一、项目吊称

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1 一 项目名称 代谢性因素在心血管重构中的作用机制及临床转化研究 二 申报奖种 山东省科技进步奖 三 申报单位 山东大学齐鲁医院 四 推荐单位意见 山东大学齐鲁医院心内科卜培莉等人, 完成的 代谢性因素在心血管重构中的机制及临床转化研究 课题, 研究时程长, 所选指标新颖, 方法先进, 技术难度大 该课题应用多种先进技术, 并检测了多种新的心血管相关肽, 深入研究了冠心病 高血压及代谢综合征等疾病的无创性诊断技术和治疗方法, 并对以上疾病导致的心血管重构进行了有效的治疗和干预 我院依照该课题所提供的方法, 应用于冠心病 高血压及代谢综合征等疾病的诊断和治疗, 实践证实该课题所提出的操作方法 测量指标等对临床工作具有重要的指导价值, 简化临床检测程序, 降低患者有创检查风险, 减轻患者疾病痛苦, 降低心血管疾病相关靶器官损害, 并对心血管重构的深层次机制有了一定程度的了解, 并推广至多家医院应用, 收到了良好的经济效益和社会效益 五 项目简介 心血管重构是高血压 冠心病 心力衰竭的重要病理生理改变, 现已证实其与多种代谢性因素 ( 高血压 血脂异常 糖尿病等 ) 密切相关, 但其调控机制尚未阐明 深入探讨心血管重构发生 发展的具体分子机制, 进一步明确其作用关键靶点, 将对心血管相关疾病的防治有重要意义 本课题围绕心血管重构这个核

2 心问题, 采用转化医学研究模式开展了一系列的基础及临床研究, 并将基础研究成果转化应用于相关疾病的防治 诊断 治疗 预后及药物干预 本课题以心血管重构为研究核心, 多种代谢性因素为切入点, 涉及分子生物学机制 生物靶点特异性治疗 预警诊断 危险分层 遗传背景及预防干预策略等多个层面 主要研究内容涉及以下方面 : 1 PPARs 在心脏结构和功能重构中作用机制的研究本研究证实 PPARα 激动剂非诺贝特及 PPARγ 激动剂罗格列酮对自发性高血压大鼠心肌重构具有明显的干预效应, 拓展了 PPARs 激动剂新的应用领域, 为药物干预心肌重构提供新的思路 2 SIRTs 在心肌肥厚和间质纤维化中的作用机制探讨和干预研究本研究证实 SIRT3 可减轻心肌肥厚及心肌纤维化, 且 SIRT3 抗心肌纤维化作用依赖于对 TGF-β /SMAD3 通路的抑制作用 ; 药物白藜芦醇可升高小鼠心肌内 SIRT3 表达水平 该研究表明 SIRTs 可能成为防控心肌肥厚和间质纤维化中的新的靶点 3 血管重构的分子生物学机制探讨本研究证实 mir-21 是血管调控成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖和凋亡的重要分子,miR-21 抑制剂可以通过影响血管成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖和凋亡从而改善球囊损伤所致的血管重构, 进一步机制研究表明 JNK/c-Jun 是 PDCD4 参与 mir-21 介导的细胞增殖和凋亡的下游信号通路 4 代谢性心血管疾病的生物标记物研究肥胖 胰岛素抵抗 血脂紊乱 糖尿病 高血压和冠心病近来被统称为 代

3 谢性心血管疾病综合征 然而, 目前依然缺乏能够用于代谢性心血管疾病早期预警诊断, 疾病危险度估测分层, 评价治疗反应及预后的较为可靠的生物标记物 动脉粥样硬化是这些代谢性疾病的共同病理结局, 本研究以动脉粥样硬化作为切入点, 深入挖掘了多个与其相关的生物标记物, 能够比较客观地反映代谢性心血管疾病的生物学进程或治疗干预的疗效 5 代谢综合征的遗传学危险因素研究代谢综合征的发病机制十分复杂, 目前认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果 本研究证实中国汉族人存在脂联素基因 +45 位点和 +276 位点核苷酸 T/G 多态性 ;SNP+276G/T 多态性与 MS 的发病相关,GG 基因型个体发生代谢综合征的危险性高于 TT 基因型个体,SNP+276 位点 G 等位基因增加了高甘油三酯 空腹血糖异常的风险 该研究可早期识别易感人群, 实现危险因素的早期干预, 建立个体化医疗医学模式 6 代谢性心血管重构的早期药物干预策略研究及中药前景 PPARα 激动剂非诺贝特可以干预高血压心肌重构 ;PPARγ 激动剂罗格列酮可以通过 AP-1 通路抑制左室重构发展 ; 替米沙坦降压和减轻左心室重量的同时, 还具有减轻心肌纤维化的作用 ; 麝香保心丸及通心络可以改善心肌纤维化, 保护心功能, 进而对延缓或逆转心力衰竭的发生具有重要的意义 六 客观评价 教育部科技查新工作站对 " 代谢性因素在心血管重构中的作用机制及临床转化研究 " 项目 2016 年 5 月 10 号科技查新报告综合分析结论为 : 在国内外公开发表的中外文文献中, 未见与本课题系列研究内容相同的文献报道

4 七 推广应用情况 山东大学齐鲁医院心内科卜培莉等人以心血管重构为研究核心, 多种代谢性 因素为切入点, 涉及分子生物学机制 生物靶点特异性治疗 预警诊断 危险分 层 遗传背景及预防干预策略等多个层面, 对代谢性因素在心血管重构的影响做 了深入的临床探讨及机制研究, 对冠心病 高血压及代谢综合征等疾病的发病机 制 诊断和治疗进行了广泛 深入 细致的研究 其完成的课题 代谢性因素在 心血管重构中的机制及临床转化研究 达到了国际领先水平 山东省立医院 山 东省中医院 山东省千佛山医院等多家医院将该课题提供的方法及技术, 应用于 冠心病 高血压及代谢综合征等疾病的早期预警 诊断和治疗, 减轻了患者的痛 苦, 降低了检查费用, 有效改善了心血管疾病的靶器官损害, 产生了良好的经济 和社会效益 八 主要知识产权证明目录 主 序号 论文题目 期刊名称 时间 卷册 ( 收录情况 ) 要 1 Activation of SIRT3 by resveratrol ameliorates cardiac fibrosis and improves cardiac function via TGF-β/Smad3 pathway. Am J Physiol Heart Circ Physiol., (5), IF4.046 学 2 Mouse SIRT3 attenuates hypertrophy-related lipid accumulation in the heart through the deacetylation of LCAD. PLoS One Mar 6;10(3):e IF 术 3 Effects and mechanisms of PPARalpha activator fenofibrate on myocardial remodelling in hypertension. J Cell Mol Med. 2009; 13(11-12): IF4.014 论 4 Associations of CXCL16 / CXCR6 with Carotid Atherosclerosis in Patients with Metabolic Syndrome Clinical Nutrition, (5), IF3.94 Antagonist of microrna-21 improves balloon 文 5 injury-induced rat iliac artery remodeling by regulating proliferation and apoptosis of adventitial fibroblasts Journal of Cellular Biochemistry, 2012,113(9), IF and myofibroblasts

5 Associations of serum salusin-alpha levels with atherosclerosis and left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension Omentin-1 is associated with carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome Rosiglitazone attenuates myocardial remodeling in spontaneously hypertensive rats, PPAR-gamma activation by rosiglitazone suppresses angiotensin II-mediated proliferation and phenotypictransition in cardiac fibroblasts via inhibition of activation of activator protein 1 Tong-xin-luo capsule inhibits left ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats by enhancing PPAR-gamma expression and suppressing NF-kappaB activity. Journal of Human Hypertension, (10), IF Diabetes Research and Clinical Practice, 2011, 93(1), IF Hypertension Research, 2011,34(3), IF European Journal of Pharmacology, 2013,715(1-3), IF Chin Med J (Engl) Jan 20;121(2): 九 主要完成人情况表 1 姓名: 卜培莉排名 :1/7 技术职称 : 主任医师工作单位 : 山东大学齐鲁医院对本项目技术创造性贡献 : 作为本项目负责人, 对本项目的整体规划和课题设置做出了重大贡献 主持国家级及省级自然基金各 3 项, 作为通讯作者发表文章 10 余篇 曾获省级以上科技奖励情况 : 时间获奖名称等级位次类型 原发性高血压左室肥厚和左室舒张功能的基础和临床研 三等 1/7 山东省科技进步奖 究 舒张性心力衰竭发病机制 诊断和治疗的研究二等 4/9 山东省科技进步奖 心肌胶原网络重构的基础和临床研究 1/7 二等山东省心功能研究会科技创新奖 血清标志物与心脏超声对高血压心肌纤维化的临床评价 二等 2/8 山东煤炭协会科学技术奖 通心络对自发性高血压大鼠心肌重构的实验研究 超声心动图学基础与临床三等 优秀硕士学位论文指导奖 指导老师 1/1 山东大学学位评定委员会 山东医学科技奖

6 2 姓名: 李传保排名 :2/7 技术职称 : 副主任医师工作单位 : 山东大学齐鲁医院对本项目技术创造性贡献 : 对第 1 项科技创新内容有创造性贡献, 第一作者 SCI 论文 1 篇, 核心 3 篇曾获省级以上科技奖励情况 : 无 3 姓名: 提蕴排名 :3/7 技术职称 : 主治医师工作单位 : 山东大学齐鲁医院对本项目技术创造性贡献 : 对第 1,4 项科技创新内容有创造性贡献, 第一作者 SCI 论文 2 篇曾获省级以上科技奖励情况 : 4 姓名: 陈桐帅排名 :4/7 技术职称 : 医师工作单位 : 山东大学齐鲁医院对本项目技术创造性贡献 : 对第 2 项科技创新内容有创造性贡献, 第一作者 SCI 论文 2 篇曾获省级以上科技奖励情况 : 5 姓名: 赵学强排名 :5/7 技术职称 : 主治医师工作单位 : 山东省千佛山医院对本项目技术创造性贡献 : 对第 6 项科技创新内容有创造性贡献, 第一作者 SCI 论文 1 篇曾获省级以上科技奖励情况 : 6 姓名: 王飞排名 :6/7 技术职称 : 主治医师工作单位 : 武警山东省总队医院对本项目技术创造性贡献 : 对第 3 项科技创新内容有创造性贡献, 第一作者 SCI 论文 1 篇

7 曾获省级以上科技奖励情况 : 7 姓名: 侯晓阳排名 :7/7 技术职称 : 主治医师工作单位 : 山东省立医院对本项目技术创造性贡献 : 对第 3,6 项科技创新内容有创造性贡献, 第一作者 SCI 论文 1 篇 十 主要完成单位及创新推广贡献 山东大学齐鲁医院排名 :1 ( 对本项目科技创新推广应用情况的贡献 ) 心血管重构是高血压 冠心病 心力衰竭的重要病理生理改变, 但其调控机制尚未阐明 深入探讨心血管重构发生 发展的具体分子机制, 进一步明确其作用关键靶点, 将对心血管相关疾病的防治有重要意义 我院心内科卜培莉等人, 应用超声心动图 分子生物学 遗传学等技术, 对代谢性因素在心血管重构的影响做了深入的临床探讨及机制研究, 对冠心病 高血压及代谢综合征等疾病所导致的心血管重构进行了广泛 深入 细致的研究 其完成的课题 代谢性因素在心血管重构中的机制及临床转化研究 达到了国际领先水平 我院提供了该课题所需要的硬件设备及实验条件, 并将该研究的结果应用于冠心病 高血压及代谢综合征等疾病的诊断和治疗, 将相关的先进结果及检测方法推广至多家医院, 取得了良好的经济和社会效益 十一 完成人合作关系

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