肝癌價值鏈聚焦會議 Executive Summary: 1. 過去肝癌的研究以標靶治療 (targeted therapy) 為主, 然而只有 Bayer/Onyx 公司所開發的 Nexavar (sorafenib), 是目前臨床唯一核准使用於晚期肝細胞癌 (HCC) 的第一線標靶藥物, 其餘與

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滕惠
9 years ago
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1 肝癌價值鏈盤點 2015 年更新版台灣生技整合育成中心高千涵博士

2 肝癌價值鏈聚焦會議 Executive Summary: 1. 過去肝癌的研究以標靶治療 (targeted therapy) 為主, 然而只有 Bayer/Onyx 公司所開發的 Nexavar (sorafenib), 是目前臨床唯一核准使用於晚期肝細胞癌 (HCC) 的第一線標靶藥物, 其餘與之競爭的標靶藥物均相繼失敗, 因此標靶藥物的開發已走入末期 2. 近年免疫治療 (immunotherapy) 興起,anti-PD-1 Ab(Nivolumab) 已於 phase I/II trail 針對晚期肝癌病患治療, 結果顯示優於標準療法, 因此可預期下一階段的肝癌療法將走入免疫治療, 或是標靶治療合併免疫治療 3. 肝癌成因複雜, 且目前仍未找到肝癌的關鍵 driver gene, 因此增加藥物開發的困難有鑑於 Next generation sequencing (NGS) 的時代來臨, 期望能將此技術使用於成因複雜的肝癌, 藉由分析肝癌病人的基因序列, 找出其針對個體的 driver genes, 並依據結果給予適當的 targeted therapy 藥物, 達到個人化醫療的效果目前美國由 National Cancer Institute (NIH) 主導, 正在進行此研究 4. 現階段於臨床前試驗中, 並沒有與臨床有相關的肝癌動物模式, 有鑒於此, 許多國際藥廠正發展 Patient-Derived Xenograft (PDX) model, 將癌症病患的腫瘤樣本植入免疫缺失小鼠, 以進行藥物篩選, 同時分析其腫瘤特性與基因表現情形, 藉此給予病人最適當的藥物以進行癌症治療 5. 台灣於民國九十四年起, 便建立一個大型的檢體庫及資料庫 - 台灣肝癌細胞網, 有系統地自全國各合作醫院, 包含北 ( 臺大醫院及林口長庚醫院 ) 中( 台中榮總 ) 南( 高雄長庚醫院及高雄榮總 ), 收集肝細胞癌相關檢體及病人的臨床病理及流行病學的相關資料, 以提供全國的研究學者申請使用, 進而加速肝癌的研究, 並進一步找到有效的治療方法 6. 目前國際大藥廠對於開發肝癌藥物興趣較低, 反而對於早期治療 B 型肝炎有更高的興趣, 而台灣對於 B 型肝炎的研究能量充沛, 因此是台灣可以專注開發的利基市場 1

3 肝癌價值鏈盤點國外概況 : I. 藉 Sorafenib 的臨床定位找尋利基市 Bayer/Onyx 公司所開發的 Nexavar (Sorafenib), 是目前臨床唯一核准使用於晚期肝細胞癌 (HCC) 的第一線標靶藥物, 然而自 Sorafenib 上市後, 許多藥物在臨床試驗中, 因治療效果不及 Sorafenib 而宣告失敗, 因此尚無可披敵的競爭藥物出現, 如能了解 Sorafenib 的臨床定位, 便可從中尋找出利基市場以下根據 Datamonitor Healthcare 資料庫的 Sorafenib 臨床定位與占有市場 (Fig. 1), 分析出 HCC 藥物開發的利基市場 : 1. 早期 HCC 病人使用根治性手術治療 (curative surgery ) 或局部消融術 (local ablation) 後的輔助性療法 (adjuvant therapy), 此部分仍具有未滿足的醫藥需求 (unmet medical need) 2. 中期 HCC 病人使用導管動脈化學藥物栓塞治療 (TACE) 能有效延緩癌症的進程, 因此研發藥物可合併 TACE 或是成為 TACE 的輔助療法 3. 晚期 HCC 病人現階段在臨床試驗中的藥物, 均設定為 sorafenib 治療失敗後的第二線治療藥物, 或是可與 sorafenib 合併使用的第一線藥物 Figure 1. Sorafenib 的臨床定位與佔有的市場 ( ) II. 以藥物類別分析國際研發趨勢針對國際上 HCC 治療的藥物研發方向, 經 Datamonitor Healthcare 資料庫分析, 目 2

4 前仍以標靶治療 (targeted therapy) 為主, 由於 Sorafenib 的療效只延長病患存活率三個月, 因此許多 targeted therapy 藥物想與之競爭, 但卻相繼失敗, 明年中多靶點抑制劑 Lenvatinib 將會公告 phase III trial 的結果, 然而針對肝癌的 targeted therapy 發展已到瓶頸, 如 Lenvatinib 臨床試驗失敗,targeted therapy 將正式走入末代相反的, 免疫治療 (immunotherapy) 於近年異軍突起,anti-PD-1 Ab(Nivolumab) 已於 phase I/II trail 針對晚期肝癌病患治療, 結果顯示優於標準療法, 因此可預期下一階段的肝癌療法將走入免疫治療, 或是標靶治療合併免疫治療 Figure 2. 國際上的肝細胞癌藥物的特性與臨床試驗狀態整理國內概況 : I. 台灣肝癌研究資源肝癌的基礎研究藥物研發與診斷方法在台灣一直是備受重視, 也因此針對台灣肝 3

5 癌的研究與資源, 本單位整理成下列的 Fig. 3, 藉此協助研究人員了解台灣的肝癌研究進展, 並可快速找尋藥物開發流程中的資源, 甚至是可相互合作的團隊, 例如台灣肝病生技聯盟 ( 藥華基亞泰宗普生和健亞 ), 聯盟中有針對檢驗試劑植物新藥特色學名藥新藥開發等等, 各具特色的生技公司 ; 或是肝炎及肝癌臨床試驗聯盟 (TLC), 此聯盟結合臨床醫師基礎科學家研究助理病理學家統計學家流行病學家和電腦資料庫管理人員, 推動肝癌相關臨床研究及試驗, 並促進新藥研發此外, 台灣於民國九十四年起, 便建立一個大型的檢體庫及資料庫 - 台灣肝癌細胞網 ( 有系統地自全國各合作醫院, 包含北 ( 臺大醫院及林口長庚醫院 ) 中( 台中榮總 ) 南( 高雄長庚醫院及高雄榮總 ), 收集肝細胞癌相關檢體及病人的臨床病理及流行病學的相關資料, 以提供全國的研究學者申請使用, 藉此可加速肝癌的研究, 並進一步找到有效的治療方法 II. 藉國際概況分析台灣肝癌研究方向以藥物類別分析發現, 台灣肝癌研究除了國際最大競爭市場 -Targeted therapy 之外, 也有 Immunotherapy 與 Radiotherapy 的開發, 較特別的是台灣基礎研究的 immunotherapy, 並非著重在 Immune-Checkpoint Inhibitors, 而是調控腫瘤區的微環境, 例如 : 增加 T 細胞活化的 cytokines 此外, 也發現不論在研發階段, 或是在臨床試驗中, 均有基因治療 (Gene therapy) 的藥物開發, 是個相當具有挑戰性的領域如以先前所述的 HCC 藥物開發利基市場, 台灣目前於臨床試驗的藥物定位, 確實與國際相符合, 或是直接避開 sorafenib 的競爭市場, 例如 Telomelysin ( 基因治療藥物 ) OB318 ( 植物新藥 ) 與 Tirapazamine 合併肝動脈血管栓塞術 (TAE) 療法, 因此台灣的肝癌藥物開發確實有相當大的潛力 4

6 Figure 3. 臺灣肝癌新藥開發的上中下游研究與資源整理總結 : 綜觀國內外肝癌新藥研發現況, 發現肝癌的藥物研發還有許多待解決的課題現階段於臨床前試驗中, 並沒有與臨床有相關的肝癌動物模式, 有鑒於此, 許多國際藥廠正發展 Patient-Derived Xenograft (PDX) model, 將癌症病患的腫瘤樣本植入免疫缺失小鼠, 以進行臨床前療效試驗, 然而此動物模式是否能取代過去的肝癌動物模式, 並能反映臨床結果目前仍未明同時 PDX model 的運用更進階到藥物篩選, 分析其病人腫瘤特性與基因表現情形, 藉此給予病人最適當的藥物以進行癌症治療, 但方法耗時, 無法快速提供病人最佳治療, 因此方法正在調整與改良 5

有效治療肝癌的關鍵步驟便是找尋肝癌的 driver genes, 由於次世代定序 (Next Generation Sequencing, NGS) 的時代來臨, 眾多研究者期望能將此技術使用於成因複雜的肝癌, 藉由分析肝癌病人的基因序列, 找出其針對個體的 driver genes, 並依據結果給予適當的 Targeted therapy 藥物, 達到個人化醫療的效果

7 有效治療肝癌的關鍵步驟便是找尋肝癌的 driver genes, 由於次世代定序 (Next Generation Sequencing, NGS) 的時代來臨, 眾多研究者期望能將此技術使用於成因複雜的肝癌, 藉由分析肝癌病人的基因序列, 找出其針對個體的 driver genes, 並依據結果給予適當的 Targeted therapy 藥物, 達到個人化醫療的效果而目前此概念已於國際間試驗中, 如美國 National Cancer Institute (NIH) 與 ECOG-ACRIN Cancer Research group 合作的 NCI-MATCH (National Cancer Institute- Molecular Analysis for Therapy Choice) trial, 分析 143 個癌症相關基因變異, 為此許多藥廠提供上市或研發中藥物供試驗使用, 目前有 20 種不同的藥物以試驗的內容可以發現, 目前並無針對肝癌病人, 反而有針對 Hepatitis B Virus(HBV) 與 Hepatitis C Virus(HCV) 的病人做篩選, 原因可能為肝癌仍無關鍵 driver genes, 且 HBV 與 HCV 感染後的病人, 容易發展成肝癌, 因此早期治療 B 或 C 型肝炎便可預防肝癌的發生台灣於肝癌基礎與臨床研究能量充沛, 但於藥物開發經驗較少, 因此從基礎到臨床之間有很大的缺口, 而臨床前試驗的資源與資金不足, 大大的影響藥物開發時程然而肝癌為台灣的國病, 因此是可著重的研究方向, 此外找尋肝癌 driver genes 是各國研究都未解的部分, 如能藉由政府的號召, 整合並結合 NSG 與 Targeted therapy 的臨床試驗, 相信能有不錯的成果台灣除了可發展肝癌研究外, 近期由國際研發趨勢顯示, 肝癌藥物開發已轉成早期肝炎治療, 台灣肝炎的研究團隊也相當的堅強, 因此也是台灣可以專注開發的利基市場 6

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Zytiga... Zytiga... Zytiga Zytiga Zytiga 250 本資料僅提供醫護人員衛教使用 ............... Zytiga... Zytiga... Zytiga... 2 3 4 5 6 7 8 9 Zytiga... 10 Zytiga... 10...... 13 18 Zytiga Zytiga 2 25% 3 PSA PSA 3~4 ng/ml PSA bone scan CT scan MRI 4 5 攝護腺癌之治療治療方面