27(88.9%) 43/48(89.6%) 3/8 14/15 (93.3%) 214 例临床疗效分析对象中, 确定伴有致病菌者有 174 例, 该药对单菌感染病例的有效率是 83.5%(81/97 例 ), 对 2 菌种以上的多菌感染病例为 87.0%(67/77 例 ) 单菌感染中一些主要致病菌的有效病例数为 : 金黄色葡萄球菌 7/8 例, 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 2/6 例, 肺炎链球菌 5/5 例, 绿脓杆菌 16/19 例 (84.2%), 另外, 革兰阳性菌的有效率合计为 81.0%(34/42 例 ), 革兰阴性菌合计 86.0%(37/43 例 ), 厌氧菌合计 83.3% (10/12 例 ) 根据 UTI 药效评定标准对 36 例复杂性尿路感染疾病的评定结果为 : 显著有效 15 例, 有效 15 例, 无效 6 例, 总体有效率为 83.3% 不同疾病的临床疗效 : 单菌感染病例的总体有效率是 88.9%(16/18 例 ), 混合感染病例则为 77.8%(14/18 例 ) 另外, 对于有 / 无留置导尿管尿管的病例 : 留置组总体有效率是 72.7%(8/11 例 ), 非留置组为 88.0%(22/25 例 ) 4. 细菌学效果从 174 例病例中分离的 305 株致病菌中, 对 300 株细菌的细菌学疗效进行了研究 菌消失率为 85.3% (256/300 株 ), 一些主要致病菌, 如金黄色葡萄球菌的菌消失率为 75.0%(12/16 株 ), 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为 45.5%(5/11 株 ), 肺炎链球菌为 100%(7/7 株 ), 革兰阳性菌合计 85.1%(103/121 株 ); 绿脓杆菌 60.0%(18/30 株 ), 革兰阴性菌合计 77.7%(80/103 株 ) 另外, 厌氧菌合计为 96.1%(73/76 株 ) 此外, 虽然在给药后共出现的细菌有 53 株, 但未发生菌群交替症或重复感染 在对主要致病菌的药物敏感性研究中, 比阿培南对一些主要致病菌的最低抑菌浓度范围 (MIC50,MIC90) 分别为 : 甲氧西林敏感金葡菌 0.05~0.1μg/ml(0.1,0.1μg/ml), 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 6.25~100μg/ml(50,100μg/ml), 链球菌属 0.025~0.2μg/ml( 0.025,0.1μg/ml), 绿脓杆菌 0.39~>100μg/ml(0.78,25μg/ml) 5. 安全性副作用分析对象病例 252 例中, 副作用 11 例 (4.4%) 具体为皮疹 4 例, 间质性肺炎 2 例, 瘙痒感 恶心 伪膜性大肠炎 稀便 身体不适各 1 例 2 例间质性肺炎均为重度, 其余 9 例副作用症状均为轻度或中度, 持续给药或给药中止 结束后可消失 对于这些副作用病例, 临床试验医师对其进行了详细讨论, 判断与该药的关系为 可能相关 在 251 例进行临床检查数值异常分析的对象病例中,31 例 (12.4%) 伴有临床检查数值异常 主要为嗜酸粒细胞增多和门冬氨酸氨基转移酶 丙氨酸氨基转移酶 谷氨酰转肽酶 碱性磷酸酶等的升高 此外,1 日给药量 600mg 组与 1200mg 组间的异常发生率并无显著差异 另外, 本临床试验中发生的严重的不良反应包括 2 例死亡病例 1 例的基础疾病为急性骨髓性白血病, 因败

7 第四章文献汇编 309 血症恶化而死亡 ; 另 1 例则是合并高血压 大动脉瓣关闭不全和胸部大动脉瘤的复杂性膀胱炎, 因胸部大动脉瘤破裂 出血而死亡 经临床试验医师讨论, 判断这些不良反应和本药的因果关系为 无因果关系 二 药物的组织 体液分布研究 1. 对象和试验方法 1.1 对象和选择标准对象为 20~74 岁预定手术 须给予抗生素, 且有必要采取 摘除体液或者组织的住院患者 但应排除接受该药前 24 小时内已使用其它抗生素的病例, 其它的去除标准同 临床研究 成形外科和内科研究无限定年龄上限 另外, 成形外科可使用含有抗生素的外用药 1.2 给药方法征得患者同意且确认皮试反应阴性后, 将比阿培南 300 mg( 效价 ) 溶于生理盐水,30 分钟或 60 分钟静脉滴注 1.3 采取体液 组织及采取时间在静脉滴注结束时采取血液, 并尽可能采取各体液 组织 分娩时体液 ( 腹腔内渗出液 胆汁 盆腔积液 ) 的采取是在给药结束时和结束后, 大约每小时 3 次 另外, 各种组织以给药结束时或结束后 小时为时点, 只采取一次 烧伤坏死组织的采取时间是在给药结束时, 结束后 小时, 只采取一次 咳痰以给药结束时, 结束后 小时为时点, 最多采取四次 1.4 观察 检查项目及时间 (1) 患者背景 : 记录手术疾病 该病的严重程度及手术内容, 其它同临床研究项目所述方法 (2) 临床检查 : 给药前和给药后 ( 以手术后 1 周内为时点 ) 进行血液 肝功能检查 肾功能和尿液检查 (3) 不良反应 : 同 临床研究 所述 1.5 安全性评价同 临床研究 所述 1.6 分析方法 (1) 病例处理 : 病例是否采纳以及各样本是否采用由临床试验医师决定 (2) 安全性的分析 : 由于本试验是对必须进行手术的病例在术前或术中单次给药, 手术对身体的损伤和麻醉等造成的影响较显著, 通常认为其不适合作为临床研究用的新药的安全性评价对象, 也不适用于不良反应发生频率的计算和分析 (3) 药物动态分析 : 基于实际测定值作图, 研究组织分布状况 2. 结果 (1) 安全性在成形外科 内科领域的组织分布研究病例中, 有 8 例的安全性是依据上述 临床研究 方法处理的 其余 45 例给药病例中无副作用和临床检查数值异常变化 (2) 体液 组织内浓度 53 例组织分布研究病例中, 不符合标准的为 3 例, 不遵守临床试验实施计划书 3 例, 由于手术中止而未采取组织样本 1 例, 总计 7 例不采用 分析对象的病例共 46 例,212 个样本 胆囊组织内药物浓度在给药结束后 10 分钟达 2.7μg/g, 有 1 例胆汁中浓度在给药结束后 1.33 小时达 0.5μg/ ml 耳鼻咽喉科病例的最高浓度为, 中耳粘膜 0.8μg/g, 扁桃体 1.8μg/g, 上颌窦粘膜 1.3μg/g, 筛窦粘膜 4.0μg/g 在口腔外科中, 去除下颌骨内浓度, 达最高浓度 1.2μg/g 以上 前房水中最高浓度是 0.7μg/ml, 皮肤内最高浓度是 2.7μg/g 妇产科各组织内的最高浓度是 2.0μg/g 以上, 且显示子宫动脉血 ( 血浆 ) 盆腔积液中浓度和肘静脉血 ( 血浆 ) 中浓度呈几乎相同的浓度变化 整形外科各组织内最高浓度是在前十字韧带, 骨组织达 0.2~1.5μg/g, 关节脂肪 4.6μg/g, 关节囊 5.7μg/g, 关节液虽只有 1 例, 但最高浓度达 12.7μg/ml 烧伤坏死组织内最高浓度为 2.6μg/g, 和皮肤呈同等浓度 咳痰中浓度在给药结束后 6 小时以内达 0.1~2.5μg/g, 显示其较血浆浓度持续性更长 三 讨论与其它 β- 内酰胺类抗生素相比, 碳青霉烯类抗生素的抗菌谱广, 且较 β- 内酰胺稳定, 对于患有基础性疾病的高龄和重病患者所出现的严重且难治的感染性疾病, 使用单一药物即有可能治疗 亚胺培南 / 西司他丁 (IPM/CS), 帕尼培南 / 倍他米隆 (PAPM/BP), 美罗培南 (MEPM) 等 3 类注射用碳青霉烯类抗生素已经投入市场销售, 其在初期治疗和生存率上均显示出显著的疗效 对于细菌性肺炎 慢性呼吸道感染疾病和复杂性尿路感染疾病, 已证实比阿培南并不亚于亚胺培南 / 西司他丁 另外, 在其它一些临床试验中也

8 310. 抗感染分册 有报道, 显示该药用于各科领域细菌感染性疾病的临床疗效和细菌学疗效 此外, 比阿培南还获得了各大学会的高度认可, 并指出该药在临床上可成为碳青霉烯类注射剂的标准药品 基于这些评价, 已申请制造许可, 但当局指出其在 GCP 方面尚有不完善之处, 因此本次再度进行临床试验, 探讨比阿培南注射剂用于中等严重程度以上的或难治性细菌感染疾病患者的疗效和安全性 另外, 此次试验还重点对绿脓杆菌的治疗疗效进行了探讨 试验共纳入了 256 例涵盖多个专科领域的感染性疾病 214 例患者作为疗效分析对象,44.9% 的患者年龄大于 65 岁,24.8% 的感染疾病严重程度 ( 泌尿科除外 ) 为重症,55.6% 为中度,67.8% 伴有基础性疾病和合并症 对 214 例疗效分析对象的分析结果显示, 其有效率为 85.5%, 与亚胺培南 / 西司他丁 帕尼培南 / 倍他米隆和美罗培南在各自新药研讨会时发表的 75.5% 81.1% 和 84.1% 的有效率相比, 比阿培南的疗效并不亚于上述三种药物 若按不同疾病观察其临床疗效, 慢性下呼吸道感染疾病的有效率为 83.3%(15/18 例 ); 肺炎则是 7 例全部有效 ; 绿脓杆菌导致的感染性疾病有 8 例, 其中 7 例有效 在内科领域, 败血症仅有 2 例, 但 2 例均显示出显著疗效 另一方面, 在外科领域, 对于比伴有全身炎症反应综合征基础性疾病更严重的感染疾病, 显示出 92.9% 的有效率 (3/14 例 ) 其中 11 例中致病菌得以确认,10 例显示有效, 以上数据证实了本药对于败血症等重症感染性疾病的有效性 另外, 除手术创伤性感染 (75%,12/16 例 ) 和少数眼科感染疾病 (2/4 例 ) 和中耳炎 (1/2 例 ) 以外, 其对于所有感染性疾病有效率均达 80% 以上 尤其是, 对于扁桃体周围脓肿 扁桃体周炎, 胆囊炎 胆管炎和上颌骨炎 上颌骨周围的蜂窝组织炎, 显示出了 90% 以上的高有效率 依据 UTI 药效评定标准判断的总临床疗效是 :36 例中有 15 例显著有效,15 例有效,6 例无效, 总体有效率为 83.3% (30/36 例 ) 此外, 对单菌感染的有效率为 88.9%(16/18 例 ), 混合感染为 77.8%(14/18 例 ), 两组间无大的差异 ; 对导尿管留置病例的有效率 72.7%(8/11 例 ), 导尿管非留置病例为 88.0%, 前者较后者疗效相对较低, 但仍不亚于其它碳青霉烯类抗生素的有效率 按照患者背景因素区分, 年龄以不足 65 岁和 65 岁以上患者的有效率分别为 83.9%(99/118 例 ) 87.5% (84/96 例 ), 不存在由年龄造成的差异 依据感染性疾病的严重程度 : 中度有效率为 84.9%(101/119 例 ), 重症为 86.8%(46/53 例 ), 与之相比, 伴有和不伴基础性疾病 合并症的有效率分别为 81.4% (118/145 例 ) 和 94.2%(65/69 例 ), 后者有效率更高 临床试验前给予注射用 β- 内酰胺类抗生素病例有 37 例, 有效率是 89.2% 根据用量研究试验的结果, 该药的 1 日最佳用量一般认为是 600mg(300mg 2 次 ) 但通常考虑对于重症或难治性感染性疾病患者, 有必要给予更高剂量 ( 一日 1200mg;600mg 2 次 ), 另外对泌尿科 口腔外科部分病例尝试少量给药 ( 一日 300mg;150mg 2 次 ) 300mg 600mg 和 1200mg 给药组的有效率分别为 85.7%(12/14 例 ) 85.9%(140/163 例 ) 和 84.4%(27/32 例 ), 无显著差异 按其它因素区分的有效率为 : 无法测定体重患者 68.4%(13/19 例 ), 体重 40kg 以下者 55.6%(5/9 例 ),40kg 以上者 88.7% (165/186 例 ), 这显示卧床不起或基础体力低下状态时感染性疾病治疗的困难性 但与伴有呼吸系统感染疾病且卧床不起的高龄病例中所得到的帕尼培南 / 倍他米隆 (PAPM/BP) 的有效率 (30%;3/10) 相比, 尽管存在患者背景的差异, 但该药疗效却毫不逊色 从 170 个病例分离的 300 株致病菌中, 总体消失率为 85.3%(256/300 株 ), 革兰阳性菌 85.1%(103/121 株 ), 革兰阴性菌 77.7%(80/103 株 ), 厌氧菌 96.1%(73/76 株 ) 主要致病菌的除菌率为 : 金黄色葡萄球菌 75%(12/16 株 ), 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 45.5%(5/11 株 ) 对于分离出的 30 株绿脓杆菌, 除菌率是 60% 慢性下呼吸道感染性疾病中有 8 例绿脓杆菌, 其中 3 例治疗后消失,7 例获得有效临床疗效 在复杂性尿路感染疾病中绿脓杆菌的除菌率达 92.3%(12/13 株 ), 对于 12 株绿脓杆菌, 比阿培南的 MIC50 是 0.78μg/ ml,mic90 是 25μg/ml, 有必要进一步收集临床分离菌株以研究耐药性 副作用在 252 例中有 11 例 (4.4%) 得以确认 具体为瘙痒感 皮疹 恶心 伪膜性肠炎 稀便 间质性肺炎 身体不适 间质性肺炎 2 例为中度, 发生于伴有下呼吸道感染原发性疾病的患者中, 所有病例经皮质激素疗法均得以恢复, 但今后应引起着重注意对间质性阴影的早期发现, 并采取适当治疗措施 251 例中有 31 例 (12.4%) 伴有临床检查数值异常 主要观察结果为嗜酸粒细胞增多 门冬氨酸氨基转移酶 丙氨酸氨基转移酶 谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶的升高等 在本临床试验所观察到的副作用 临床检查数值异常的发生率和新药研讨会时的报道数据基本相同 再者, 和其它碳青霉烯类抗生素新药研讨会报道的结果相比, 发生率相似 根据以上的研究成果, 比阿培南注射剂可有效用于中度以上或各种难治性感染疾病, 这在临床疗效 细菌学疗效和安全性等方面均得以确证 但对于该药不敏感的嗜麦芽窄食单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所引起的菌群交替症, 治疗时应着重注意 题录 Clinical evaluation of biapenem in various infectious diseases.;jpn J Antibiot. 1999;52(11):

9 第四章文献汇编 比阿培南的体外和体内抗菌活性 311 西野武志, 大槻雅子, 尾花芳树, 等. Chemotherapy 1994;42(Suppl 4):S 比阿培南是由日本 Lederle 株式会社开发的一种新注射用碳青霉烯类抗生素, 在具有对革兰阳性菌 革兰阴性菌和厌氧菌的广谱抗菌活性的同时, 亦显示了其强抗菌活性, 还有报道指出该药对细菌产生的 β- 内酰胺酶极其稳定 在此, 我们对比阿培南的体外和体内抗菌活性与亚胺培南 美罗培南 头孢他啶 氟氧头孢 头孢磺啶 头孢哌酮和哌拉西林进行了比较 一 实验材料和实验方法 1. 使用菌株实验室保存的革兰阳性菌 19 株 革兰阴性菌 31 株, 临床分离的甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 51 株 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 [ 对甲氧西林最低抑菌浓度 (MIC) 在 12.5μg/ml 以上的菌株 ]27 株 表皮葡萄球菌 23 株 化脓性链球菌 33 株 肺炎链球菌 22 株 粪肠球菌 37 株 流感嗜血杆菌 20 株 大肠杆菌 39 株 弗氏柠檬酸杆菌 34 株 肺炎克氏杆菌 40 株 阴沟肠杆菌 8 株 产气肠杆菌 29 株 粘质沙雷氏菌 36 株 普通变形杆菌 26 株 奇异变形杆菌 28 株 摩氏摩根菌 9 株 雷氏普罗威登斯菌 25 株 铜绿假单胞菌 42 株 耐亚胺培南铜绿假单胞菌 ( 对亚胺培南的 MIC 在 3.13μg/ml 以上的菌株 )35 株和醋酸钙不动杆菌 40 株 2. 使用药物比阿培南 亚胺培南 西司他丁 美罗培南 氟氧头孢 头孢他啶 头孢磺啶 头孢哌酮 哌拉西林 3. 敏感性试验检测法依据日本化学疗法学会的敏感性检测法对 MIC 进行测定 培养前使用胰酶大豆肉汤培养基, 测定时使用心浸液琼脂培养基 链球菌属和白喉杆菌使用添加了 10% 脱纤维马血的心浸液琼脂培养基, 流感嗜血杆菌使用添加了 3% Bacto FILDE's enrichment 的心浸液琼脂培养基 4. 杀菌曲线以胰酶大豆肉汤在 37 约 18 小时事先培养的金黄色葡萄球 Smith 和铜绿假单胞菌 的各菌液, 或 AM3 在同样条件下事先培养的大肠杆菌 K-12 菌液经心浸液肉汤按 10-3~10-4 倍率稀释, 摇晃培养 约 2~5 小时后将对数增殖中期的菌液经同一培养基稀释至 106 cell/ml, 添加 1/2~4 倍 MIC 的待测药物作用 1 2 和 4 小时后测定活菌数 5. 使用微分干涉差显微镜进行形态学观察以心浸液肉汤培养基 37,18 小时事先培养的大肠杆菌 K-12 和铜绿假单胞菌 菌液, 经同一培养基稀释, 摇晃培养至对数增殖期中期, 用白金耳棒将菌液涂抹至盖玻片, 覆盖于含有药物的膜状心浸液琼脂载玻片上, 周围以石蜡封入 该标本经 37 培养 2 小时后, 通过附带恒温装置的微分干涉差显微镜观察各细菌的形态 6. 使用走查电子显微镜进行形态学观察取心浸液肉汤培养基在 37 培养约 18 小时的大肠杆菌 K-12 和铜绿假单胞菌 的菌液, 以同一培养基按 0.5% 比率稀释, 其后摇晃培养至对数增殖期中期, 添加药物 药物添加 2 小时后, 离心菌体 (3000rpm,5 分钟 ), 收集细菌作为电子显微镜的观察样品 样品制作方法 : 以 0.6% 戊二醛 15 分钟固定, 酒精脱水 其后将以醋酸异戊酯置换的样品通过临界点干燥仪干燥后, 使用离子镀膜机镀金 使用走查电子显微镜, 在加速电压 3.5 KV 下进行观察和摄影 7. 与青霉素结合蛋白的亲和力依据 Spratt 的方法, 分离大肠杆菌 K-12 和铜绿假单胞菌 的膜, 通过与 [14C] 青霉素 G(14C-PCG) 的结合试验研究其结合能力 通过激光密度仪 (LKB) 测量 14C-PCG 的感光度, 根据该数值得出半抑制浓度 8. 对小鼠实验性腹腔内感染的疗效通过金黄色葡萄球菌 Smith 肺炎链球菌 J-4 大肠杆菌 444 肺炎克氏杆菌 KC-1 粘质沙雷氏菌 T-55 铜绿假单胞菌 K-13 和醋酸钙不动杆菌 Ac-54 诱导实验性腹腔内感染 除肺炎链球菌 J-4 以外, 其它所有菌种均经普通营养肉汤在 37 度 18 小时摇晃培养后, 以同一培养基稀释, 与 6% 胃粘液素 ( 等量混合 肺炎链球菌 J-4 经添加了 5% 绵羊血清的 TPB 在 37 度 12 小时培养后, 用未添加血液的同一培养基稀释, 与 6% 胃粘液素等量混合 对小鼠 (1 组,10 只 ) 腹腔内给予该菌液, 感染 2 小时后皮下给药 1 次 观察其后 7 日的生存状况, 通过 Probit 法计算半数有效率 (ED50)

10 312. 抗感染分册 9. 对小鼠实验性尿路感染的疗效通过大肠杆菌 444 和铜绿假单胞菌 诱发实验性尿路感染性疾病模型 : 通过普通营养琼脂培养基在 小时斜面培养的培养物以营养肉汤调制成菌悬液, 用同一培养基稀释 细菌接种 :15 小时未供水的雌性小鼠在强制性排尿后, 以戊巴比妥钠麻醉, 外尿道口用酒精消毒, 经尿道将 0.1ml 的菌液注入膀胱 注入结束后立即通过触诊确认菌液是否注入, 并夹闭外尿道口 4 小时, 防止菌液外溢 大肠杆菌注入后, 于 2 4 和 6 小时后皮下给药,48 小时后摘除两侧肾 摘除的两肾通过玻璃匀浆器进行捣碎匀浆, 测定肾脏内的活菌数 10. 对小鼠实验性呼吸系统感染的疗效使用肺炎克氏杆菌 DT-S 诱发实验性呼吸系统感染模型 通过营养琼脂 小时斜面培养菌以营养肉汤悬浮调制成喷雾菌液 (6.5 cells/ml) 另外, 给予菌液喷雾后 4 小时皮下给药, 测定肺内活菌数和观察生存状况 二 实验结果 1. 抗菌谱比阿培南对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性虽较亚胺培南稍弱, 但明显优于美罗培南 头孢他啶和氟氧头孢 另一方面, 对于化脓性链球菌 肺炎链球菌和其它革兰阳性菌, 比阿培南与亚胺培南的抗菌活性相当 但对于粪肠球菌和草绿色链球菌, 比阿培南的抗菌活性弱于其它碳青霉烯类和头孢类抗生素 对于实验中使用的全部革兰阴性菌菌种, 比阿培南显示出与亚胺培南相当或更强的抗菌活性 对于流感嗜血杆菌和肠内菌群中其它细菌的抗菌活性, 虽然美罗培南较比阿培南强, 但对于包括铜绿假单胞菌在内的葡萄糖非发酵菌的抗菌活性, 比阿培南与美罗培南相当, 且明显优于头孢类抗生素 2. 对临床分离菌株的敏感性测定了比阿培南对 5 种革兰阳性菌 14 种革兰阴性菌 ( 共 654 个菌株 ) 的 MIC MIC 范围 MIC50 和 MIC90 值 1) 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌比阿培南对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (51 株 ) 的 MIC90 是 3.13μg/ml, 和亚胺培南的抗菌活性大致相当 对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (27 株 ), 实验中所有药物均未显示较强抗菌活性 对于表皮葡萄球菌 (23 株 ) 和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌, 比阿培南显示出碳青霉烯类抗生素中最强的抗菌活性 2) 化脓性链球菌 肺炎链球菌比阿培南对化脓性链球菌 (33 株 ) 的 MIC90 小于 0.006μg/ml, 显示出与亚胺培南及美罗培南相似的强抗菌活性 比阿培南对肺炎链球菌 (22 株 ) 的 MIC90 小于 0.006μg/ml, 与亚胺培南相当, 但较美罗培南 (MIC90:0.025μg/ml) 稍强 对于以上两个菌种, 比阿培南的抗菌活性较头孢他啶和氟氧头孢均明显更强 3) 粪肠球菌比阿培南对粪肠球菌 (37 株 ) 的 MIC90 为 3.13μg/ml, 是亚胺培南的 4 倍, 且其抗菌活性优于作为对照药物的美罗培南和头孢类抗生素 4) 流感嗜血杆菌比阿培南对流感嗜血杆菌 (20 株 ) 的 MIC50 为 0.78μg/ml, 与氟氧头孢相当, 但较头孢他啶和美罗培南弱 5) 大肠杆菌 弗氏柠檬酸杆菌 肺炎克氏杆菌比阿培南对大肠杆菌 (39 株 ) 弗氏柠檬酸杆菌 (34 株 ) 和肺炎克氏杆菌 (40 株 ) 的 MIC90 分别为 0.05μg/ml 0.39μg/ml 和 0.39μg/ml,MIC 范围较窄 除头孢他啶对弗氏柠檬酸杆菌的的 MIC90 高于 100μg/ ml 以外, 作为对照药物的其它碳青霉烯类和头孢类抗生素均显示了强抗菌活性 6) 阴沟肠杆菌 产气肠生物菌 粘质沙雷氏菌比阿培南对阴沟肠杆菌 (38 株 ) 产气肠生物菌 (29 株 ) 和粘质沙雷氏菌 (36 株 ) 的 MIC90 分别为 0.39μg/ml 0.78μg/ml 和 6.25μg/ml, 这些菌种对于头孢他啶均为高度耐药菌, 而比阿培南对其则显示出等同于敏感菌的抗菌活性 7) 普通变形杆菌 奇异变形杆菌 摩氏摩根菌 雷氏普罗威登斯菌比阿培南对普通变形杆菌 (26 株 ) 奇异变形杆菌 (26 株 ) 摩氏摩根菌 (29 株 ) 和雷氏普罗威登斯菌 (25 株 ) 的 MIC90 分别是 3.13μg/ml 3.13μg/ml 1.56μg/ml 和 1.56μg/ml, 均优于亚胺培南 8) 铜绿假单胞菌和耐亚胺培南铜绿假单胞菌比阿培南对铜绿假单胞菌 (42 株 ) 的 MIC90 是 1.56μg/ml, 其疗效明显优于作为参照药物的其它碳青霉烯类抗生素和抗铜绿假单胞菌药物 另一方面, 比阿培南对耐亚胺培南的铜绿假单胞菌的 MIC90 为 50μg/ ml, 与亚胺培南的 MIC90 相同 ; 美罗培南为 25μg/ml, 头孢哌酮 头孢磺啶 头孢他啶和哌拉西林均高于

11 313 第四章 文献汇编 100μg/ml 9 醋酸钙不动杆菌 比阿培南对醋酸钙不动杆菌 40株 的MIC90是0.2μg/ml 亚胺培南为0.39μg/ml 美罗培南为 0.39μg/ml 头孢他啶高于100μg/ml 在试验中使用的所有药物中 比阿培南的抗菌活性最强 3. 杀菌曲线 试验证实 2倍MIC 0.05μg/ml 的比阿培南可减少金黄色葡萄球菌的活菌数 且其杀菌作用与剂 量相关 同时也确定了亚胺培南和美罗培南的杀菌作用及其与剂量的相关性 1/2以上MIC的比阿培南对大肠杆菌的杀菌作用及其剂量相关性 而亚胺培南和美罗培南在以1/2MIC给 药后1小时内可发现细菌增殖 高于1/2MIC浓度的比阿培南 0.39μg/ml 和亚胺培南 0.78μg/ml 均可迅速减少铜绿假单胞菌 15846的活菌数 而1/2MIC的美罗培南在作用2小时后则可发现细菌的再度增殖 金黄色葡萄球菌 Smith 大肠杆菌K-12 biapenem 0,& ȝj PO 9 Control 5 2MIC 4 4MIC /2MIC 4 1MIC 2MIC Time(hr) 4 4MIC Time(hr) Control 8 Log viable cells/ml 1MIC 6 9 Control 8 Log viable cells/ml Log viable cells/ml 1/2MIC 7 biapenem 0,& ȝj PO 0,& ȝj PO 9 8 铜绿假单胞菌15846 biapenem /2MIC 2 4MIC Time(hr) 1MIC 2MIC 4 图1 阿比培南对不同菌株的抗菌活性 4. 形态变化观察 1) 通过微分干涉差显微镜的观察 1/4至4倍MIC的比阿培南 亚胺培南和美罗培南作用于对数增殖期的大肠杆菌-12和铜绿假单胞菌15846 两小时后的显微镜像观察结果如下 a) 大肠杆菌 1/4MIC 0.025μg/ml 的比阿培南作用于大肠杆菌K-12后 观察到几乎所有菌体膨大成 球形 1倍MIC 0.1μg/ml 的情况下部分细菌出现溶菌现象 在2倍MIC 0.2μg/ml 的情况下几乎全部 细菌均出现溶菌现象 而在1/4MIC 0.05μg/ml 的亚胺培南作用下 可观察到部分菌体膨胀 在1/4MIC 0.006μg/ml 美罗培南的作用下 可观察到菌体的肿胀和伸长 丝状化 1倍MIC 0.025μg/ml 则可 观察到溶菌现象 b) 铜绿假单胞菌 尽管1/4MIC 0.20μg/ml 的比阿培南作用于铜绿假单胞菌15846后未观察到菌体在 形态上的显著变化 但在1倍MIC 0.78μg/ml 作用下可观察到隆突形成 2倍MIC 1.56μg/ml 作用后 可观察到溶菌现象 1/4MIC 0.20μg/ml 的美罗培南作用后可观察到菌体略显丝状化倾向 1倍以上MIC 0.78μg/ml 作用后可发现明显的丝状化现象 另外 2倍 0.20μg/ml 至4倍 3.13μg/ml MIC作用 下 丝状化菌体的中央可观察到隆突形成 2 通过走查电子显微镜的观察 a) 大肠杆菌 1/4 1倍和4倍MIC的比阿培南和美罗培南分别作用于大肠杆菌2小时的电子显微镜图像结 果如下 正常的大肠杆菌K-12表面平滑 呈杆状 也可观察到分裂期的细胞 1/4MIC的比阿培南作用后电 子显微镜图像可见肿胀的菌体像 1倍以上 0.10μg/ml MIC作用后 可观察到球形菌体 表面构造发生变 化 而在1/4MIC的亚胺培南作用下未观察到菌体的变化 1倍以上MIC 0.20μg/ml 可观察到肿胀 球形 的菌体像 另一方面 美罗培南在1/4MIC时也未观察到菌体的变化 1倍MIC可见肿胀 4倍MIC可观察到所 有菌体肿胀 以及无规则的菌体像 b) 铜绿假单胞菌 正常的铜绿假单胞菌15846显示表面平滑的杆状形态 在1/4MIC的比阿培南和亚胺 培南作用下 可观察到菌体稍丝状化 且邻近部位隆突形成 相比之下 在1倍MIC比阿培南的作用下 未

12 314. 抗感染分册 观察到丝状化, 只在邻近部位观察到多个隆突形成 另一方面, 在 1 倍 MIC 的亚胺培南作用后, 不仅邻近部位, 伸长部位也可观察到隆突形成 1 倍 MIC 的美罗培南作用后可观察到丝状化镜像 4 倍 MIC 的比阿培南和亚胺培南作用下可观察到隆突形成, 美罗培南则仅可观察到丝状化 5. 与青霉素结合蛋白的亲和性比阿培南对大肠杆菌的青霉素结合蛋白 (PBPs)1A PBP2 和 PBP4 有高度亲和性 另一方面, 亚胺培南和美罗培南则分别对 PBP1A 4 及 PBP3 4 显示出高度亲和性 比阿培南对铜绿假单胞菌的 PBP1A 2 和 4 均显示了高度亲和性, 尤其是对于 PBP4 另一方面, 亚胺培南对 PBP1A 和 4 美罗培南对 PBP3 和 4 均显示出了高度亲和性 6. 对小鼠实验性腹腔内感染的疗效革兰阳性菌 : 对于金黄色葡萄球菌 Smith 和肺炎链球菌 J-4, 比阿培南的疗效虽然仅为亚胺培南 / 西司他丁的 1/2~1/3, 但却是氟氧头孢的 5~7 倍 头孢他啶的 60 倍以上 美罗培南的 10~15 倍 革兰阴性菌 : 对于大肠杆菌 444, 比阿培南显示出较亚胺培南 2 倍的疗效, 但较美罗培南和头孢他啶稍弱 对于肺炎克氏杆菌 KC-1, 比阿培南显示了和美罗培南大致相当的疗效, 但较亚胺培南和头孢他啶稍弱 对于粘质沙雷氏菌 T-55, 比阿培南显示出碳青霉烯类抗生素中最强的疗效 对于铜绿假单胞菌 和铜绿假单胞菌 K-13, 比阿培南均显示出试验药物中最强的疗效, 尤其是对于铜绿假单胞菌 K-13, 比阿培南疗效是亚胺培南 / 西司他丁的 2 倍 美罗培南的 12 倍 头孢他啶的 50 倍 对于醋酸钙不动杆菌 Ac-54, 比阿培南是试验药物中疗效最强的, 其疗效是亚胺培南 / 西司他丁的 7 倍 美罗培南的 14 倍 头孢他啶的 200 倍 7. 对小鼠实验性尿路感染的疗效在由大肠杆菌诱发的感染中, 对 48 小时后肾内细菌数进行了研究 所有药物疗效均呈剂量相关性, 伴随给药量的变化, 肾内细菌数亦相应变化 在每只小鼠 和 2.0 mg(2 次给药 ) 的各给药剂量组中, 比阿培南疗效较亚胺培南 / 西司他丁强, 但较头孢他啶弱 另外, 与美罗培南相比较, 比阿培南在高剂量下 (2.0 mg,2 次 ) 与之疗效相当, 在低剂量下 (0.08 mg,2 次 ) 优于美罗培南 在铜绿假单胞菌诱发的感染中, 比阿培南在所有试验药物中疗效最强 8. 对小鼠实验性呼吸系统感染的疗效对于由肺炎克氏杆菌 DT-S 诱发的小鼠实验性呼吸系统感染, 在相同给药剂量的情况下, 比阿培南与美罗培南疗效相当, 但较亚胺培南 / 西司他丁稍弱, 结合对本试验菌的 MIC 综合判断, 抗菌活性依次为头孢他啶 > 比阿培南 (= 亚胺培南 / 西司他丁 )> 美罗培南, 比阿培南具有优异的抗菌活性 三 讨论比阿培南作为一种新型注射用碳青霉烯类抗生素, 迄今为止已进行了各种体外细菌学试验, 证实其在抗菌谱广的同时, 也具有较强抗菌活性 在本研究中, 我们对比阿培南的体内和体外抗菌活性与其它碳青霉烯类和头孢类抗生素进行了比较 对于革兰阳性菌和革兰阴性菌, 比阿培南与同属碳青霉烯类抗生素的亚胺培南和美罗培南显示出相同的广谱抗菌活性 对于临床分离菌株的抗菌活性 : 革兰阳性菌中, 比阿培南对金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌和粪肠球菌的抗菌活性较亚胺培南稍弱, 但对其它菌种的抗菌活性与亚胺培南相当 ; 另一方面, 和美罗培南相比, 对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以外的全部革兰阳性菌, 比阿培南均显示出强抗菌活性 革兰阴性菌中, 除粘质沙雷氏菌外的全部菌种 ( 如流感嗜血杆菌 大肠杆菌 弗氏柠檬酸杆菌 肺炎克氏杆菌 阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 普通变形杆菌 奇异变形杆菌 摩氏摩根菌 雷氏普罗威登斯菌和醋酸钙不动杆菌 ), 比阿培南显示出较亚胺培南 2 倍的抗菌活性 ; 另一方面, 对于流感嗜血杆菌和肠内菌群菌种, 美罗培南的抗菌活性优于比阿培南, 但对于铜绿假单胞菌和醋酸钙不动杆菌, 比阿培南均显示出强抗菌活性, 特别是对于铜绿假单胞菌, 其抗菌活性强于头孢哌酮 头孢磺啶 头孢他啶和哌拉西林 有关药物对细菌增殖曲线影响作用的研究显示, 比阿培南对于对数增殖期的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌显示出与亚胺培南和美罗培南相当的强杀菌活性和相似的剂量相关性 对于铜绿假单胞菌, 比阿培南和亚胺培南在高于 1/2MIC( 比阿培南 :0.39μg/ml, 亚胺培南 :0.78μg/ml) 时可迅速减少活菌数,1/2MIC 与 4 倍 MIC 的杀菌活性无明显差异 通过微分干涉差显微镜的形态观察显示, 比阿培南和亚胺培南可诱导大肠杆菌菌体肿胀和丝状化 对于铜绿假单胞菌, 比阿培南可使其形成隆突, 亚胺培南可使菌体膨大成球形, 美罗培南则可导致显著的菌体丝状化 通过走查电子显微镜的形态观察显示, 低于 1 倍 MIC(0.10μg/ml) 的比阿培南作用于大肠杆菌后, 可观察到菌体的肿胀和球形化 ; 亚胺培南和美罗培南在同样 1 倍以下的 MIC 作用下未观察到形态变化, 所见形态镜像和对照组相同 另一方面, 对于铜绿假单胞菌, 比阿培南和亚胺培南在 1/4~4 倍的 MIC 浓度范围内, 仅观察到菌体伸长, 并无隆突形成 对于小鼠实验性腹腔内感染研究结果显示 : 在革兰阳性菌诱导的感染情况下, 对于由金黄色葡萄球菌 Smith, 从 MIC 来看, 试验中各药物均表现出良好且一致的疗效 ; 对于肺炎链球菌 J-4, 尽管美罗培南显示出

13 315 第四章 文献汇编 较好的MIC值 但其并未显示出与其MIC相应的ED50 在革兰阴性菌诱导的感染情况下 除肺炎克氏杆菌 KC-1外 对于试验中的大肠杆菌444 粘质沙雷氏菌T-55 铜绿假单胞菌15846 铜绿假单胞菌K-13和醋酸 钙不动杆菌Ac-54 比阿培南明显优于亚胺培南/西司他丁 而对于肺炎克氏杆菌KC-1 尽管比阿培南与其 它碳青霉烯类抗生素同样显示出较高MIC 但其疗效较弱 头孢他啶疗效最强 对于铜绿假单胞菌 比阿培 南是试验药物中最强效的 尤其是和同属碳青霉烯类的抗生素相比 其ED50较由MIC推算的疗效更优秀 对于小鼠实验性尿路感染 试验药物对大肠杆菌和铜绿假单胞菌的所有菌株均具有疗效并呈剂量相关 性 此外 在所有碳青霉烯类抗生素中 比阿培南的疗效也最出色 对于由肺炎克氏杆菌DT-S诱发的小鼠尿路感染 从MIC和肺内活菌数变化来看 我们认为在试验药物 中头孢他啶疗效最强 而3种碳青霉烯类抗生素的疗效几乎处于同一程度 根据以上结果 我们证实比阿培南在体内也具有和体外水平同样的优异疗效 因此我们认为 在今后 的临床实践中 比阿培南是一种值得期待的有效抗菌药物 题录 比阿培南的体外和体内抗菌活性 Chemotherapy. 1994;42(Suppl 4):S 新型碳青霉烯类抗生素比阿培南的细菌学研究 村上研一郎, 宫崎修一, 金子康子, 等. Chemotherapy 1994;42(Suppl 4):S 比阿培南是由日本Lederle株式会社开发的新型碳青霉烯类注射用抗生素 本报告中将比阿培南与亚胺 培南/西司他丁 头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南 头孢唑南的体外和体内抗菌作用进行了比较研究 一 实验材料和方法 1. 使用菌株 本实验使用了本教研室保存的标准菌株及 年的5年间由临床材料分离出的33个菌种 961 株 2. 使用药物 比阿培南 956μg/mg 日本Lederle 亚胺培南 IPM 956μg/mg 万有制药 西司他丁 CS 万有制药 头孢匹罗 CPR 816μg/mg Hoechst 头孢他啶 CAZ 839μg/mg 日本Glaxo 氨曲 南 AZT 947μg/mg Squibb 头孢唑喃 CZON 913μg/mg 日本Lederle 3. 药物敏感性检测 百日咳杆菌 淋病奈瑟球菌 厌氧菌和小鼠感染治疗实验中所用的菌株按琼脂平板稀释法 其它菌株 按微量液体稀释法 基于日本化学疗法学会标准分别检测敏感性 微量液体稀释法检测敏感性所用培养基为MH肉汤[Mueller-Hinton broth MHB:Difco ] 链球菌属和流 感嗜血杆菌的敏感性检测遵循NCCLS 针对链球菌属 流感嗜血杆菌分别在培养基中添加5%马溶血液 法 尔兹增菌液[Fildes enrichment Difco ] 按琼脂平板稀释法检测需氧菌的敏感性是遵循标准法进行 即百日咳杆菌用添加了10%脱纤维马血和 1%丙三醇 和光纯药 的鲍-金培养基 Difco 培养48小时 淋病奈瑟菌用烛缸培养法培养 所用培养基为淋病奈瑟菌培养基 Difco 添加2%生长补充剂[羧化辅酶 和光纯药 1mg 葡萄糖 和光纯药 20g及谷氨酰胺 和光纯药 0.5g溶解于100ml蒸馏水所得] 其它菌种使用美蓝MH培养基[Mueller-Hinton medium MHM:Difco ] 关于厌氧菌 按照标准法5 培养基使用GAM琼脂培养基 日水 置厌氧菌培养仪中 37 下 培养48小时 4. 杀菌作用 4.1 杀菌作用 绿脓杆菌E7在MH肉汤中预先培养后 以MH肉汤将增殖期的菌数调整为约106CFU/ml 将各药物工作 浓度调整至1/4 1/2 1 2和4倍的最低抑菌浓度 MIC 分别添加各药物至上述MH肉汤中 37 下进行 振荡培养 药物添加后 在 和24小时后检测活菌数 4.2 和血清的协同杀菌作用 以Hanks液为基础液 制备3组培养基 其中一组添加10%新鲜小鼠血清 一组添加10%灭活小鼠血清

14 316. 抗感染分册 (56, 加温 30 分钟 ), 一组不添加血清 ; 各药物调至工作浓度的 1/4MIC, 加入上述 3 组培养基中 ; 将绿脓杆菌 E7 在 MH 肉汤中预先培养后, 活菌数调整至约 106CFU/ml 接种至上述培养基,37 下进行振荡培养, 在接种后 和 120 分钟检测活菌数 5. 对 β- 内酰胺酶的稳定性 5.1 粗酶液的制备将产 β- 内酰胺酶菌弗氏柠檬酸杆菌 GN346, 大肠杆菌 35, 普通变形杆菌 9, 奇异变形杆菌 GN79, 大肠杆菌 ML1410 RGN823, 肺炎克氏杆菌 GN69 和大肠杆菌 ML1410 RGN283 置普通肉汤 ( 日水 ),37 下培养 18 小时后, 离心, 分离所得的菌液, 悬浮于适量的 1/15M 磷酸缓冲液 (ph7.0) 中, 用超声波破碎菌体, 然后离心, 其上清液即为粗酶液 5.2 β- 内酰胺酶活性检测用 1/15M 磷酸缓冲液将粗酶液稀释至培养时的培养基量, 添加各药物, 药物的最终浓度调整至 50μg/ mg, 以此作为反应液 37 下反应 4 小时后, 各反应液以酶失活为目的, 进行加热处理 (100,1 分钟 ) 另外, 对照组则是预先在同等条件下, 进行加热处理, 灭活的酶液中加入与上述反应液同浓度的各药物 比阿培南以金黄色葡萄球菌 Terajima, 亚胺培南 氨苄西林 头孢噻啶 头孢呋辛以枯草杆菌 ATCC6633, 头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南以大肠杆菌 NIHJJC-2 作为检定菌, 用生物测定 (bioassay) 法 ( 纸片法 ) 检测反应液中各药物的残存活性 6. 小鼠全身感染治疗实验 ICR 小鼠, 雄,4 周龄, 体重 19±1g, 每组 6 只使用于本实验 以金黄色葡萄球菌 Smith, 金黄色葡萄球菌 TMS33, 金黄色葡萄球菌 TMS417, 肺炎克氏杆菌 3K25, 绿脓杆菌 E7 和耐庆大霉素 (MIC;25μg/mg) 绿脓杆菌 TMS11 作为感染细菌 另外, 为研究对产 β- 内酰胺酶菌的疗效, 将产 β- 内酰胺酶菌的普通变形杆菌 9, 奇异变形杆菌 GN79, 大肠杆菌 35 和大肠杆菌 ML1410 RGN823 作为感染细菌使用 各菌株置于心浸液琼脂 (Heart Infusion agar,hia: Difco) 平板上,37 下培养 18 个小时后, 用生理盐水调制细菌悬液以达到规定的细菌数 调制的菌液加入等量的 10% 胃粘液素 [gastric mucin(difco)], 接种至小鼠腹腔内, 感染 1 小时后皮下给药 感染后 5 日内, 观察小鼠的生存情况, 根据范? 德? 瓦尔登 (van ger Waerden) 法, 计算半数有效率 (50% effective dose,ed50) 值 亚胺培南, 需添加等量的西司他丁 7. 白血球减少小鼠的全身感染治疗实验使用和全身感染治疗实验同条件的小鼠, 于小鼠腹腔内给药环磷酰胺 (Sigma),250mg/kg,4 日后感染, 据此制作了白血球减少的小鼠模型 以绿脓杆菌 E7 作为感染细菌, 根据上述方法进行全身感染治疗实验, 计算 ED50 值 8. 复数菌感染实验小鼠与全身感染治疗实验中的选择条件相同, 以大肠杆菌 C11 和绿脓杆菌 E7 作为感染细菌 按上述方法将各菌株调整至规定细菌量 混合, 此混合液作为感染细菌液 ( 未添加粘液素 ) 接种于小鼠腹腔, 据此进行全身感染治疗实验 根据前述方法计算 ED50 值 9. 小鼠尿路感染实验 ICR 小鼠, 雌,4 周龄, 体重 19±1g, 每组 6 只使用于本实验 以大肠杆菌 KU3 和绿脓杆菌 KU1 作为感染细菌 在感染前日, 小鼠禁水 1 夜, 将由生理盐水配制至规定细菌量的悬液 0.05ml, 用塑料导管经尿道接种至膀胱内 细菌接种后, 将外尿道口用小夹夹紧,1 小时后解除, 感染 2 小时后开始给水 感染 24 小时后, 皮下给药 1mg/ 鼠,1 日 2 次, 持续 3 日进行治疗 4 日后摘出两肾, 加入生理盐水匀浆, 按混释法, 调查肾每克的活菌数 10. 小鼠呼吸系统感染性疾病治疗实验使用和全身感染治疗实验相同条件的小鼠, 以肺炎克氏杆菌 3K25 菌株作为感染细菌, 由生理盐水配制至规定细菌量的悬液, 取其 0.02ml 经鼻接种于小鼠 从感染 6 小时后, 以 1mg/ 小鼠,1 日 1 次, 分别皮下给药比阿培南与亚胺培南 / 西司他丁, 持续 4 日 感染 和 7 日后, 摘出肺, 加入一定量的生理盐水匀浆, 调查肺每克的活菌数 11. 小鼠血清 肺和肾脏中药物浓度使用和全身感染治疗实验相同条件的小鼠 于皮下给予每只小鼠比阿培南及各对照药物 1mg 的 和 120 分钟后采血, 摘出肺和肾脏 给予比阿培南及亚胺培南 / 西司他丁的小鼠中, 为了防止血清中的药物效价降低, 血清分离后加入等量的 2-(N-Morpholino)ethane-sulfonic acid(mes) 缓冲液 (1M,PH6.0, 同仁化学 ) 肺及肾脏的匀浆物也与血清同样进行处理 给予其它药物的小鼠中使用 1/15M 磷酸缓冲液 (PH7.0) 血清及匀浆后离心上清液中的药物浓度按生

15 第四章文献汇编 物测定法测定, 检定菌使用与检测 β- 内酰胺酶活性相同的菌株 317 二 实验结果 1. 抗菌谱比阿培南对革兰阳性菌的抗菌作用与亚胺培南几乎相当, 强于其它对照药物 对于肠杆菌科, 该药的抗菌作用总体上与亚胺培南相当或稍强于亚胺培南, 但存在稍弱于头孢匹罗, 头孢他啶, 氨曲南的倾向, 此结果得以确认 比阿培南对厌氧菌的抗菌作用与亚胺培南大致相当, 比其它对照药物强 2. 临床分离菌株的敏感性分布 1) 对金黄色葡萄球菌 (37 株 ), 比阿培南的抗菌作用较亚胺培南弱, 但比头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南强 2) 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (DMPPC 的 MIC 为 12.5μg/ml 以上,43 株 ), 比阿培南的 MIC90 是亚胺培南的 2 倍 ; 但与头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南相比, 其 MIC50 MIC90 均低, 强抗菌活性得以确认 3) 对表皮葡萄球菌 (33 株 ), 比阿培南的抗菌活性较头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南强, 而比亚胺培南稍弱 4) 对化脓性链球菌 (29 株 ) 和无乳链球菌 (29 株 ), 比阿培南与亚胺培南 头孢匹罗均表现出强抗菌活性 5) 对肺炎链球菌 (30 株 ), 比阿培南的抗菌作用 (MIC90:0.125μg/ml) 稍弱于亚胺培南, 但较其它对照药物强 6) 对粪肠球菌 (30 株 ), 比阿培南的抗菌作用略逊于亚胺培南, 但较头孢匹罗强 该菌种对头孢他啶 氨曲南几乎不敏感 7) 对大肠杆菌 (35 株 ), 比阿培南的抗菌作用 (MICRange: 0.063~0.125μg/ml,MIC μg/ml) 与头孢匹罗相当, 较亚胺培南 头孢他啶 氨曲南强 8) 对肺炎克氏杆菌 (32 株 ) 和产酸克雷伯氏菌 (33 株 ), 比阿培南与其它对照药物的抗菌作用几乎相当 9) 对沙门菌属 (34 株 ) 和志贺氏菌属 (32 株 ), 比阿培南的 MIC90 与头孢匹罗相等, 较亚胺培南 头孢他啶 氨曲南的值低 10) 对粘质沙雷氏菌 (31 株 ), 比阿培南的抗菌作用 (MIC90:8.0μg/ml) 与亚胺培南相当, 但抗菌活性较头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南强 11) 对阴沟肠杆菌 (34 株 ), 比阿培南的 MIC90 在对照药物中最低 12) 对弗氏柠檬酸杆菌 (26 株 ), 比阿培南的抗菌作用最强 13) 对奇异变型杆菌 (28 株 ) 和普通变形杆菌 (30 株 ), 比阿培南的抗菌作用较亚胺培南强, 但表现出比头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南弱的倾向 14) 对摩氏摩根菌 (33 株 ) 雷氏普罗威登斯菌 (34 株 ) 和斯氏普罗威登斯菌 (31 株 ), 比阿培南的抗菌作用与亚胺培南 头孢他啶相当, 较头孢匹罗 氨曲南稍弱 15) 对绿脓杆菌 (35 株 ) 和耐庆大霉素绿脓杆菌 (GM r-p.aeruginosa;mic 16μg/ml,33 株 ), 比阿培南的抗菌活性最强 16) 对洋葱假单胞菌 (17 株 ), 比阿培南的抗菌作用较对照药物强 17) 对嗜麦芽黄单胞菌 (28 株 ), 比阿培南的抗菌活性明显偏弱 18) 对产碱杆菌 (20 株 ), 比阿培南的 MIC90 与亚胺培南相等, 其抗菌活性较头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南强 19) 对脑膜败血黄杆菌 (17 株 ), 比阿培南的抗菌活性最强 20) 对醋酸钙不动杆菌 (20 株 ), 比阿培南的抗菌活性较其它对照药物强 21) 对流感嗜血杆菌 (35 株 ), 比阿培南的抗菌活性较亚胺培南稍强, 而比头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南弱 22) 对百日咳杆菌 (21 株 ), 比阿培南的抗菌活性与亚胺培南相当, 较其它对照药物强 23) 对于淋病奈瑟球菌 ( 非 -PPNG,22 株 ) 和 PPNG(21 株 ), 比阿培南的抗菌作用较头孢匹罗稍弱, 与亚胺培南 头孢他啶 氨曲南相当 24) 对于脆弱类杆菌 (27 株 ), 比阿培南与亚胺培南有相当的强抗菌作用, 但其它对照药物几乎未显示出抗菌活性 25) 对难辨梭状芽孢杆菌 (19 株 ), 比阿培南的抗菌作用 (MIC90:6.25μg/ml) 与亚胺培南相当, 较头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南强

16 318. 抗感染分册 3. 对 β- 内酰胺酶的稳定性比阿培南与亚胺培南 头孢他啶同样对各种 β- 内酰胺酶 (Richimond 类型 Ⅰ~Ⅴ) 非常稳定 4. 杀菌作用比阿培南的杀菌作用因添加小鼠新鲜血清而增强, 亚胺培南的抗菌作用却未见因添加血清所受的影响 灭活血清添加组中, 未见比阿培南的杀菌增强作用 5. 小鼠体内动态以比阿培南 亚胺培南 头孢匹罗 头孢他啶或氨曲南 1mg/ 鼠, 皮下给药小鼠, 比阿培南的血清浓度峰值最高 各药物的肺内浓度峰值 (1mg/ 鼠 ) 几乎相同 肾内浓度峰值 (1mg/ 鼠 ): 亚胺培南 (198.4μg/ g) 的峰值最高, 头孢他啶 头孢匹罗 比阿培南 氨曲南依次降低 6. 小鼠各种感染模型中的感染保护作用 1) 以金黄色葡萄球菌 肺炎克氏杆菌 绿脓杆菌为感染细菌的单菌感染模型 : 1 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 Smith 株, 比阿培南的 ED50 与亚胺培南 / 西司他丁的几乎相等, 其疗效优于头孢匹罗 头孢他啶 头孢唑南 2 对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 TMS33 株, 比阿培南显示其疗效优 3 对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 TMS417 株, 氧氟沙星与亚胺培南 / 西司他丁的 ED50 几乎相等, 比阿培南的疗效优于头孢匹罗 头孢他啶 头孢唑南 4 对绿脓杆菌 E7, 各抗生素的体外抗菌作用几乎相当, 但比阿培南的 ED50 大约是亚胺培南 / 西司他丁的 1/6 头孢匹罗的 1/64 头孢他啶的 1/25 氨曲南的 1/64, 其值甚低 5 对耐庆大霉素绿脓杆菌 TMS11 株, 比阿培南的 ED50 大约是亚胺培南 / 西司他丁的 1/8 不足头孢他啶和氨曲南的 1/500, 结果显示其疗效优 6 对肺炎克氏杆菌 3K25 株, 比阿培南的疗效略逊于头孢匹罗, 优于亚胺培南 / 西司他丁 头孢他啶 氨曲南 2) 使用产 β- 内酰胺酶菌建立的单菌感染模型 1 对大肠杆菌 35 株, 比阿培南的 ED50 为 0.024mg/ 鼠, 较亚胺培南 / 西司他丁 头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南疗效优 2 对普通变形杆菌 9 株, 比阿培南的疗效较头孢匹罗 氨曲南优, 与亚胺培南 / 西司他丁相当, 逊于头孢他啶 3 对奇异变形杆菌 GN79 株, 比阿培南的疗效较亚胺培南 / 西司他丁稍优, 但逊于头孢匹罗 头孢他啶 氨曲南 4 对大肠杆菌 ML1410 RGN823 株, 比阿培南的 ED50, 是亚胺培南 / 西司他丁的 1/10 头孢匹罗的 1/2 头孢他啶的 1/3 氨曲南的 1/10, 其值低, 感染保护作用良好 3) 复数菌感染模型 ( 复合感染模型 ) 大肠杆菌 C11 株 1.0MLD 的细菌量和绿脓杆菌 E70.4MLD 的细菌量混合感染情况下, 比阿培南的疗效优于各对照药物 4) 白血球减少的小鼠的感染对绿脓杆菌 E7 的结果 : 比阿培南的 ED50 是亚胺培南 / 西司他丁的 1/5 头孢匹罗的 1/25 头孢他啶的 1/10 氨曲南的 1/25, 其值低, 与在正常小鼠中的结果同样疗效出色 5) 呼吸系统感染模型比阿培南和亚胺培南 / 西司他丁对采用肺炎克氏杆菌 3K25 株制作的小鼠呼吸道感染性疾病模型的疗效 : 对照组的肺内活菌数从感染时至感染 7 日后截止, 在 106~108 CFU/g 间推移 在比阿培南或亚胺培南 / 西司他丁药物给予组, 感染 7 日后 ( 药物给予终止 2 日后 ) 为止, 未见菌数增加 6) 逆行性尿路感染模型比阿培南和各对照药物对于使用大肠杆菌 KU3 株和绿脓杆菌 KU1 株制作的小鼠尿路感染性疾病的疗效 : 感染大肠杆菌 KU3 后第 5 日, 比阿培南 亚胺培南 / 西司他丁 头孢匹罗或头孢他啶均可显著减少平均肾内活菌数 感染绿脓杆菌 KU1 后第 5 日, 比阿培南及头孢他啶组的疗效出色 三 讨论比阿培南的体外抗菌作用方面, 对革兰阳性球菌, 与亚胺培南相当或略弱 ; 对肠杆菌科的菌种, 与亚胺培南几乎相当或较其强 ; 对包括假单胞菌 (Pseudomonas) 属 ( 嗜麦芽黄单胞菌除外 ) 在内的葡萄糖非发酵菌, 与以亚胺培南为代表的对照药物相比, 比阿培南的抗菌作用明显强 另外, 即使对厌氧菌, 比阿培南也与亚胺培南同样具有强抗菌作用 报道称比阿培南与现有的碳青霉烯类抗生素不同, 对肾脱氢肽酶 Ⅰ 稳定, 不需肾脱氢肽酶 Ⅰ 抑制剂或肾毒性减轻剂, 单剂即可用于治疗 本实验中对小鼠感染模型的体内给药中未合并使用肾脱氢肽酶 Ⅰ 抑制剂 结果显示, 对由革兰阳性 革兰阴性及 β- 内酰胺酶产生菌所致的全身感染, 该药的体外抗菌作用未必最强, 但其体内疗效与对照药物相比则疗效显著, 尤其在绿脓杆菌感染的模型中其明显得到确认 正常小鼠中由大肠杆菌和绿脓杆菌所致的全身混合感染及绿脓杆菌单独所致的尿路感染, 再者, 即使在设想为免疫功能不全宿主的白细胞减少小鼠的单独感染中, 其出色疗效也得以确认 临床上, 免疫功能不全患者一旦被绿脓杆菌感染, 病情容易恶化, 因此一般认为此结果提示比阿培南对由绿脓杆菌所致的重度感染性疾病也可能有效

17 319 第四章 文献汇编 对绿脓杆菌感染 比阿培南的体内疗效优是因为其杀菌作用强 对肾脱氢肽酶Ⅰ稳定性高的缘故 过 去各种报道称β-内酰胺药物与补体协同 致其杀菌作用增强 但在白细胞减少的小鼠中 通常认为其血清 补体减少 所以 该药在添加小鼠血清后 杀菌效果增强的实验结果在临床上有多少程度有效有必要进一 步研究 根据以上的实验结果认为比阿培南是单剂给予即有效 无需合并使用肾脱氢肽酶Ⅰ抑制剂的可期待药 物 题录 新型碳青霉烯类抗生素比阿培南的细菌学研究 Chemotherapy. 1994;42(Suppl 4):S 比阿培南在内科领域的临床试验 松本文夫. Chemotherapy 1994;42(5): 一般临床试验 我们总结了在全国130个医疗机构收集的内科感染性疾病567例经L-627 比阿培南 给药后的治疗效 果 临床疗效的评价对象除去56例不典型病例 为511例 按性别 年龄区分的病例数是男性326例 女性 185例 60岁以上患者占全体的2/3 具体病例是 呼吸系统感染性疾病485例 败血症 感染性心内膜炎9 例 尿路感染11例 肝脏 胆道感染性疾病5例 其它1例 按照疾病严重程度区分 轻度92例 中度366 例 重症53例 中度病例约占全部病例的7成 按照每日给药量 给药天数区分的病例数 每日给药600mg 的占78.3% 给药天数在14天以上的占45.4% 所占比例最高 按不同疾病区分临床疗效 有效率为肺炎89.9% 266/296 慢性支气管炎94.1% 48/51 支气管 扩张 感染时 92.1% 35/38 呼吸系统感染性疾病总体有效率是89.5% 434/485 包括败血症 感 染性心内膜炎 尿路感染 肝脏 胆道感染性疾病和其它感染性疾病在内的内科感染性疾病的总体有效率 是89.2% 456/511 疗效显著 按照病症严重程度区分临床疗效 有效率为轻度病例93.5% 中度病例 89.3% 重症病例81.1% 即使是重症病例也具高有效率 按照分离细菌区分细菌学疗效 菌消失率是S.aureus 92.9%, S.pneumoniae 100%等革兰阳性菌全体为 95.5% H.influenzae 91.2%, E.coli 100%, P.aeruginosa 63.3%等全体革兰阴性菌的菌消失率为83.8% 总体菌消 失率是85.0% 2.用量设定试验 目的为探讨治疗慢性呼吸道感染的最佳给药量 设以下三组实施用量设定试验 L mg 2/日 L组 300 mg 2/日 H组 和亚胺培南/西司他丁 IPM/CS 500 mg 2/日 C组 全部给药病 例81例中临床疗效的评价对象为75例 有效率是L组82.1% 23/28 H组83.3% 20/24 C组78.3% 18/23 三组间无显著统计学差异 不良反应情况 L C组各有1例出疹 瘙痒感 H组有1例发热 临 床实验室检查数值异常 确认L组5例 H组5例 C组7例出现嗜酸性粒细胞增多和GOT GPT上升 所有发 生率均无统计学的显著差异 根据以上一般临床试验和用量设定试验的结果 我们认为针对呼吸系统感染性疾病 L-627的最佳给药 量设定为300 mg 2/日较合适 题录 比阿培南在内科领域的临床试验 Chemotherapy. 1994;42(5):675.

18 320. 抗感染分册 比阿培南在妇产科领域的临床试验 松田静治. Chemotherapy 1994;42(5):677. 本研究收集了妇产科领域的感染性疾病 157 例, 作为临床疗效分析对象的为 133 例 其中子宫内感染 31 例, 子宫附件炎 51 例, 子宫旁组织炎 15 例, 盆腔腹膜炎 28 例, 前庭大腺炎 6 例, 其它感染 2 例 104 病例 (78.2%) 每日给药量是 600mg/ 日, 为最高剂量, 给药时间是 4 至 7 天, 占全体病例的 76.7% 不同疾患的临床疗效 : 有效率是子宫内感染 98.0%(50/51), 子宫附件炎 90.3%(28/31), 子宫旁组织炎 80.0% (12/15), 盆腔腹膜炎 96.4%(27/28), 前庭大腺炎 100%(2/2), 其它感染 100%(2/2), 总体有效率为 94.0%(125/133) 针对不同分离细菌的细菌学疗效是 : 单种细菌感染的菌消失率为革兰阳性菌 87.5%, 革兰阴性菌 100%, 厌氧菌 100%, 混合感染时的菌消失率为 78.6%, 总体是 87.1% 根据以上的研究结果, 提示每日 2 次, 每次 300 mg 的比阿培南 (L-627) 给药, 对于妇产科感染性疾病具有显著疗效 题录 比阿培南在妇产科领域的临床试验 ;Chemotherapy. 1994;42(5):677. 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 国产比阿培南治疗中度至重度呼吸道感染疗效观察 阎晓路, 董元洪, 王晶. 世界临床药物 2010;31(3): ,186. 目的 : 评价国产比阿培南治疗中度至重度呼吸道感染的疗效和安全性 方法 :118 例中度至重度呼吸道感染患者随机分为 2 组, 组 1(59 例 ) 静脉滴注比阿培南 ( 国产 ); 组 2(59 例 ) 静脉滴注亚胺培南 西司他丁钠, 疗程均为 7~14d 结果 : 两组临床有效率和细菌清除率分别为 74.57% 对 61.02%,90.63% 对 88.24%; 不良反应发生率分别为 5.08% 和 8.47%, 组间差异均未见统计学显著性 (P>0.05) 结论 : 国产比阿培南治疗中度至重度呼吸道感染的疗效和安全性与亚胺培南 / 西司他丁钠相当, 安全有效 题录 国产比阿培南治疗中度至重度呼吸道感染疗效观察 ; 世界临床药物. 2010;31(3): ,186.

19 第四章文献汇编 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 321 国产比阿培南治疗支气管扩张症的疗效研究 梁波, 龙胜泽, 黄国兰, 等. 按摩与康复医学 2010;1(33): 目的 : 评价国产比阿培南治疗支气管扩张症合并感染的疗效和安全性 方法 :98 例支气管扩张症合并感染患者随机分为 2 组, 研究组 (48 例 ) 静脉滴注比阿培南 ( 国产 ); 对照组 (50 例 ) 静脉滴注美罗培南, 疗程均为 7~10d 结果 : 两组治疗支气管扩张症合并感染的临床有效率和细菌清除率分别为 95.8% 对 92.00%,92.8% 对 88.23%, 不良反应发生率分别为 6.25% 和 10.00%, 两组相比差异均无统计学意义 (p<0.05) 结论 : 国产比阿培南治疗支气管扩张症合并感染的疗效和安全性与美罗培南相当, 安全有效 题录 国产比阿培南治疗支气管扩张症的疗效研究 ; 按摩与康复医学. 2010;1(33): 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 比阿培南治疗急性细菌性感染的多中心随机对照临床试验 杜丰, 苏雪松, 边晓慧, 等. 中国临床药理学杂志 2010;(2): 目的 : 评价比阿培南 (β 内酰胺类抗生素 ) 治疗急性细菌感染的有效性和安全性 方法 : 用多中心随机开放平行对照研究方法, 共入选有效病例 272 例, 其中试验组 ( 比阿培南 )135 例, 给药剂量 : 比阿培南每次 300mg, 每日 2 次静脉滴注 ; 对照组 ( 亚胺培南 / 西司他丁钠 )137 例, 每次亚胺培南 500mg, 每日 3 次静脉滴注 一般疗程均为 7~14 天, 最短不少于 5 天 结果 : 试验组与对照组临床痊愈率分别为 62.79% 和 55.64%; 总有效率分别为 93.8% 和 88.72%; 细菌清除率分别为 90.41% 和 88.33%; 药物不良反应发生率分别为 10.37% 和 11.03% 结论 : 比阿培南治疗临床常见急性细菌性感染安全 有效 题录 比阿培南治疗急性细菌性感染的多中心随机对照临床试验 ; 中国临床药理学杂志. 2010;(2):83-88.

20 322 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ). 抗感染分册 比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染的多中心随机对照临床试验 杨帆, 赵旭, 吴菊芳, 等. 中国感染与化疗杂志 2007;7(2): 目的 : 评价比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染的疗效和安全性 方法 : 本研究为多中心 开放 随机对照试验, 细菌性肺炎和尿路感染患者分别按中心分层随机接受比阿培南或美罗培南治疗 结果 :1 比阿培南组和美罗培南组有效率分别为 87.0%(107/123) 和 90.1%(109/121), 其中两组细菌性肺炎有效率分别为 90.0%(63/70) 和 91.9%(57/62), 尿路感染有效率分别为 83.0%(44/53) 和 88.1% (52/59);2 两组细菌清除率分别为 96.3%(77/80) 和 98.8%(79/80), 其中肺炎细菌清除率分别为 100% (42/42) 和 100%(39/39), 尿路感染细菌清除率分别为 92.1%(35/38) 和 97.6%(40/41);3 两组不良反应发生率分别为 4.7%(6/129) 和 3.1%(4/128), 药物相关实验室异常发生率分别为 17.1%(22/129) 和 19.5% (25/128), 分别有 2 例 (1.6%) 和 4 例 (3.1%) 因不良反应终止治疗 经统计学分析两组的有效率 细菌清除率和不良反应发生率差异均无统计学意义 结论 : 比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染疗效确切, 患者耐受性良好, 其临床和细菌学疗效以及不良反应发生率均与对照药美罗培南相仿 题录 比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染的多中心随机对照临床试验 ; 中国感染与化疗杂志. 2007;7(2): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 比阿培南治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床评价 吴艳, 惠复新, 范晓东, 等. 山东大学学报 医学版 2010;(9): 目的 : 探讨比阿培南治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,aecopd)anthonisen I 型或需要有创或无创通气的患者的临床疗效及安全性 方法 : 将 68 例患者分为 2 组 : 实验组 32 例应用比阿培南治疗, 对照组 36 例用亚胺培南 / 西司他丁治疗, 连续检测 C- 反应蛋白 (C-reactive pro-tein,crp) 水平, 比较 2 组临床疗效及细菌清除率, 并了解其安全性 结果 : 实验组 : 临床痊愈率为 71.8%, 临床有效率为 90.6%, 细菌清除率为 90.9%; 对照组 : 临床痊愈率为 66.7%, 临床有效率为 86.1%, 细菌清除率为 78.3%; 均未见严重不良反应 经治疗后 CRP 均下降明显, 治疗第 3 天实验组 25 例 CRP 下降 50%, 对照组 28 例 CRP 下降 50%, 差异无统计学意义 结论 : 比阿培南治疗 AECOPD Anthonisen I 型或需要有创或无创通气的患者感染疗效迅速 确切, 副作用小 题录 比阿培南治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床评价 ; 山东大学学报 医学版. 2010;(9):85-88.

21 第四章文献汇编 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 323 比阿培南治疗全耐药鲍曼不动杆菌肺炎体会 胡绳, 肖贞良, 田坤, 等. 现代中西医结合杂志 2010;(31): 目的 : 探讨比阿培南治疗全耐药鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效 安全性 方法 : 使用比阿培南静滴液治疗 10 例全耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者, 依据患者病情 临床疗效 细菌学疗效及安全性综合评价比阿培南用药的临床实用性 结果 : 痊愈 2 例 (20%), 显效 4 例 (40%), 进步 3 例 (30%), 无效 1 例 (10%) 10 例患者均未出现不良反应 结论 : 比阿培南是一种非常安全有效 方便实用的治疗肺部感染的抗生素 题录 比阿培南治疗全耐药鲍曼不动杆菌肺炎体会 ; 现代中西医结合杂志. 2010;(31): 证据分级 13 级 ( 观点 评述 意见 ) 内容类型病理生理 新碳青霉烯类抗生素比阿培南 赵敏, 赵国君, 张勇. 中国临床药理学杂志 2005 Sept;21(5): 比阿培南是碳青霉烯类抗生素, 对革兰阴性和阳性菌的需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强敏抗菌作用, 并有良好的组织渗透性 ; 药代动力学特性优良 ; 用于治疗下呼吸道感染和泌尿道感染 ; 临床有效率为 89.5%~100%; 药物不良反应轻微 题录 新碳青霉烯类抗生素比阿培南 ; 中国临床药理学杂志 Sept;21(5): 证据分级 13 级 ( 观点 评述 意见 ) 内容类型病理生理 碳青霉烯类抗生素的研究进展 孔漫. 中国新药杂志 2003 Sept;12(9): 碳青霉烯类抗生素由于与青霉素类和头孢菌素类抗生素骨架结构上的区别, 具有能有效穿透细胞 对多种 β- 内酰胺酶稳定及抗菌谱广泛的特点 本文介绍已上市或正在研究阶段的非胃肠途径给药的碳青霉烯类抗生素 ( 亚胺培南 帕尼培南 美洛培南 比阿培南 羟丙胺培南 MK-826 S-4661 ER-35786) 和可口服的品种 (CS-834,DZ-2640,OAC-983) 的化学结构 抗菌活性 作用机制及耐药性方面的情况

22 324. 抗感染分册 题录 碳青霉烯类抗生素的研究进展 ; 中国新药杂志 Sept;12(9): 证据分级 13 级 ( 观点 评述 意见 ) 内容类型病理生理 新型碳青霉烯抗生素比阿培南的药理研究与临床应用 林赴田. 中国新药杂志 Jan;8(1): 综述比阿培南体外和体内抗菌作用及其对 β- 内酰胺酶的稳定性 毒性 药代动力学和临床应用 题录 新型碳青霉烯抗生素比阿培南的药理研究与临床应用 ; 中国新药杂志 Jan;8(1): 证据分级 13 级 ( 观点 评述 意见 ) 内容类型病理生理 新型 1β- 甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南 李浩, 刘浚. 国外医药 抗生素分册 2003 Nov;24(6): 比阿培南是新型 1β- 甲基碳青霉烯类抗生素, 它具有抗菌谱广 对肾脱氢肽酶稳定 药物动力学参数优良 临床治疗效果好 耐受性好和不良反应少等特点 本文主要对比阿培南的抗菌作用 药物动力学 毒性 临床应用及不良反应五方面进行综述 题录 新型 1β- 甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南 ; 国外医药 抗生素分册 Nov;24(6): 证据分级 13 级 ( 观点 评述 意见 ) 内容类型其它 国内城市医院碳青霉烯类抗生素用药情况 段雅卿, 王维德, 任吉民. 上海医药 2009;(8): 碳青霉烯类抗生素具有抗菌谱广 抗菌活性强的特点, 在控制耐药菌 产酶菌感染和免疫缺陷者感染中起着重要作用, 是销售增长较快的抗感染药物类别之一 自上世纪 80 年代中期亚胺培南进入临床应用后, 碳青霉烯类抗生素现已发展到含有亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 法罗培南 厄他培南 多尼培南和比阿培南这 7 个药物组成的培南类药物系列品种 目前全球碳青霉烯类抗生素市场超过 16 亿美元, 而活跃在我国城市医院市场上的有 5 个品种 题录 国内城市医院碳青霉烯类抗生素用药情况 ; 上海医药. 2009;(8):

23 第四章文献汇编 证据分级 13 级 ( 观点 评述 意见 ) 内容类型其它 325 不同碳青霉烯类抗生素的区别与临床应用 佘丹阳. 中华结核和呼吸杂志 2008;31(10): 碳青霉烯类抗生素普遍具有广谱 强效 快速和对绝大多数 β- 内酰胺酶高度稳定的抗菌作用特点, 是治疗危重感染的常用抗菌药物之一 自 1985 年亚胺培南 (imipenem) 上市以来, 已先后有帕尼培南 (panipenem) 美洛培南 (meropeflem) 厄他培南 (ertapenem) 比阿培南 (biapenem) 和多尼培南 (doripenem) 投入临床应用 近年来, 具有抗甲氧西林耐药金黄色葡萄菌 (MRSA) 活性的碳青霉烯类抗生素品种以及其口服制剂不断出现, 因而, 不同碳青霉烯类抗生素之间的区别引起了人们的重视 多数学者认为, 不宜将各种碳青霉烯类抗生素笼统地视为同一类抗生素, 也应该按照类似头孢菌素或喹诺酮类药物的分类方法进行分组或分类 题录 不同碳青霉烯类抗生素的区别与临床应用 ; 中华结核和呼吸杂志. 2008;31(10): 证据分级 16 级 ( 体外研究 ) 脑膜脓毒性金黄杆菌产金属 β- 内酰胺酶 BlaB 的过量生成和生化特征 Vessillier S, Docquier JD, Rival S, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002 Jun;46(6): 脑膜脓毒性金黄杆菌 CCUG4310 产金属 β- 内酰胺酶可通过基于 T7 启动子的表达系统在大肠杆菌中过量生成 这种过量生成系统在 15L 发酵罐中可得到放大, 获得约 10mg/L 的 BlaB 蛋白, 大部分释放于培养基上清液中 通过两次离子交换色谱进行酶纯化, 获得 66% 的总产率 动力学参数分析显示了其对大多数青霉烷和碳青霉烯化合物的有效活性 (Kcat/Km 比值 >10 6 M -1 s -1 ), 除 6α- 甲氧基青霉烷衍生的替莫西林和比阿培南以外 ( 均为较弱底物 ) 对头孢菌素类水解作用的总体有效性均较低, 且具有显著变异性, 这主要是因为 BlaB 酶对不同化合物的亲和力不同 BlaB 还可水解丝氨酸 -β- 内酰胺酶抑制剂, 包括 β-iodopenicillanate 舒巴坦和三唑巴坦 ( 有效性较弱 ) 题录 Overproduction and biochemical characterization of the Chryseobacterium meningosepticum BlaB metallo-betalactamase.;antimicrob Agents Chemother Jun;46(6):

24 . 抗感染分册 326 证据分级 16级(体外研究) 内容类型 治疗与预防 比阿培南对革兰阴性和革兰阳性临床分离菌株的体外活性 Bonfiglio G, Maccarone G, Mezzatesta ML, et al. Chemotherapy 1997 Nov-Dec;43(6): 比较比阿培南 一种新的碳青霉烯类抗生素 与其它抗生素对535种新临床分离株的体外活性 比阿 培南显示出了对革兰阴性和革兰阳性临床分离株的广谱抗菌活性 与亚胺培南相比 这一新的碳青霉烯类 抗生素对肠杆菌科的活性更强 两者的MIC90S范围分别是0.12 2mg/L和0.25 4mg/L 此外 比阿培南对 绿脓杆菌的活性则是亚胺培南的两倍 两者的MIC90分别为8mg/L和16mg/L 综上所述 这些结果表明比 阿培南不仅具有与亚胺培南相似的体外活性特征 还值得在广泛致病菌引起的感染治疗中进行进一步的研 究 题录 In vitro activity of biapenem against recent gram-negative and gram-positive clinical isolates. Chemotherapy Nov-Dec;43(6): 证据分级 16级(体外研究) 内容类型 病理生理 比阿培南对革兰阴性杆菌的敏感性分析 周淑红, 叶龙强. 现代实用医学 2010;22(5):510. 目的 分析比阿培南对常见革兰阴性杆菌的体外敏感性 以指导临床合理用药 方法 收集宁波市李惠利医院2008年1 6月最常见革兰阴性杆菌524株 检测其对比阿培南 美罗培南的敏 感性 结果 大肠埃希菌 肺炎克雷伯蒲及阴沟肠杆菌对比阿培南和美罗培南的敏感性均在94%以上 铜绿假单 胞菌对比阿培南的敏感性为73.0% 鲍曼不动杆菌对比阿培南的敏感性为39.6% 略高于对美罗培南的敏感 性 结论 比阿培南对常见的革兰阴性杆菌具有较好的体外抗菌活性 可作为治疗革兰阴性杆菌感染的首选药 物 题录 比阿培南对革兰阴性杆菌的敏感性分析 现代实用医学. 2010;22(5):510.

25 第四章文献汇编 证据分级 16 级 ( 体外研究 ) 327 内容类型病理生理 医院常见致病菌对比阿培南的药物敏感性试验 汪璐, 朱冰, 龚扬彬, 等. 西南国防医药 2010;20(3): 目的 : 调查新药比阿培南对常见致病菌的抗菌活性, 为临床用药提供依据 方法 : 收集我院临床分离的 135 株共 7 类常见致病菌, 采用 K-B 纸片琼脂扩散法, 并设对照组 : 美罗培南组和亚胺培南组, 结果判定参照 NCCLS2006 年标准 结果 :135 株致病菌对比阿培南的敏感率为 86.6%, 美罗培南为 63.7%, 亚胺培南为 57.0%; 比阿培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌属的敏感率分别为 85.0% 和 50.0%, 而亚胺培南为 40.0% 和 8.3%, 美罗培南为 50.9% 和 20.8% 结论 : 比阿培南的抗菌活性明显高于同类碳青霉烯类抗生素美罗培南和亚胺培南, 尤其在对铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌的敏感度上 题录 医院常见致病菌对比阿培南的药物敏感性试验 ; 西南国防医药. 2010;20(3): 证据分级 16 级 ( 体外研究 ) 内容类型病理生理 3 种碳青霉烯类抗生素的体外药敏结果分析 黄志刚, 黄琛, 马丹颖. 国际检验医学杂志 2010;(9): 碳青霉烯抗生素 (curbapenems) 是一种非典型伊内酰胺类抗生素, 对革兰阴性杆菌具有很强的抗菌活性, 已被临床广泛应用 3 种碳青霉烯抗生素因某些结构的不同, 其抗菌活性存在一定差异, 本文对美罗培南 比阿培南 亚胺培南 3 种抗生素对本院临床的各种标本中分离的革兰阴性杆菌作药敏试验, 并将 3 种抗生素对革兰阴性杆菌的抗活性能进行比较和研究 题录 3 种碳青霉烯类抗生素的体外药敏结果分析 ; 国际检验医学杂志. 2010;(9): 证据分级 16 级 ( 体外研究 ) 内容类型病理生理 比阿培南对 501 株临床分离致病菌的体外抗菌活性研究 闻平, 俞晓丽, 虞建人, 等. 抗感染药学 2009;6(3): 目的 : 评价比阿培南对 501 株临床分离致病菌的体外抗菌活性

26 328. 抗感染分册 方法 : 采用刃天青微孔板稀释法测定比阿培南和对照品 ( 美罗培南 亚胺培南 头孢吡肟 头孢他啶 头孢哌酮 / 舒巴坦 环丙沙星 苯唑西林 万古霉素 ) 对 501 株临床分离致病菌的体外抗菌活性 结果 : 比阿培南对大肠埃希菌 克雷伯菌属 产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 志贺菌属 沙门菌属 变形杆菌属 沙雷菌属 柠檬酸菌属 不动杆菌属和铜绿假单胞菌的 MIC50 分别为 μg/ml;mic90 分别为 μg/ml 结论 : 比阿培南对临床分离致病菌的最低抑菌浓度 MIC50 MIC90 低于对照品 题录 比阿培南对 501 株临床分离致病菌的体外抗菌活性研究 ; 抗感染药学. 2009;6(3): 证据分级 16 级 ( 体外研究 ) 内容类型病理生理 注射用比阿培南体外抗菌活性试验研究 陈慧, 苟林宏, 蔡怀友. 中华实用中西医杂志 2009;22(5):304,306. 目的 : 观察注射用比阿培南体外抗菌活性 方法 : 采用琼脂双倍稀释法并与注射用亚胺培南, 西司他丁钠比较 结果 : 注射用比阿培南对 13 类 160 株临床感染菌株的体外抗菌活性明显 结论 : 注射用比阿培南具有显著的体外抗菌作用 题录 注射用比阿培南体外抗菌活性试验研究 ; 中华实用中西医杂志. 2009;22(5):304,306. 证据分级 16 级 ( 体外研究 ) 内容类型病理生理 五种碳青霉烯类抗生素对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的体外抗菌活性比较 戴幼琴, 许小敏. 中国基层医药 2009;(9):1686. 目的 : 观察五种碳青霉烯类抗生素对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的体外抗菌活性 方法 : 采用琼脂稀释法检测 5 种碳青霉烯类抗生素对 55 株铜绿假单胞菌 49 株产 ESBLs 的大肠埃希菌的最低抑菌浓度 (minimalinhibitoryconcentration,mic) 结果 : 对抗铜绿假单胞菌活性以美洛培南和比阿培南显示最佳, 亚胺培南次之, 帕尼培南逊于亚胺培南, 厄他培南明显逊于其它四种碳青霉烯类抗生素 对产 ESBLs 的大肠埃希菌厄他培南的活性明显高于其它几种

27 第四章文献汇编 碳青霉烯类抗生素, 而其它几种活性基本相当 329 结论 : 铜绿假单胞菌对五种碳青霉烯类抗生素耐药性均较高, 而五种碳青霉烯类抗生素对产 ESBLs 的大肠埃希菌均敏感 题录 五种碳青霉烯类抗生素对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的体外抗菌活性比较 ; 中国基层医药. 2009;(9):1686. 证据分级 16 级 ( 体外研究 ) 内容类型病理生理 比阿培南对医院常见感染菌的抗菌活性分析 朱冰, 汪璐, 龚扬彬, 等. 药学与临床研究 2009;(6): 目的 : 调查新药比阿培南对我院, 临床分离的常见致病菌的抗菌活性, 为临床用药提供依据 方法 : 收集我院临床分离的 135 株共 7 类常见致病菌, 采用 K-B 纸片琼脂扩散法, 并设对照组 : 美罗培南组和亚胺培南组, 结果判定参照 NCCLS 2006 年标准 结果 :135 株致病菌对比阿培南的药物敏感率为 86.6%, 对照组 : 美罗培南为 49.6% 亚胺培南为 46.2% 比阿培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌属的敏感率分别为 85% 和 50%, 而美罗培南为 50% 和 20.8%, 亚胺培南为 40% 和 8.3% 结论 : 新药比阿培南的抗菌活性明显高于同类碳青霉烯类抗生素美罗培南和亚胺培南, 尤其在对铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌的敏感度上, 新药比阿培南更具抗菌活性 题录 比阿培南对医院常见感染菌的抗菌活性分析 ; 药学与临床研究. 2009;(6): 证据分级 16 级 ( 体外研究 ) 内容类型病理生理 比阿培南和亚胺培南对呼吸道和泌尿道致病菌的体外抗菌活性比较 刘成伟, 涂植光, 黄文祥, 等. 中华检验医学杂志 2007;30(7): 目的 : 研究比阿培南和亚胺培南对呼吸道和泌尿道致病菌的体外抗菌活性 方法 : 采用琼脂二倍稀释法, 测定比阿培南和亚胺培南对 294 株呼吸道和泌尿道致病菌的 MIC 结果 : 比阿培南对所有测试菌的 MIC 价 MIC90 和敏感率范围分别为 0.03~4μg/ml 0.06~>128μg/ml 及 90%~100%, 亚胺培南为 0.03~2μg/ml 0.06~>128μg/ml 及 86.7%~100% 比阿培南对金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌的 MIC 90 (4,1μg/ml) 是亚胺培南 MIC90(2,0.25μg/ml) 的 2~4 倍, 对大肠埃希菌 阴沟肠杆菌 奇异变形杆菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌的 MIC 90 (0.125~4μg/ml) 是亚胺培南 MIC90 (0.5~8μg/ml) 的 1/4~1/2, 对肠球菌属 肺炎链球菌 肺炎克雷伯菌 流感嗜血杆菌的 MIC90 与亚胺培

28 330 南相当, 分别为 > μg/ml. 抗感染分册 结论 : 比阿培南对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有广谱抗菌活性, 其中对革兰阴性菌的作用优于亚胺培南, 对革兰阳性菌的作用稍差于亚胺培南 题录 比阿培南和亚胺培南对呼吸道和泌尿道致病菌的体外抗菌活性比较 ; 中华检验医学杂志. 2007;30(7): 证据分级 17 级 ( 其它 ) 内容类型其它 注射用比阿培南配伍稳定性考察 王蓓, 张菁, 马卫红. 现代中西医结合杂志 2010;19(19): 目的 : 考察注射用比阿培南的配伍稳定性 方法 : 采用 HPLC 法测定注射用比阿培南与 5% 葡萄糖注射液 10% 葡萄糖注射液等 6 种注射液配伍时其含量和有关物质, 考察其外观 不溶性微粒及 ph 值的变化 结果 : 注射用比阿培南与 5% 葡萄糖注射液 10% 葡萄糖注射液等 6 种注射液配伍时, 外观 ph 值 含量 有关物质基本不变, 不溶性微粒符合药典规定 结论 : 本实验为临床合理用药提供了可靠依据 题录 注射用比阿培南配伍稳定性考察 ; 现代中西医结合杂志. 2010;19(19):

29 第四章文献汇编 331 美罗培南文献汇编 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 美罗培南联合喜炎平治疗老年脑卒中并发院内获得性肺炎 62 例分析 袁计生, 房大明, 李俊芳. 疑难病杂志 2010;9(6): 目的 : 观察美罗培南联合喜炎平治疗脑卒中并发院内获得性肺炎的疗效及安全性 方法 :124 例脑卒中并发院内获得性肺炎患者随机分为 2 组, 每组各 62 例, 均给予脑卒中常规治疗及对症治疗, 对照组加用喜炎平注射液 200 mg 静脉滴注, 每天 2 次 ; 治疗组在对照组治疗基础上加用美罗培南 1.0g 静脉滴注, 每天 2 次 治疗 2 周后观察临床疗效及病情恢复情况, 并记录不良反应 结果 :(1) 临床疗效 : 治疗组痊愈率 (72.6%) 和总有效率 (96.8%) 均明显优于对照组 (51.6% 和 87.1%), 差异有统计学意义 (P<0.05,P<0.01) (2) 病情改善时间 : 治疗组临床症状 体征改善时间及 ICU 住院时间均较对照组缩短, 差异有统计学意义 (P<0.05,P<0.01) (3) 不良反应 :2 组均未发生严重不良反应 结论 : 美罗培南联合喜炎平治疗脑卒中并发院内获得性肺炎, 疗效显著且安全性好 题录 美罗培南联合喜炎平治疗老年脑卒中并发院内获得性肺炎 62 例分析 ; 疑难病杂志. 2010;9(6): 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 美罗培南治疗小儿重症肺炎 71 例疗效评价 林海, 王子敬. 福建医药杂志 2010;32(2): 目的 : 评价美罗培南治疗小儿重症肺炎的临床疗效 方法 :138 例重症肺炎患儿, 随机分为两组, 治疗组 71 例, 对照组 67 例 两组均给予吸氧 对症 支持治疗, 治疗组给予美罗培南 50~60mg/(kg d) 静脉滴注,1 次 /8h, 疗程 3~5d; 对照组给予第三代头孢菌素与 β 内酰胺酶抑制剂的复合制剂 对比两组退热时间 呼吸困难缓解时间 止咳时间 肺部啰音吸收时间 出现的副反应及治疗后 1 周胸部 x 线表现等 结果 : 治疗组退热时间 呼吸困难缓解时间 止咳时间 肺部啰音吸收时间 1 周后胸片显示炎症明显吸收率均优于对照组 ( 均 P%0.05), 治愈率高于对照组 (P<0.05) 两组均未见药物不良反应

30 332. 抗感染分册 结论 : 美罗培南治疗小儿重症肺炎可快速控制病情, 防止病情恶化, 提高治愈率 题录 美罗培南治疗小儿重症肺炎 71 例疗效评价 ; 福建医药杂志. 2010;32(2): 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 帕尼培南 / 倍他米隆与美罗培南在治疗急性白血病并发感染中的临床研究 肖蓉. 四川医学 2010;31(9): 目的 : 评价帕尼培南和美罗培南治疗急性白血病并发感染时的临床疗效及安全性 方法 : 急性白血病并发感染患者 80 例, 随机分成两组, 帕尼培南 / 倍他米隆组和美罗培南组, 观察两组的临床疗效和不良反应 结果 : 帕尼培南 / 倍他米隆组 40 例, 有效率 80%, 细菌清除率 80.9%, 美罗培南组 40 例, 有效率 82.5%, 细菌清除率 82.6% 两组比较差异无统计学意义 (P>0.05) 结论 : 应用帕尼培南和美罗培南治疗急性白血病并发感染的患者疗效可靠 安全性好 题录 帕尼培南 / 倍他米隆与美罗培南在治疗急性白血病并发感染中的临床研究 ; 四川医学. 2010;31(9): 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 美罗培南用于耐药革兰阴性杆菌感染最佳输注速度的研究 丁洪琼, 喻姣花, 左晓艳, 等. 护理学杂志 2010;25(7): 目的 : 探讨美罗培南应用于耐药革兰阴性杆菌感染的最佳输注速度, 以提高抗菌作用和临床效果 方法 : 选取 60 例耐药革兰阴性杆菌感染患者, 随机分为 A B C 三组各 20 例 美罗培南 0.5 g 溶于 0.9% 氯化钠注射液, 滴速为 A 组 200 ml/h(30 min 输完 ),B 组 100 ml/h(1 h 输完 ),C 组 33 ml/h( 约 3 h 输完 ) 比较三组的药效学指标 (T>MIC) 细菌学指标和临床疗效 结果 : 三组临床疗效比较, 差异无统计学意义 (P>0.05); 三组 T>MIC 比较及两两比较, 差异有统计学意义 ( 均 P<0.01);A 组筛选出耐美罗培南细菌 6 株,B 组和 C 组均未筛选出耐美罗培南细菌 结论 : 对于耐药革兰阴性杆菌感染患者, 延长美罗培南滴注时间能达到良好的抗菌作用和临床疗效, 建议 33 ml/h 输注最佳 题录 美罗培南用于耐药革兰阴性杆菌感染最佳输注速度的研究 ; 护理学杂志. 2010;25(7):90-92.

31 第四章文献汇编 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 333 美罗培南不同给药时间治疗严重腹腔感染的疗效比较 宋蕾, 孙运波. 齐鲁护理杂志 2010;16(5): 美罗培南是第二代碳青霉烯类抗生素药物, 其抗菌谱广 抗菌作用强, 常用于治疗重症感染 正确 合理使用抗菌药物, 发挥其最佳临床疗效, 是治疗成功与否的关键 传统用药多采用 30min 静脉滴注, 但是随着近年来药代动力学及药效动力学 (PK/PD) 理论研究的不断深入, 发现延长美罗培南给药时间能更有效发挥其疗效 2009 年 3~12 月, 我们对 40 例严重腹腔感染 (SIAI) 患者采用随机对照前瞻性研究方法对象, 不同给药时间给药, 观察对药物效果的影响 题录 美罗培南不同给药时间治疗严重腹腔感染的疗效比较 ; 齐鲁护理杂志. 2010;16(5): 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ) 美罗培南治疗呼吸系统细菌性感染的随机对照临床研究 冯绍文, 何小敏, 许卫民, 等. 今日药学 2009;19(11): 目的 : 评价美罗培南治疗呼吸系统细菌感染性疾病的疗效和安全性 方法 : 采用随机对照临床试验方法, 以头孢地秦作为对照 共入选有效病例 232 例, 其中试验组 118 例, 对照组 114 例 试验组予美罗培南静脉推注, 每次 500mg, 每 8h1 次 ; 对照组予头孢地秦静脉推注, 每次 2g, 每 12h1 次, 疗程均为 7~14d 比较 2 组临床疗效及不良反应 结果 : 试验组与对照组临床痊愈率分别为 83.9% 和 79.8%, 有效率分别为 95.8% 和 95.6%,2 组临床疗效比较无显著差异 (P>0.05) 细菌清除率均为 99.2%, 组间无显著差异 (P>0.05) 药物不良反应发生率分别为 7.4% 和 6.8%, 组间差异无显著意义 (P>0.05) 结论 : 美罗培南治疗临床呼吸系统常见急性细菌感染性疾病与头孢地秦一样有效 安全 题录 美罗培南治疗呼吸系统细菌性感染的随机对照临床研究 ; 今日药学. 2009;19(11):42-45.

32 334 证据分级 3 级 ( 随机对照试验 ). 抗感染分册 美罗培南治疗重症社区获得性肺炎临床疗效观察 徐浩, 蒋静涵, 王莹. 中华医院感染学杂志 2009;(23): 目的 : 评价美罗培南治疗重症社区获得性肺炎临床疗效 方法 : 重症社区获得性肺炎患者 64 例, 随机分为两组, 治疗组 41 例用美罗培南治疗, 对照组 23 例用美洛西林治疗, 疗程 7 d, 观察其临床与细菌学疗效 结果 : 治疗组有效率为 85.0%, 细菌总清除率为 86.4%, 对照组有效率为 57.0%, 细菌总清除率为 64.3%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 结论 : 美罗培南治疗重症社区获得性肺炎有较好疗效, 可作为广谱抗菌的经验性用药首选 题录 美罗培南治疗重症社区获得性肺炎临床疗效观察 ; 中华医院感染学杂志. 2009;(23): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南在 90 例老年血液病合并感染中的应用分析 陈姣, 万纯黔, 甘茂周. 寄生虫病与感染性疾病 2010;8(1):7-9. 目的 : 评价美罗培南在治疗老年性血液病患者合并中重度感染时的临床疗效及安全性 方法 : 回顾性分析 90 例老年血液病患者合并感染时应用美罗培南进行治疗, 剂量为 lgivgttq8~12h 静脉滴注, 疗程 <21d 根据国家食品药品监督管理局新药临床研究指导原则标准判定疗效 结果 : 美罗培南治疗老年血液病合并感染的有效率为 74.4%(67/90); 在合并败血症 7 例中,6 例有效 中性粒细胞绝对值 < /L 以下者, 有效率为 72.1%(49/68) 不良反应发生率为 6.7%(6/90) 结论 : 美罗培南治疗老年血液系统疾病合并感染疗效显著而且安全性高 题录 美罗培南在 90 例老年血液病合并感染中的应用分析 ; 寄生虫病与感染性疾病. 2010;8(1):7-9.

33 第四章文献汇编 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 335 美罗培南对神经外科患者癫痫发作的影响 史中华, 陈凯, 王强. 北京医学 2010;32(5): 目的 : 探讨神经外科患者应用美罗培南治疗重症感染包括颅内感染的临床安全性, 明确其对癫痫发作的影响 方法 : 由医院计算机系统筛选出 2009 年 9 月以前应用美罗培南 ( 商品名美平, 住友制药 ) 的神经外科患者, 回顾调查患者的一般资料 用药信息 用药期间和非用药期间癫痫发生率和疾病转归等情况 结果 : 共 92 例患者纳入研究, 男 51 例, 女 41 例 ; 平均年龄 (39.7±17.6) 岁 ; 其中胶质细胞瘤 22 例, 神经鞘瘤 20 例, 脑膜瘤 13 例, 其余 37 例, 均于术后并发重症颅内感染 入院格拉斯哥评分 (Glasgow Coma Scale, GCS) 为 4.3±2.6 分, 出院格拉斯哥预后评分 (Glasgow Outcome Scale,GOS) 为 4.6±0.9 分, 总病死率为 2.1% 癫痫发作发生率为 6.5%(6/92),6 例中 2 例发生在用药疗程期间, 其余 4 例均发生在用药之前, 患者用药期间癫痫发生率为 3.4/1000 患者 - 住院日, 非用药期间癫痫发生率为 2.0/1000 患者 - 住院日, 两者相比无显著性差异 结论 : 神经外科患者的癫痫发作存在多种因素, 在适合的剂量范围内, 美罗培南用于神经外科患者并不增加癫痫的发生率 题录 美罗培南对神经外科患者癫痫发作的影响 ; 北京医学. 2010;32(5): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 国产美罗培南治疗泌尿系结石合并感染 118 例疗效分析 陈岐辉, 卢绩, 王晓庆, 等. 世界临床药物 2010;31(3): 目的 : 评价国产美罗培南治疗泌尿系结石感染的疗效和安全性 方法 : 选取符合感染诊断标准的本院泌尿系结石合并感染性院病例 118 例, 分别接受美岁培南 (n=60) 或亚胺培南 - 西司他丁 (n=58) 治疗, 以临床表现和细菌学检查结果评价疗效 结果 : 两组泌尿系结石合并感染的临床治疗有效率分别为 91.67% 和 93.1%, 细菌清除率为 93.02% 和 95%, 组间比较疗效无显著性差异 (P>0.05) 结论 : 美罗培南治疗泌尿系结石感染疗效与亚胺培南 - 西司他丁相当, 安全有效 题录 国产美罗培南治疗泌尿系结石合并感染 118 例疗效分析 ; 世界临床药物. 2010;31(3):

34 336 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ). 抗感染分册 美罗培南治疗新生儿继发性腹膜炎疗效分析 胡博, 叶祖萍, 戴春娟, 等. 中国综合临床 2010;26(9): 目的 : 探讨应用美罗培南治疗新生儿继发性腹膜炎的疗效 方法 :2006 年 1 月至 2009 年 6 月我院新生儿外科应用美罗培南治疗 24 例继发性腹膜炎患儿, 并对其疗效予以评价 结果 :24 例患儿中 21 例细菌培养阳性, 共检出细菌 30 株 经关罗培南治疗后,21 例患儿痊愈 1 例放弃治疗, 2 例死亡 细菌清除率 86.7%, 临床治愈率及综合治愈率为 87.5%, 临床疗效与细菌学疗效一致性 100% 结论 : 美罗培南治疗新生儿继发性腹膜膜炎是有效的和安全的 题录 美罗培南治疗新生儿继发性腹膜炎疗效分析 ; 中国综合临床. 2010;26(9): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南治疗细菌性脑膜炎疗效观察 相春霞, 宋翠云. 现代中西医结合杂志 2010;19(4): 美罗培南 (MER) 是日本住友制药株式会社研制的继亚胺培南 / 西司他丁 (TPM) 之后一种新型的非肠道给药的半合成碳青酶烯类抗菌药物, 其结构特点为 1-β 甲基,2- 二甲基氨基甲烯吡咯烷 该药特点为抗菌谱广 抗菌活性强, 且对各种 β- 内酰胺酶稳定, 不良反应发生率低, 临床疗效好, 对中枢神经系统及肾脏安全 笔者采用该药治疗细菌性脑膜炎患者 30 例, 疗效较好, 现报道如下 题录 美罗培南治疗细菌性脑膜炎疗效观察 ; 现代中西医结合杂志. 2010;19(4): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南治疗重症脑血管病合并多重耐药菌感染 39 例分析 韩颖, 齐惠, 李来有, 等. 现代中西医结合杂志 2010;19(30): 目的 : 评价美罗培南在治疗重症脑血管病合并多重耐药菌感染时的疗效和安全性 方法 : 采用回顾性分析方法, 病例均来自河北医科大学第四医院神经内科, 观察 49 例重症脑血管病合并多

35 第四章文献汇编 重耐药菌感染的患者应用美罗培南后的疗效和不良反应 337 结果 : 美罗培南治疗重症脑血管病合并多重耐药菌感染 49 例的有效率为 61.22%, 不良反应发生率为 6.12% 结论 : 美罗培南治疗重症脑血管病合并多重耐药菌感染疗效明显, 且安全性良好 题录 美罗培南治疗重症脑血管病合并多重耐药菌感染 39 例分析 ; 现代中西医结合杂志. 2010;19(30): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南治疗高龄重症呼吸道感染疗效分析 王晓华, 薛嘉虹. 基层医学论坛 2010;14(26): 目的 : 评价美罗培南治疗高龄重症呼吸道感染的疗效及安全性 方法 : 观察美罗培南治疗 51 例高龄重症呼吸道感染患者的临床情况 剂量为 0.5~1.0g 静滴,2~3 次 /d, 疗程 5d~14d 结果 : 美罗培南治疗高龄重症呼吸道感染的临床痊愈率和临床有效率分别为 82% 和 90% 结论 : 美罗培南治疗高龄重症呼吸道感染疗效确切, 较为安全, 但应密切监测细菌耐药性的变化, 及时调整治疗方案 题录 美罗培南治疗高龄重症呼吸道感染疗效分析 ; 基层医学论坛. 2010;14(26): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南治疗恶性血液病患者合并感染 96 例 陈姣, 万纯黔, 甘茂周, 等. 中国感染与化疗杂志 2010;10(5): 目的 : 探讨美罗培南治疗恶性血液病患者合并中重度感染时的临床疗效及安全性 方法 : 回顾性分析 2004 年 12 月 ~2009 年 9 月在我科住院的 96 例恶性血液病患者合并感染后应用美罗培南的疗效 用药剂量为 1g 每 8~12 小时 1 次静脉滴注, 疗程 <21d 按卫生部颁发的抗菌药物临床研究指导原则判定疗效 结果 : 美罗培南治疗本组恶性血液病合并感染的有效率为 78.1%(75/96); 在合并败血症 7 例中,6 例有效 (6/7); 中性粒细胞绝对值在 /L 以下者, 有效率达 72.9%(51/70) 不良反应发生率为 7.3% (7/96) 结论 : 美罗培南治疗恶性血液病合并感染疗效显著 安全性好 题录 美罗培南治疗恶性血液病患者合并感染 96 例 ; 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):

36 338 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ). 抗感染分册 美罗培南治疗顽固性颅内感染分析 李伟华, 卢军, 吴春明, 等. 中国感染与化疗杂志 2010;10(3): 颅内感染致死 致残率很高, 一旦发生将给患者带来巨大的痛苦 神经外科术后颅内感染的发生率约 2%~18%, 大部分患者经过一般的抗感染治疗可以痊愈, 但是仍然有一部分患者治疗无效迁延不愈 卢军等将静脉及反复鞘内注入抗生素 1 个月, 仍不能彻底控制的颅内感染定义为顽固性颅内感染 这部分顽固性颅内感染患者中, 多数脑脊液培养不出病原菌, 治疗过程中的抗生素选择往往十分困难 美罗培南是新一代碳青霉烯类抗生素, 具有强大的抗菌作用, 不良反应小, 对呼吸道 泌尿系等多系统感染疗效显著 我们对 2004 年 4 月 ~2009 年 4 月确诊的 14 例使用美罗培南治疗的顽固性颅内感染患者进行回顾性分析, 报道如下 题录 美罗培南治疗顽固性颅内感染分析 ; 中国感染与化疗杂志. 2010;10(3): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南用于接受高容量连续性静 - 静脉血液滤过的严重脓毒症患者时须维持恒定剂量 方涛, 胡森. 中国危重病急救医学 2010;(8):493. 澳大利亚学者最近研究了脓毒症危重患者在接受高容量 ( 4L/h) 连续性静一静脉血液滤过 (CVVHF) 时美罗培南的药代动力学, 并观察美罗培南标准给药方案 (1000mg/8h 静脉输 /k) 能否满足例如类鼻疽杆菌 ( 其最低抑菌浓度为 4mg/L) 这类非敏感菌的治疗 ; 并将试验中实测的清除率与之前研究中低流量 (1~2L/h) 交换时的清除率进行比较 题录 美罗培南用于接受高容量连续性静- 静脉血液滤过的严重脓毒症患者时须维持恒定剂量 ; 中国危重病急救医学. 2010;(8):493. 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南治疗复杂性尿路感染临床观察 梁晓平. 中国社区医师 综合版 2010;(16):60. 目的 : 评价美罗培南治疗复杂性尿路感染的安全性及有效性 方法 : 对 107 例复杂性尿路感染患者应用美罗培南的疗程 治疗前后变化 血白细胞 细菌学 疗效及不良反应进行观察

37 第四章文献汇编 339 结果 : 美罗培南对复杂性尿路感染总有效率 71.03% 结论 : 美罗培南治疗复杂性尿路感染疗效好, 较安全, 不良反应小 题录 美罗培南治疗复杂性尿路感染临床观察 ; 中国社区医师 综合版. 2010;(16):60. 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南治疗神经外科手术后颅内感染病例分析 徐波, 李维平. 中国医院药学杂志 2010;(1):62-63,69. 目的 : 探讨美罗培南在治疗神经外科手术后合并颅内感染的作用 方法 : 对 2 家医院 2004 年 1 月 ~2008 年 10 月,84 例神经外科手术后颅内感染病例统计, 按静脉应用抗生素不同分 A B2 组 A 组 : 静脉滴注美罗培南 (meropenem)+ 鞘内注射治疗 46 例 ;B 组 : 静脉应用其它抗生素 + 鞘内注射治疗 38 例 结果 :A 组颅内感染治愈 43 例 (93.5%);B 组颅内感染治愈 17 例 (44.7%) A 组术后颅内感染治愈率较 B 组显著提高 (P<0.05) 结论 : 静脉应用美罗培南 + 鞘内注射治疗可显著提高神经外科术后颅内感染治愈率 题录 美罗培南治疗神经外科手术后颅内感染病例分析 ; 中国医院药学杂志. 2010;(1):62-63,69. 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南治疗恶性肿瘤合并感染 28 例分析 阎晓路, 高哲, 隋爱霞, 等. 亚太传统医药 2010;(1): 目的 : 评价美罗培南在治疗恶性肿瘤合并感染时的疗效和安全性 方法 : 回顾性分析 28 例肺癌等肿瘤合并感染患者应用美罗培南的疗效及不良反应, 关罗培南的用量和用法为 :1.5~3.0g/d,q8h 静脉滴注, 疗程 5~14d 根据卫生部新药临床研究指导原则标准判定疗效 结果 : 关罗培南治疗本组恶性肿瘤合并感染的有效率为 76.7% 结论 : 关罗培南治疗恶性肿瘤合并感染疗效明显, 安全性好 题录 美罗培南治疗恶性肿瘤合并感染 28 例分析 ; 亚太传统医药. 2010;(1):

38 340 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ). 抗感染分册 美罗培南联合鞘内注射头孢他啶治疗中枢神经系统革兰阴性杆菌感染的疗效 徐波, 李维平. 江西医学院学报 2009;49(8): 目的 : 观察美罗培南联合鞘内注射头孢他啶治疗中枢神经系统 (CNS) 革兰阴性杆菌感染的临床疗效 方法 :76 例 CNS 革兰阴性杆菌感染患者按静脉应用不同抗生素分为 2 组 :A 组 40 例和 B 组 36 例 A 组采用美罗培南 1.0g + NS250mL 静脉滴注,3 次 /d;b 组采用头孢他啶 2.0g+NS250mL 静脉滴注,2 次 /d 同时 2 组均采用头孢他啶 100mg+NS10mL 鞘内注射,1 次 /d 2 组疗程均为 2 周 观察 2 组鞘内注射率及预后情况 结果 :A B2 组鞘内注射率均为 100%,2 组比较差异无统计学意义 (P>0.05) A 组治愈率为 92.5%,B 组为 47.2%,2 组比较差异有统计学意义 ( 均 P<0.05) 结论 : 静脉应用美罗培南联合鞘内注射头孢他啶可显著提高 CNS 革兰阴性杆菌感染治愈率 题录 美罗培南联合鞘内注射头孢他啶治疗中枢神经系统革兰阴性杆菌感染的疗效 ; 江西医学院学报. 2009;49(8): 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南治疗医院获得性肺炎 65 例疗效观察 高红梅, 邓文娟. 赣南医学院学报 2009;29(6):930. 近些年来, 医院获得性肺炎 (HAP) 的发病率不断升高 我们从 2007 年 11 月 ~2009 年 3 月, 采用美罗培南治疗医院获得性肺炎 65 例, 取得了满意疗效, 现报道如下 题录 美罗培南治疗医院获得性肺炎 65 例疗效观察 ; 赣南医学院学报. 2009;29(6):930. 证据分级 11 级 ( 系列病例分析 ) 美罗培南的临床应用与合理性分析 张玉蓓. 中国药师 2009;12(1): 目的 : 评价美罗培南治疗多重细菌性感染的临床疗效及其安全性 方法 : 观察 34 例使用美罗培南治疗多重细菌性感染的患者的, 临床疗效 用药合理性及其安全性