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1 中国药品安全与监管政策研究报告 药品篇 Drug Reports. 7 中国药品安全与监管政策研究报告 上海市食品药品安全研究中心课题组 摘要 : 2012 年, 我国多项医药卫生 十二五 专项规划陆续颁布, 指导着医药产业发展方式转变和药品质量提升的监管工作 ; 医药工业组织结构调整成效显著, 商业组织结构调整缓慢, 创新药物研发成果显著, 药品安全保障能力明显提高 基于对我国医药产业发展状况 十二五 专项规划 药品监管政策 药品安全形势的深入分析, 研判 十二五 期间会推进药品上市后再评价 促进企业提升管理水平 加强药品监管国际化合作 提高监管专业化和技术化水平, 构建安全责任体系和强化医药企业社会责任的政策趋势 关键词 : 药品产业监管结构调整 课题研究总负责人 : 唐民皓 ; 审核 : 徐徕 高惠君 ; 执笔人 : 王广平 丁冬 张小平 宋华琳 刘志峰 杜蕾 黄堃 103

2 食品药品蓝皮书 引 言 医药卫生行业的健康发展, 是保障广大公众生命健康和用药安全的基础条件 2012 年, 我国医药工业发展继续保持平稳增长, 高于全国工业平均水平 在新版 GMP 强制性认证的推动下, 国内医药企业进入兼并和重组的组织结构调整阶段, 而医药商业领域组织结构调整缓慢 十二五 期间的重大新药创制专项为医药行业 R&D 活动增添了活力, 政府和企业的研发投入力度持续加大 新医改政策促使医疗卫生健康的需求增长, 新品种不断进入市场, 心血管系统用药 抗恶性肿瘤药物的用量持续增长 2011 年和 2012 年, 我国多项医药卫生 十二五 专项规划陆续颁布, 指导着医药工业经济发展方式转变, 促进卫生事业健康和可持续发展 结构调整和优化升级成为 十二五 期间医药产业经济发展转变的基调 医药工业位于医药产业链的前端, 是医药经济发展方式转变的基础 医疗卫生 十二五 专项规划延续了新医改政策目标, 建立以医疗保险为基础的公共卫生服务体系, 积极推进公立医院改革和巩固完善基本药物制度 国家药品安全 十二五 规划 提出了 药品标准和药品质量大幅提高 的总体目标, 通过三条主要路径实现 : 实施药品标准提高行动计划 ; 推进实施新版 GMP 制度 ; 进行仿制药质量一致性评价 在临床安全用药管理方面, 包括抗菌药物临床应用管理和公众合理用药知识宣传等 2012 年, 我国药品安全状况不断改善, 药品安全保障能力不断提高, 但是也发生了 铬超标胶囊 和中药饮片染色增重的重大安全事件, 引发了社会对药品安全系统性风险和监督管理深层次问题的思考 国家药品安全监管部门继续实施药品监督性抽验和评价性抽验, 充分发挥药品技术监督在监管执法中的积极作用 我国药品不良反应 / 事件报告数量增长迅速, 开始注重新的 严重的药品不良反应监测报告质量工作 2012 年, 国家药品安全监管部门对 2009 年以来的药品安全专项整治工作进行总结, 并开展了为期四个月的药品生产流通领域集中整治行动 从违法主体看, 在药品流通和使用环节药品安全隐患相对较多, 需要合理配置监管资源 104

3 中国药品安全与监管政策研究报告 一 医药行业状况 十二五 初期, 我国政府颁布了一系列医药卫生 十二五 专项发展规划, 旨在推动产业结构调整和优化升级, 提高药品质量管理水平 2012 年, 新版 GMP 的正式实施, 工业转型升级规划 (2011 ~ 2015 年 ) 全国药品流通行业发展规划纲要 和新医改 十二五 规划的发布, 以及医保体系逐步健全, 为我国医药行业的稳健发展创造了有利的外部条件 ( 一 ) 生产总产值医药工业继续保持稳健运行, 经济总量持续高速增长 在国家推进医药产业发展的政策引导下, 医药行业步入转型升级的 调整之年, 生产增速趋缓 从医药工业总产值看, 2011 年我国医药工业累计完成工业总产值 亿元, 比 2010 年增长 %, 增速平稳回落 ( 见图 1) 其中医药制造业 1 总产值达到 亿元, 同比增加 % ( 见图 2), 产业发展保持平稳增长趋势 资料来源 : 中国医药统计年报 图 ~ 2011 年医药工业总产值变化情况 1 医药制造业包括化学原料及制剂 生物制品 中成药及中药饮片 105

4 食品药品蓝皮书 图 ~ 2011 年医药制造业总产值变化情况 资料来源 : 中国医药统计年报 ( 二 ) 企业规模 1. 生产企业组织结构调整和优化取得一定成效 2011 年, 我国医药制造业产业规模不断扩大, 组织结构加快调整 大中型生产企业比重达到 %, 较 2010 年上升了 5 个百分点, 企业组织结构得到一定调整和优化 工业转型升级规划 (2011 ~ 2015 年 ) 指出, 十二五 末, 拥有科研机构的大中型工业企业比重要超过 35% 图 3 显示出我国医药制造业组织结构调整正朝着预期目标发展 但是, 我国医药产业基础仍然薄弱, 企业多 小 散 低的局面没有根本改变 图 ~ 2011 年医药制造业大中型企业比重 资料来源 : 中国医药统计年报 106

5 中国药品安全与监管政策研究报告 进一步加强药品生产环节的监管 各地省级食品药品监督管理局组织对换证企业的资料进行审核, 并对部分企业实施抽查, 对不符合要求的药品生产企业不予换发许可证, 或吊销部分违规企业的许可证 截至 2011 年底, 全国共核发 药品生产企业许可证 6951 个 ( 含中药饮片 医用氧 ), 持有 药品生产企业许可证 的数量比 2010 年底减少了 3. 32%, 其中原料药和制剂生产企业数量减少了 1. 05% 2011 年 3 月 1 日, 我国开始实施 药品生产质量管理规范 (2010 年修订 ) ( 新版 GMP) 从行业的整体发展来看, 有利于进一步促进行业组织结构调整和优化升级, 提高行业集中度, 提升药品生产管理水平 2011 年, 全国共核发 ( 含重新认证 ) GMP 认证证书 ( 包括原料药 制剂 体外诊断试剂 中药饮片 医用氧 ) 1031 件 截至 2011 年底, 全国累计核发 GMP 认证证书 9796 件, 共有 5839 家生产企业通过 GMP 认证 ( 见图 4) 同时, 已有部分企业通过新版 GMP 认证 图 ~ 2011 年核发药品生产企业许可证和生产企业通过 GMP 认证情况 数据来源 : 2007 ~ 2011 年的 食品药品监督管理统计年鉴 2. 经营企业组织结构调整缓慢药品经营企业依然存在数量多 规模小 集中度低等问题 截至 2011 年底, 全国持有 药品经营许可证 企业 家 ( 见图 5), 比 2010 年底增长了 6. 12% 法人批发企业 家 (2. 6% ) 非法人批发企业 2373 家 (0. 5% ); 零售连锁企业 2607 家 ( 0. 6% ), 零售连锁门店 家 107

6 食品药品蓝皮书 (33. 3% ), 零售单体药店 家 (62. 9% ) 其中, 连锁药店占全部零售门店的比重为 35%, 业态分布与 2010 年基本相同 全国药品流通行业发展规划纲要 (2011 ~ 2015 年 ) 明确了 十二五 期间将严格控制药品经营企业数量, 完善退出制度, 鼓励药品流通企业兼并重组, 提高行业集中度, 连锁药店占全部零售门店的比重提高到 2 / 3 以上 数据显示, 近 5 年来, 连锁药店占全部零售门店的比重基本维持在 35% 左右 ( 见图 6), 经营企业的组织结构没有得到改善 药品流通行业在 十二五 期末要实现 全国药品流通行业发展规划纲要 (2011 ~ 2015 年 ) 目标将面临很大压力 图 ~ 2011 年 药品经营许可证 持有数量 资料来源 : 2007 ~ 2011 年的 食品药品监督管理统计年鉴 图 ~ 2011 年连锁药店占全部零售门店的比重 资料来源 : 食品药品监督管理统计年鉴 108

7 中国药品安全与监管政策研究报告 ( 三 ) 新药研发 1. 研发总体投入加大从新药研发的政策环境来看, 近年来国家高度重视新药的研发, 启动了重大新药创制专项, 无论是新药注册管理, 还是新药的知识产权保护等方面都在逐步完善 科技部印发的 十二五 生物技术发展规划 引导生物医药行业走向更高层次的创新之路, 生物医药的创新和研发备受关注 2011 年, 医药行业进一步加大了研发投入, 医药制造业的研发经费 ( R&D) 内部支出达到 万元, 较 2010 年增长 %, 研发投入力度持续加大 ( 见图 7) 图 ~ 2011 年中国医药制造业 R&D 经费内部支出 资料来源 : 中国高技术产业统计年鉴 2011 年, 医药制造业大中型企业 R&D 经费内部支出占主营业务收入比重达到 1. 08%, 较 2010 年略有上升 工业转型升级规划 (2011 ~ 2015 年 ) 要求, 十二五 期间, 规模以上企业 R&D 经费内部支出占主营业务收入比重达到 1% 以上 从图 8 可以看出, 自 2008 年以来, 医药制造业大中型企业 R&D 经费内部支出占主营业务收入比重已经达到 1% 以上, 大中型医药企业研发处于良好态势 2. 创新药物研发成果显著在医药创新体系建设 严审慎批新药上市的政策背景下, 批准药品生产总体呈下降趋势, 但创新药物研发成果显著 从药品生产上市批准情况看, 2011 年批准药品生产申请 718 件, 较 2010 年的 1000 件下降 28% 其中, 批准境内 109

8 食品药品蓝皮书 图 ~ 2011 年大中型企业 R&D 经费内部支出占主营业务收入比重 资料来源 : 中国高技术产业统计年鉴 药品注册申请 644 件, 较 2010 年下降 27% 在境内药品注册申请中, 化学药 品数量居首位 ( 见图 9) 图 9 批准境内药品注册申请情况 数据来源 : SFDA, 2011 年药品注册审批年度报告 在注册分类中, 批准境内药品注册申请, 新药 149 件 ( 见表 1), 较 2010 年增加 17%, 占全部批准药品的 21%, 比 2010 年有较大幅度提升, 增加了

9 中国药品安全与监管政策研究报告 个百分点 其中, 1. 1 类化学药品共批准 10 件, 相比 2009 年及 2010 年有显著 增长 ; 生物制品批准数量较 2010 年有较大突破 ; 仿制药批准数量较 2010 年下 降约 33% 表 年批准的药品情况 单位 : 件 注册分类 新药 改剂型 仿制药 进口药 合计 化学药品 中 药 生物制品 合 计 718 注 : 1. 表中数据以受理号计, 受理号系申请人提出的一件申请事项的编号 对各申请企业的原料 药 制剂 制剂不同规格分别予以编号 2. 表中新药系根据 药品注册管理办法 规定按照新药管理的药品 化学药品新药包括化学药品 注册分类 1-4, 中药新药包括中药 天然药物注册分类 表中化学药品改剂型为化学药品注册分类 5, 中药改剂型为中药 天然药物注册分类 8 4. 表中化学药品仿制药为化学药品注册分类 6, 中药仿制药为中药 天然药物注册分类 9 5. 生物制品不进行分类 资料来源 : 2011 年药品注册审批年度报告 (SFDA) 医药工业 十二五 发展规划 要求, 十二五 期间, 增强技术创 新能力, 获得新药证书的原创药物达到 30 个以上 2011 年, 我国批准生产上市的 1 类新药有 11 件, 批准 1 类化学药品开展临床研究的有 39 个 数据表明, 我国医药工业 十二五 期间实现提高创新能力的目标已经具备了良好条件 ( 四 ) 用药终端 ( 长江流域样本医院用药情况 ) 经济实力的增长 人口的老龄化加剧 健康意识的增强 医保覆盖范围的扩大 医保额度的提高, 为医药产业提供了较大的发展空间 2012 年中国药品市场规模达到 9261 亿元 长江流域的上海 南京 杭州 武汉 成都 重庆六市 260 家医院用药数据统计表明 : 2011 年用药金额达 504 亿元, 较 2010 年增长 13% ; 各类药品中, 金额居首位的是抗感染药物, 但金额百分比下降, 2011 年为 %, 较 2010 年下降了 个百分点 ( 见图 10) 111

10 食品药品蓝皮书 图 ~ 2011 年六地各大类药品金额百分比 资料来源 : 上海市食品药品监督管理局科技情报研究所长江流域用药分析系统 以上海地区为样本, 具体分析医院药品使用现状 近五年来, 上海地区医院用药总金额保持持续增长趋势, 2011 年 119 家样本医院总金额达到 206 亿元 但受降价 医保药费控制等政策调控因素影响, 上海医药市场增幅趋缓, 2011 年的增长率只有 9. 47% ( 见图 11 ), 是增长率最低的一年 图 ~ 2011 年上海地区医院用药金额增长率 资料来源 : 上海市食品药品监督管理局科技情报研究所长江流域用药分析系统 112

11 中国药品安全与监管政策研究报告 各类药品中, 抗感染药物 心血管系统用药 抗恶性肿瘤药物位居前三 目前, 抗感染药物是临床发展速度最快 产品最多的药物之一 由于市场需求量大, 抗感染药物金额位居各类药物之首, 而且金额领先优势较大 由于卫生部连续多年采取抗感染药物规范化管理措施, 以及药品招标 降价, 抗感染药物的金额百分比连年下降, 2011 年金额百分比首次降到 20% 以下, 只有 % 人口老龄化 生活条件的优越 工作压力的增加 环境污染的加深, 促进了心血管疾病 肿瘤疾病发生率的急剧上升 由于需求的增加, 以及新品种不断进入市场, 心血管系统用药 抗恶性肿瘤药物的金额持续增长 ( 见图 12) 图 ~ 2011 年上海地区各大类药品金额百分比 资料来源 : 上海市食品药品监督管理局科技情报研究所长江流域用药分析系统 从抗感染药物的金额构成比来看, 头孢菌素类一枝独秀, 占据了 % 的金额比例, 列第二 第三位的是喹诺酮类和青霉素类抗感染药物, 占比都在 10% 以下 ( 见图 13) 国家基本药物目录 ( 基层医疗卫生机构配备使用部分 ) (2009 版 ) 包含化学药品和生物制品品种 205 个 中药 102 个 2009 ~ 2011 年, 上海 119 家样本医院使用的品种数略有上升 : 2009 年西药 182 个 中药 78 个, 2010 年西药 183 个 中药 81 个, 2011 年西药 184 个 中药 82 个 但金额及百分比逐年下降, 2011 年金额为 亿元, 金额百分比为 8. 91% ( 见图 14) 113

12 食品药品蓝皮书 图 年上海地区抗感染药物各亚类金额百分比 资料来源 : 上海市食品药品监督管理局科技情报研究所长江流域用药分析系统 图 ~ 2011 年上海地区国家基本药物金额百分比 资料来源 : 上海市食品药品监督管理局科技情报研究所长江流域用药分析系统 二 重大政策措施 药品安全是重大的民生和公共安全问题, 事关人民群众身体健康 社会和谐稳定, 党中央 国务院对此高度重视 2012 年是我国实施 十二五 规划, 巩固和完善医药卫生体制改革的重要之年, 与药品安全相关的 十二五 规 114

13 中国药品安全与监管政策研究报告 划和监管规定陆续发布, 提出了一系列政策目标, 引导和规范医药产业健康良性发展 ( 一 ) 医药产业结构调整和优化升级 2010 年 10 月 15 日, 中共十七届五中全会提出, 十二五 时期是我国工业化推进的关键时期, 加快转变经济发展方式是核心任务, 确定了我国 十二五 期间医药产业结构调整和优化升级的方向 同期, 工业和信息化部发布 关于加快医药行业结构调整的指导意见, 要求 推动医药行业结构优化升级, 提出了调整产品结构 技术结构 组织结构 区域结构和出口结构的产业结构调整目标 1. 经济发展方式转变内涵进入 21 世纪以来, 我国医药制造业一直保持较快发展速度, 医药产品种类日益增多, 技术创新能力逐步提高, 生产规模不断扩大, 已成为世界医药生产大国 但是, 我国医药行业发展中结构不合理的问题长期存在, 自主创新能力弱 技术水平不高 产品同质化严重 生产集中度低等问题仍十分突出 加快产业结构调整既是医药行业经济发展方式转变的要求, 也是适应广大人民群众日益增长的医药需求, 提高全民医疗健康水平的迫切需要 十二五 规划中的 经济发展方式转变 概念与 九五 计划中提出 增长方式由粗放型向集约型转变 有所不同, 中共十七大特别指出, 粗放型增长方式尚未根本改变 经济增长的资源环境代价过大 经济发展及其发展方式的转变, 包括了更多的经济社会生活内容, 例如, 促进生产力发展途径与方式的转变 社会发展与社会经济关系发展的内容等 经济增长方式的转变是经济发展转变的基础和前提 从企业微观层面生产方式转变提升到结构调整的中观层面, 即产业结构调整, 采用优化升级的方式, 促进经济发展方式转变 2. 产业结构调整和优化升级按照国家加快结构调整 促进产业升级的总体要求和原则, 全面推进医药行业技术进步, 增强自主创新能力, 转变经济发展方式 十二五 期间, 药品研发领域产业结构调整重点应在技术结构, 生产领域关键点是在产品结构, 115

14 食品药品蓝皮书 药品流通领域则是在组织结构和区域结构 医药工业位于医药产业链的前端, 是医药经济发展方式转变的基础 基于十七届五中全会提出的 十二五 期间 加快转变经济发展方式 的政策目标, 工业转型升级规划 (2011 ~ 2015 年 ) 提出了 技术创新 和 产业结构调整 等工业转型升级的主要指标 同时, 医药工业 十二五 发展规划 提出了 技术创新能力增强 质量安全上水平 产业集中度提高 和 节能减排取得成效 等发展目标 十二五 生物技术发展规划 从生物技术的原始创新与集成创新等方面, 提出 进行涵盖上 中 下游的学科 多单位联合攻关, 改造提升现有产业结构 针对医药工业结构调整政策目标, 国家药品安全 十二五 规划 提出了 十二五 期间药品标准和质量提升目标, 推进实施新版 GMP 制度和仿制药质量一致性评价的发展规划目标 医药流通领域的发展方式转变重点与医药工业结构调整方式有所不同, 主要在组织结构的调整和流通体系的构建上 全国药品流通行业发展规划纲要 (2011 ~ 2015 年 ) 提出 调整行业结构, 完善药品流通体系 政策目标, 提高行业集中度和完善药品流通网络, 以信息化带动现代医药物流发展 再者, 物联网 十二五 发展规划 提出 推动信息化与工业化深度融合, 加快推进重点行业和重点领域的先导应用, 积极引导医药物流快速发展 ( 二 ) 新医改 十二五 规划新医改 十二五 规划包括两项专项规划, 即 十二五 期间深化医药卫生体制改革规划暨实施方案 和 卫生事业发展 十二五 规划, 提出 十二五 期间, 构建以医疗保险为基础的公共卫生服务体系, 巩固完善基本药物制度和积极推进公立医院改革 1. 医疗卫生 十二五 规划是新医改的延续改革开放以来, 我国医疗卫生系统经历了几番改革, 在探索中不断前行 由改革开放前的计划管制到改革开放后的逐步放开, 再到最近的增强监管, 可谓走了一个 轮回 虽然政策轮回, 但主要目标一直非常明确, 就是要实现医疗卫生体系的公益化, 减轻患者和国家负担, 提高国民健康水平 但是

15 中国药品安全与监管政策研究报告 世纪 90 年代末期的一系列改革政策的结果不尽如人意 2005 年 7 月, 国务院发展研究中心发布关于医改的研究报告称, 中国医改总体上不成功, 其症结是近 20 年来医疗服务逐渐市场化 商品化 同年, 卫生部明确指出, 市场化非医改方向, 医改目标是构筑一个惠及全民的医疗保障平台 在这样的背景下, 新医改 应运而生 2009 年 中共中央国务院关于深化医疗卫生体制改革的意见 的出台, 标志着 新医改 的启动 新医改 以建立健全覆盖城乡居民的基本医疗卫生制度为总体目标, 为群众提供安全 有效 方便 价廉的医疗卫生服务 2. 以医疗保险为基础的公共卫生服务体系医疗保险制度是指一个国家或地区按照保险原则为解决居民防病治病问题而筹集 分配和使用医疗保险基金的制度 2009 年 新医改 方案的推出, 大幅提高了我国医疗保险覆盖率 2011 年, 城乡居民医疗保险人数为 13 亿人, 覆盖面为 95% 2012 年 7 月, 国家基本公共服务体系 十二五 规划 提出, 国家建立基本养老保险 基本医疗保险 工伤保险 失业保险 生育保险等社会保险制度 医疗保险是国家公共服务体系的重要组成部分, 构建以医疗保险为基础的公共卫生服务体系, 切实保障人民群众身体健康 2012 年 10 月, 卫生事业发展 十二五 规划 提出, 到 2015 年, 初步建立覆盖城乡居民的基本医疗卫生制度, 使全体居民人人享有基本医疗保障 2012 年 3 月, 十二五 期间深化医药卫生体制改革规划暨实施方案 提出 加快健全全民医保体系 的主要目标, 以 充分发挥全民基本医保的基础性作用, 重点由扩大范围转向提升质量 3. 推进公立医院改革 30 年来的改革开放过程中, 国家实行了 政企分开 官办分开 和 政事分开 等医药卫生体制改革, 取得了一定的改革和发展成就 但是, 时至今日, 医疗机构与卫生行政主管部门仍属于政治体制改革的深水区, 难以推行 政事分开, 因此, 有必要在 十二五 期间推进公立医院改革, 以真正理顺公共卫生服务体系 十二五 期间深化医药卫生体制改革规划暨实施方案 着重提出了 积极推进公立医院改革 选择的路经与方法是 落实政府 117

16 食品药品蓝皮书 办医责任 和 推进补偿机制改革 但是, 规划仍将政府责任放到核心位置, 这将导致在补偿机制尚未完全构建之前, 推进公立医院改革仍将困难重重 而在 卫生事业发展 十二五 规划 中将 推进公立医院改革 弱化, 并于 全面加强医疗服务管理 范畴 因而, 我国医疗卫生体制改革中 推进公立医院改革 将成为 十二五 期间难以突破的改革与发展难题 ( 三 ) 药品质量提升的监管政策 2011 年 3 月, 全国人大十一届四次会议通过的 国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要, 将 保障食品药品安全 作为第四十一章 加强公共安全体系建设 的首要任务, 充分体现了保障药品安全的重要性 2012 年 1 月, 国务院办公厅发布 国家药品安全 十二五 规划, 提出了 药品标准和药品质量大幅提高 的总体目标 基于药品安全监管政策视角, 实施提升药品质量目标有三条途径 : 一是继续实施药品标准提高行动计划, 二是推进实施新版 GMP 制度, 三是分期分批进行仿制药质量一致性评价 1. 国家药品标准提高的政策目标国家药品标准提高行动计划于 2004 年由国家食品药品监督管理局启动, 并载入 国家食品药品 十一五 规划, 以全面提升药品质量控制水平 十二五 期间, 国家药品标准提高行动计划将围绕 中国药典 (2015 年版 ) 的编制工作, 以提高高风险产品 ( 如中药注射剂 生化制剂 ) 标准为重点, 完成 6500 个药品标准提高工作, 提高 139 个直接接触药品的包装材料标准和 132 个药用辅料标准 国家药品质量的监督性抽验和评价性抽验属于药品安全监管工作的重要质量信息 以 药典 为基础的国家药品标准是药品生产和加工的最低标准, 符合国家药品标准 ( 药典 ) 是药品能否上市成为商品的最低限度 目前国家药品质量方面存在的问题是药品质量抽验数据未能向价格主管部门和药品集中采购部门公开, 使得药品市场中的甄别药品质量只能依靠知识产权方面的信息, 例如品牌 专利 原研药等 因而, 十二五 期间有必要应用国家行政监管和技术监督相关标准数据信息, 理顺和解决药品流通市场存在的一些问题, 净化医药产品流通市场 118

17 中国药品安全与监管政策研究报告 2. 仿制药质量一致性评价仿制药是指原研药 ( 又叫 专利药 ) 专利到期后上市的仿制品, 与原研药相比价格较低, 具有提升医疗服务水平 降低医疗支出 维护更广大公众健康等良好的经济效益和社会效益 在 2007 年国家食品药品监督管理局重新修订 药品注册管理办法 之前, 由于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度不高, 仿制药的医药学研究基础比较薄弱 个别药品生产企业不严格执行 GMP 要求, 在起始物料选择 生产过程以及最终产品的控制上不够严格, 导致我国的仿制药质量参差不齐 国家药品安全 十二五 规划 提出, 对以基本药物 医保目录品种为主的临床常用的化学药品仿制药与原研药进行质量一致性研究和评价 初步估计涉及几百到上千个品种 仿制药质量一致性评价拟从口服固体制剂开始, 分步进行评价, 评价方法包括活性物质和临床疗效两方面 参比制剂的选择和确定对企业至关重要, 也将成为仿制药与原研药 进口药与国产药价格之争的焦点 仿制药质量一致性评价与新版药品 GMP 实施 新版药典实施等相结合, 促进医药产业结构调整, 进一步提高药品质量 3. 推进新版 GMP 制度的质量体系药品 GMP 是国际通行的药品生产质量管理的基本准则, 已成为国际上评价药品质量保证体系和参与药品国际贸易的一项基本内容和标准 新版 GMP 体系认证标准注重动态性 软件建设, 充分利用现有生产条件, 引导企业科学合理投入, 反对盲目扩张, GMP 软硬件的同步改造, 实现硬件达标 软件升级 科学管理 确保质量的目标 新版 GMP 认证是国家强制性认证, 大部分企业要进行新版 GMP 改造和升级 基于新版 GMP 认证结果, 与仿制药质量一致性评价结果相结合, 明确认定通过新版 GMP 和仿制药质量一致性评价的品种, 遴选出与原研药的质量和疗效是等同和等效的品种, 给予价格政策和采购政策等方面的政府扶持 ( 四 ) 基本药物的供应保障政策基本药物制度的出台自始至终都聚焦在闪光灯之下, 成为各界瞩目的焦点 理论上, 国家基本药物制度可以达到两个目标 药品的可及性和合理用 119

18 食品药品蓝皮书 药 通过提倡运用疗效好 安全性高 成本 效益好的药品, 国家可以提高资金使用效率 1. 基本药物是公共卫生服务体系的组成部分由于基本药物目录中的药品价格比较低廉, 经常受到降价政策的影响, 因此生产基本药物的企业不一定有利可图 同时, 基本药物的流通零差率政策, 造成医生使用基本药物的积极性下降, 需求在短暂提升后减缓 对基本药物招标的政策唯低价是从, 引起了基本药物的恶性竞争, 也不利于部分基本药物的生产企业获取利润 2009 年 3 月 新医改 政策实施以来, 国家基本药物制度初步建立, 政府办基层医疗卫生机构全部实施基本药物零差率销售, 药品安全保障得到明显加强 目前, 基本药物制度已经全面铺开, 但是相关的配套政策尚有待完善和提升, 如医院的补偿机制 对合理处方的监管机制等 从目前国内基本药物制度执行情况来看, 如何形成基本药物定价合理 相关生产企业利润合理 质量水平稳定, 仍有一段路要走 国家基本药物制度是国家公共卫生服务体系的重要组成部分 2012 年, 国务院关于印发 十二五 期间深化医药卫生体制改革规划暨实施方案的通知 提出, 基本药物制度不断巩固完善 扩大基本药物制度实施范围 规范基本药物采购机制, 对基本药物制度的使用方法 目录制定和招标办法提出了要求和目标 但是, 尚未出台相关的配套政策, 对基本药物政策依然采取 鼓励公立医院和其他医疗机构优先使用基本药物, 语气仍显薄弱, 这可能源于医疗机构补偿机制仍不能完全建立 基本药物是数量充足 质量保障 信息充分 价格可承受的药品, 新医改 的基本药物政策目标主要针对新型农村合作医疗制度和城镇医疗保险制度, 因而我国基本药物必然是量大 价格低的品种 根据卫生部等九部委制定的 关于建立国家基本药物制度的实施意见 ( 卫药政发 号 ), 各地制定了当地的国家基本药物制度工作方案 目前, 对于我国基本药物制度, 业界反映最突出的问题包括品种数量偏少 产品结构不合理 基药招标唯低价是取以及量价挂钩执行不佳等 国家基本药物制度的强制性实施, 将提高基本医疗卫生服务可及性, 有效减轻居民就医费用负担, 是 新医改 政策的重点任务之一 120

19 中国药品安全与监管政策研究报告 2. 基本药物质量 供应和价格政策未形成良性互动基于 新医改 政策的基本药物制度, 十二五 期间在价格政策 药品安全监管和社会保障制度等方面将有较大的变化 第一, 国家药品安全 十二五 规划 提出, 对以基本药物 医保目录品种为主的临床常用的化学药品仿制药与原研药进行质量一致性研究和评价 第二, 基本药物全部纳入医保报销目录, 基本药物的招标采购 定价 监管将影响医疗保险制度实施 第三, 国家发改委制定国家基本药物全国零售指导价格, 旨在保持生产企业合理盈利的基础上压缩不合理营销费用 在基本药物采购供应中, 由于价格政策和招标采购政策不相协调, 导致出现廉价经典药退出市场的现象 提高基本药物质量而增加的成本, 无法通过现有的供应和价格补给机制得到缓解, 反而由于成本的提升增加了安全风险 因此, 有必要采取低价药保护政策的价格应急措施 低价药保护政策是一项短期的价格应急措施, 医保 价格和药监等政府部门相互协调, 采取低价药价格保护政策, 进而扶持廉价经典药的生产经营活动, 并运用价格调节基金支持廉价经典药生产流通 例如 2012 年 9 月通过的 江苏省廉价药品遴选办法, 对廉价经典药政府定点采购政策的供应保障机制进行了有效探索, 消除了基本药物制度中 劣药驱逐良药 的情形 ( 五 ) 临床安全用药管理抗菌药物是临床应用范围广 品种繁多的一大类药品, 但是抗菌药物的不合理使用导致的细菌耐药性不仅会对用药个体造成不良影响, 对整个社会群体也会造成不良影响 世界卫生组织 (WHO) 认为, 抗菌药物不合理使用导致的细菌耐药性已经成为世界性的公共卫生问题, 是全球面临的共同挑战, 应引起世界各国政府和全社会的高度重视 WHO 发出呼吁, 将 2011 年世界卫生日主题确定为 控制细菌耐药, 今天不采取行动, 明天将无药可用 1. 抗菌药物临床应用管理 2012 年 2 月, 抗菌药物临床应用管理办法 颁布, 这是我国十年来抗菌药物临床应用管理实践经验的提炼, 加大了药物临床应用监管力度, 将建立和完善抗菌药物临床应用管理的长效机制 重点规定了以下内容 : 一是建立抗菌 121

20 食品药品蓝皮书 药物临床应用分级管理制度, 以安全性 有效性 细菌耐药性和价格因素四个方面作为抗菌药物临床应用分级管理的基本原则, 将抗菌药物分为非限制使用 限制使用和特殊使用三级管理 二是明确了医疗机构抗菌药物遴选 采购 临床使用 监测和预警 干预与退出全流程工作机制 三是加大对不合理用药现象的干预力度, 建立药物细菌耐药预警机制 从抗菌药物管理工作机构设置来看, 抗菌药物临床应用管理办法 主要针对二级以上的医院, 基层抗菌药物合理应用仍缺乏有效的管理措施 抗菌药物临床应用管理办法 的相关规定, 没有和 国家药品安全 十二五 规划 提出的 执业药师指导合理用药 的目标相衔接, 只是提出 临床药师负责对本机构抗菌药物临床应用提供技术支持, 但执业药师和临床药师是两个分别归属于不同政府部门的概念范畴 另外, 在抗菌药物的采购和选用方面, 规定 优先选用 国家基本药物目录 国家处方集 和 国家基本医疗保险 工伤保险和生育保险药品目录 收录的抗菌药物品种 因而, 进入医保目录的抗菌药物仍是生产企业所追求的目标, 而对以抗菌药物为药品研发基础的机构来说, 将是一个致命打击, 因为进入药品采购目录和医保目录存在着一定难度 2. 临床安全用药的多项规定临床安全用药的政府规制方面, 主要包括医疗机构内部药事管理和监管部门不良反应报告监测两方面 2011 年 1 月, 医疗机构药事管理规定 以 促进药物合理应用 为总则, 提出 医疗机构应当遵循有关药物临床应用指导原则 临床路径 临床诊疗指南和药品说明书等合理使用药物, 临床药师 提供用药信息与药学咨询服务, 监管管理归口为卫生行政部门和中医药行政部门 2011 年 5 月, 卫生部发布新的 药品不良反应报告和监测管理办法, 以 加强药品的上市后监管 为总则, 基于政府监管角度提出 医疗机构 药品生产经营企业发现可能与用药有关的不良反应, 应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告, 以保障公众用药安全 2012 年 1 月, 国家药品安全 十二五 规划 强化对公众合理用药的指导, 首次明确提出在药店和医院药房配备执业药师的刚性要求, 发挥执业药师的用药指导作用, 规范医生处方行为, 切实减少不合理用药 执业药师 122

21 中国药品安全与监管政策研究报告 制度是保障公众合理用药的前提条件, 而 抗菌药物临床应用管理办法 和 医疗机构药事管理规定 以临床药师制度促进临床安全用药, 二者之间仍存在着名称上的细微区别 因此, 实现合理用药的人力资源统一管理, 也将是实现药品 十二五 规划的重要条件 3. 公众合理用药知识宣传向公众普及合理用药安全知识, 是加强临床安全用药管理的有效措施 十一五 期间, 国家药品监管部门组织全系统开展药品安全科普宣传工作, 陆续开展了 安全用药家庭健康 安全用药关注农村 安全用药关注青少年 等一系列科普活动, 增强了公众用药安全意识 针对目前公众在抗生素使用以及合理用药方面缺乏相应知识的现状, 2011 年中国出台 全国食品药品安全科普行动计划 (2011 ~ 2015 年 ), 将每年的 9 月定为 全国安全用药月 此外, 全国食品药品监管系统统一组织开展食品药品安全知识大讲堂, 在电视台及学校播放安全用药公益宣传片, 在户外张贴安全用药公益广告以及开展辨假识假等多种形式的宣传活动, 向公众传播安全用药知识, 提高公众的安全用药意识和安全用药水平 十二五 规划末, 科普宣传活动在全国社区 ( 乡镇 ) 覆盖率要达到 60%, 中小学校覆盖率达到 50% ( 六 ) 药品生产和流通的监管政策 1. 药用辅料监管政策 药品管理法 第一百零二条规定, 辅料 是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂 根据 药品管理法 第十一条的规定, 辅料必须符合药用要求 根据 药品管理法 第四十九条的规定, 擅自添加辅料的药品, 按劣药论处 但是 药品管理法 中并未对药用辅料监管设定有效的监管规则与法律责任 2006 年, 国家食品药品监督管理局发布了 药用辅料生产质量管理规范, 作为推荐性标准供企业参照执行 但在药用辅料的管理上仍然存在着一些问题, 如监管手段欠缺 标准不齐全 企业诚信守法意识不强等 在此背景下, 国家食品药品监督管理局于 2012 年 8 月 1 日印发了 加强 123

22 食品药品蓝皮书 药用辅料监督管理的有关规定 ( 以下简称 规定 ), 明确了药品制剂生产企业 药用辅料生产企业和药品安全监管部门的责任要求 规定药品制剂生产企业作为药品质量责任人, 必须使用符合要求的药用辅料生产药品, 凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题, 药品制剂生产企业必须承担主要责任 要求药用辅料生产企业必须对产品质量负责, 应严格执行 药用辅料生产质量管理规范 各级药品监督管理部门则应加强药用辅料生产监管, 加强对药用辅料的监督抽验 规定 规定了药用辅料的分类管理模式 对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理, 即生产企业应取得 药品生产许可证, 品种必须获得注册许可 ; 对其他辅料实行备案管理, 即生产企业及其产品进行备案 这体现了政府监管与企业自律的结合, 兼顾了药品安全和产业发展, 也考虑了现实监管资源和企业结构的状况 规定 还强调加强药用辅料标准管理 国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会开展药用辅料质量标准制定 修订工作, 发布药用辅料国家药品标准, 研究制定药用辅料推荐标准 各级药品监督管理部门依据国家药品标准进行监督检查 规定 还引入了通过数据库建设和信用管理来实现监管的先进理念, 要求建立药用辅料数据库和药用辅料生产企业信用档案, 并鼓励社会公众参与监督管理 规定 的出台旨在进一步加强药用辅料的管理, 堵塞药用辅料生产及使用管理过程中的漏洞, 推动药用辅料的监管升级 同时, 对药用辅料行业的从业行为有了更严厉的法规要求, 行业进一步得到清理 2. 以药品安全 黑名单 制度, 强化惩戒药品违法行为 2012 年 8 月 13 日, 国家食品药品监督管理局印发了 药品安全 黑名单 管理规定 ( 试行 ) 该制度的宗旨在于, 将因严重违反药品管理法律 法规 规章受到行政处罚的生产经营者及其直接负责的主管人员和其他直接责任人员 ( 以下简称责任人员 ) 的有关信息, 通过政务网站公布, 接受社会监督 从行政法学的角度看, 这是在信息社会 网络社会的背景下, 利用公布违法事实的方法, 通过给违法相对人巨大的心理压力来实施无形的惩戒 药品安全 黑名单 管理规定 ( 试行 ) 第六条规定, 省级以上食品药品监督管理 124

23 中国药品安全与监管政策研究报告 部门应当在其政务网站主页的醒目位置设置 药品安全 黑名单 专栏, 并由专人管理, 及时更新 国家食品药品监督管理局依照本规定将其查办的重大行政处罚案件涉及的生产经营者 责任人员在 药品安全 黑名单 专栏 中予以公布 国家食品药品监督管理局 药品安全 黑名单 专栏 转载各省 ( 区 市 ) 食品药品监督管理部门公布的药品安全 黑名单 药品安全 黑名单 公布的内容包括违法企业的名称 营业地址, 以及法定代表人或负责人的姓名 职务 身份证号码 ( 隐去部分号码 ) 违法事由 行政处罚决定 公布起止日期等信息 由于违法事实公布会影响到违法相对人的权益, 因此应慎重 合理 药品安全 黑名单 管理规定 ( 暂行 ) 第五条规定, 药品安全 黑名单 应当按照依法公开 客观及时 公平公正的原则予以公布 药品安全 黑名单 管理规定 ( 暂行 ) 也与药品行业诚信体系建设相联系, 要求对 药品安全 黑名单 专栏 中公布的违法生产经营者, 食品药品监督管理部门应当记入监管档案, 并采取增加检查和抽验频次 责令定期报告质量管理情况等措施, 实施重点监管 同时, 食品药品监督管理部门应建立生产经营者违法行为记录制度, 对所有违法行为的情况予以记录并公布, 推动社会诚信体系建设 药品管理法 第七十六条 第八十三条以及 药品管理法实施条例 第七十条分别规定了相应的药品行业禁入制度, 对相应的违法者, 给予十年内不得从事药品生产经营活动 五年内不受理许可证申请 三年内不受理临床试验申请的惩戒 药品安全 黑名单 管理规定 ( 暂行 ) 作为规范性文件, 并未创设新的行政处罚, 只是对已有的行业禁入规定予以归纳和重述 在公布药品安全 黑名单 时, 对符合法定行业禁入情形的生产经营者, 应当一并公布禁止其从事相关活动的期限 建立药品安全 黑名单 制度是国家食品药品监督管理局的一项积极探索, 旨在进一步加强药品监管, 推进诚信体系建设, 完善医药行业禁入和退出机制, 督促药品生产经营全面履行药品质量安全责任, 增强全社会监督合力, 震慑药品生产经营违法行为 目前, 上海 海南 福建 山东等省 市初步建立了 黑名单 制度, 设置了专栏, 并发布了相关内容 125

24 食品药品蓝皮书 ( 七 ) 药品电子监管与药品监管信息化平台政企信息化是实现药品安全监管工作的基础, 国家药品安全 十二五 规划 明确提出 加快监管信息化建设, 整合信息资源, 提高共享水平, 逐步实现国家药品电子监管系统与有关部门以及企业信息化系统对接 1. 药品电子监管政策 十二五 期间, 电子监管码的强制性实施, 将导致医药企业原有 ERP 或 MRPII 的更新和升级, 这必然带来企业前期投入的大幅度提升 与 中华人民共和国突发事件应对法 相衔接, 2011 ~ 2015 年药品电子监管工作规划 和 药品召回管理办法 将促使医药企业电子追溯召回体系的构建, 以适应国家对药品安全形势的高度重视 2011 ~ 2015 年药品电子监管工作规划 提出, 要制定标准规范体系, 进一步制定和完善统一的药品电子监管相关的标准规范体系, 同时, 构建高性能 分布式 集约化的药品电子监管信息平台, 建设药品电子监管信息资源数据中心 药品电子监管数据备份中心和电子监管服务体系 十二五 期间, 国家和地方层面药品监管部门充分利用药品电子监管数据信息资源, 深度开发利用, 为各级政府和监管部门提供决策支持服务 药品电子监管的目标是逐步实现药品电子监管的全品种覆盖 在当前药品生产 批发环节已实现电子监管的基础上, 将其推广到药品零售和使用环节, 从而实现覆盖生产企业 批发企业 零售药店 医疗机构的药品生产 流通和使用全过程可追溯 但是, 由于医疗机构分属于不同的监管部门, 医疗机构实施电子监管政策步伐略为迟缓 十二五 期间, 有必要加大零售药店和医疗机构的电子监管码推进工作, 实现药品生产 流通和使用全过程追溯 召回和监管工作 2. 药品监管信息化平台建设 国家药品安全 十二五 规划 提出, 要实现 全品种 全过程 可追溯 药品安全监管目标, 加强药品电子监管和药品监管信息化是基础条件, 以提高药品安全监管能力和工作效率 十二五 期间, 通过建立标准统一 功能完善 安全可靠的药品监督管理信息网络平台, 逐步实现药 126

25 中国药品安全与监管政策研究报告 品监管信息公开 通过信息化平台, 规划和整合药品监管信息资源, 实现监管部门间就准入许可信息 监督检查信息及企业信用记录的共享 同时, 通过药品监管信息化平台发布违法药品信息, 实现对违法相对人的有效惩戒 药品监管信息化平台的建设, 可以及时发布药品安全风险警示信息 药品安全风险警示有助于引导消费者合理用药, 使广大人民群众了解药品质量和风险, 在选择和使用药品时具有判断力 药品风险警示可以引起公众和媒体的普遍关注, 给被监管方施加强大的舆论和心理压力, 起到相应的警示作用 通过发布药品风险警示信息, 有助于监管者锁定问题企业和高风险药品, 对其进行重点监控, 以加强企业的守法意识, 提升药品质量 ( 八 ) 药品安全监管地方立法进展药品监管是典型的风险监管领域, 在此领域内, 中央监管部门更多负责监管政策的制定, 而地方政府的药品监管部门则更多负责监管政策的执行, 做出具体的监管活动 地方政府监管部门可以从实践中积累经验, 将相关规则和理念凝结成地方立法的规定, 这些规定可以秉承回应性监管 风险监管的理念, 更好地回应实际需要 在不与 立法法 行政许可法 行政处罚法 行政强制法 相抵触的前提下, 药品监管地方立法可对上位法规定的条件和基准予以细化, 可创设灵活多样的监管方式, 对法律责任 法律程序予以细化, 对新问题 新现象予以应对和规范 自 2012 年以来, 湖北省 石家庄市等先后颁布或修订了相关地方性法规或地方政府规章, 结合实际, 在上位法的约束下, 对药品安全监管做出了进一步具体规定 1. 湖北省药品使用质量管理规定 药品管理法 第四章题为 医疗机构的药品管理 药品使用环节的管理, 对保障人民群众合理用药, 促进医疗保健水平的提高, 具有重要意义 目前我国对药品使用环节的监管力度, 要明显弱于对药品生产 经营环节的监管 因此通过地方立法的形式, 通过设定 他律式 的监管规范, 通过对药品使用环节的关键点进行风险控制和质量监管, 来实现对药品使用环节的有效监管, 从而捍卫消费者权益, 这不仅必要, 而且可行 127

26 食品药品蓝皮书 湖北省人民政府以地方政府规章的形式, 于 2012 年颁布了 湖北省药品使用质量管理规定 1 该规章要求医疗机构应当按照国家有关规定设置药事管理机构, 负责本单位的药品质量管理工作 要求药品使用单位应当从具有药品生产 经营资质的企业购进药品, 并对相关资质进行查验 药品使用单位应强化药品在库管理, 落实药品储存 养护管理制度, 对库存药品进行检查 养护 湖北省药品使用质量管理规定还对药品使用单位违反规定安排患有传染病或者其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品工作, 未按规定执行进货验收制度 索取合法票据 建立真实完整的验收记录, 未按规定储存养护药品, 以及未按规定对药品购进 验收 储存 养护和调配等环节的记录进行保存的违法行为, 设定了警告 罚款乃至吊销执业许可证等法律责任 此外, 该规章还明确了地方政府在药品监管中的责任, 强调县级以上人民政府应当加强对本行政区域内药品使用质量管理工作的领导, 明确监管责任, 完善监管体系, 加大公共投入, 对农村和贫困地区的药品使用质量监督管理工作给予重点支持 2. 石家庄市药品零售监督管理办法对药品零售业的监管, 在地方药品监管和药品立法中, 往往占据较为重要的地位 石家庄市药品零售监督管理办法, 2 作为地方政府规章, 共六章四十四条, 对药品零售企业的设立 经营行为管理 监督检查及法律责任等分别作了专章规定 该办法第四条规定药品零售企业应对其经营的药品质量安全负责, 第五条确立了鼓励和支持药品零售企业引入先进的经营模式和现代管理方法, 采取联合 加盟 购并等多种形式发展连锁经营的政策 该办法规定了药品零售企业的许可条件和许可程序 该办法第二十七条规定了药品零售企业药品质量安全信用档案制度, 第二十八条规定了约谈申诫制度, 第三十条规定了信息公开制度, 第三十一条至第四十一条则对药品零售企业的违法行为设定了法律责任 年 5 月 28 日湖北省人民政府常务会议审议通过, 2012 年 6 月 7 日湖北省人民政府令第 351 号令公布, 2012 年 8 月 1 日起施行 2011 年 11 月 30 日石家庄市人民政府常务会议审议通过, 2011 年 12 月 12 日石家庄市人民政府令第 178 号令公布, 2012 年 2 月 1 日起施行 128

27 中国药品安全与监管政策研究报告 三 药品安全形势分析 药品安全是重大的民生和公共安全问题, 事关人民群众生命安全 身体健康和社会和谐稳定 近年来, 国家通过一系列政策措施的出台和监管资源的投放, 基本建立了覆盖药品研发 生产 流通和使用全过程的安全监管体系, 药品安全状况不断改善, 药品安全保障能力不断提高 2011 年各级药品监管部门继续有序推进药品安全监管工作, 在药品质量抽验 药品不良反应监测 药品投诉举报 药品案件查处等方面开展了一系列的工作 ( 一 ) 药品质量抽验 1. 基本药物抽验 2011 年, 为加强药品质量监管, 保障公众用药安全, 根据全国药品抽验工作计划, 国家食品药品监督管理局继续在全国范围内组织开展对基本药物品种的质量抽验 根据 药品质量公告 显示的数据, 2011 年国家食品药品监督管理局共组织对 118 个基本药物品种, 共 批次产品进行了质量抽验, 其中合格批次为 批次, 不合格批次为 54 批次, 不合格率为 0. 43%, 药品质量总体良好 2. 省级监督抽验省级药监部门也积极开展药品监督抽验和评价性抽验, 充分发挥药品抽验在监督执法中的积极作用 根据 2011 年第四季度国家食品药品监督管理局统计公报 的相关数据, 2011 年第 2 季度至第 4 季度药品省级监督抽验 批次, 不合格批次为 批次, 不合格率为 % 抽验的 批次药品中, 按抽验部门分, 生产部门共抽验 批次, 不合格批次为 501 批次, 不合格率为 2. 71% ; 经营部门共抽验 批次, 不合格批次为 批次, 不合格率为 % ; 使用部门共抽验 批次, 不合格批次为 7899 批次, 不合格率为 9. 95% ( 见图 15) 3. 省级评价性抽验根据 2011 年第四季度国家食品药品监督管理局统计公报 的相关数据, 129

28 食品药品蓝皮书 图 年省级监督抽验各环节药品不合格率 ( 第 2 至第 4 季度 ) 资料来源 : 2011 年第四季度国家食品药品监督管理局统计公报 2011 年第 2 季度至第 4 季度药品省级评价性抽验 批次, 不合格批次为 1244 批次, 不合格率为 5. 38% 抽验的 批次药品中, 按抽验部门分, 生产部门共抽验 3723 批次, 不合格批次为 120 批次, 不合格率为 3. 22% ; 经营部门共抽验 批次, 不合格批次为 547 批次, 不合格率为 4. 83% ; 使用部门共抽验 8101 批次, 不合格批次为 577 批次, 不合格率为 7. 12% ( 见图 16) 图 年省级评价性抽验各环节药品不合格率 ( 第 2 至第 4 季度 ) 资料来源 : 2011 年第四季度国家食品药品监督管理局统计公报 4. 进口药物检验 2011 年中检院及 16 个口岸药检所继续加大对进口药品的检验力度, 对涉 130

29 中国药品安全与监管政策研究报告 及 53 个国家或地区的 批次 亿美元的申请进口药品进行了检验, 批次和金额同比增长 % 和 % 其中, 检验合格 批次, 药品总金额达 亿美元 ; 不合格批次 70 批次, 占总批次的 0. 23% 2011 年进口药品不合格率较 2010 年下降 个百分点, 继续保持在低位 ( 见图 17) 图 ~ 2011 年进口药品检验基本情况 资料来源 : 相应年份 国家食品药品监督管理统计公报 ( 二 ) 药品不良反应监测 1. 总体情况药品不良反应监测是加强药品监管的重要举措 我国于 1988 年开始试点药品不良反应报告工作, 1998 年正式成立国家药品不良反应监测中心 20 多年来, 药品不良反应监测的相关法律法规不断健全 监测体系不断完善 监测网络不断扩大 报告数量和质量逐年提高, 药品安全预警和风险控制能力得到了很大提升 2011 年新修订的 药品不良反应报告和监测管理办法 颁布, 并于 7 月 1 日起正式实施 新办法从强化重点监测 全面落实生产企业在报告和监测中的责任 加强监测网络建设和信息管理等方面, 进一步加大了不良反应监测和监管的力度 截至 2011 年, 全国 333 个地市均建立了药品不良反应监测机构或指定专人负责药品不良反应报告工作, 监测网络逐步向基层延伸, 参与报告的基层医疗机构和医务人员的数量不断增加, 药品不良反应监测与报告能力得到加强 131

30 食品药品蓝皮书 2011 年我国药品不良反应 / 事件报告数量增长迅速 全年共收到药品不良反应 / 事件报告 份, 比 2010 年增长 23. 1% 其中, 新的和严重的药品不良反应 / 事件报告 份, 占同期报告总数的 17. 1%, 比 2010 年增长 1. 2% ; 每百万人口平均病例报告数达 637 份, 比 2010 年增长 19. 5% ( 见图 18) 图 ~ 2011 年药品不良反应 / 事件历年 报告数量及百万人口平均报告数量 资料来源 : 2011 年国家药品不良反应监测年度报告 2. 药品不良反应监测情况 (1) 报告来源分布 按报告来源分, 2011 年药品不良反应报告来自医疗机构的占 83. 1%, 来自药品生产 经营企业的占 13. 7%, 来自个人的占 3. 2% ( 见图 19) 报告显示, 药品不良反应病例报告的来源比例基本稳定, 医疗机构作为药品不良反应报告主体的格局仍然不变, 药品生产和经营企业报告的比例较 2010 年略有增长, 但仍显不足 (2) 药品类别分布 2011 年药品不良反应 / 事件报告统计分析显示, 不良反应 / 事件报告患者情况 涉及药品情况 累及系统和不良反应表现与 2010 年相比无明显变化 按药品类别分, 化学药品中抗感染类在总的不良反应 / 事件报告和严重不良反应 / 事件报告中均排首位, 抗感染药报告数占化学药总例次数的 51. 2% 其次是心血管系统用药占 8. 5%, 镇痛药占 7. 2%, 消化系统用药占 5. 6% 抗感染药报告排名前三位的分别是头孢菌素类 (34. 8% ) 青霉素类 (14. 0% ) 喹诺酮类 (12. 2% ) 132

31 中国药品安全与监管政策研究报告 图 年药品不良反应 / 事件报告来源分布 资料来源 : 2011 年国家药品不良反应监测年度报告 (3) 给药途径分布 按给药途径分, 给药途径为静脉注射的占 55. 8%, 其次为口服给药占 39. 3% ; 严重报告中, 静脉注射占 73. 4%, 其次为口服给药占 20. 0% 数据显示, 静脉注射导致的药品安全风险较高 2011 年严重药品不良反应 / 事件报告的给药途径以静脉注射为主, 占 73. 4% ; 其次为口服给药, 占 20. 0% ; 其他给药途径占 6. 6% 因此, 基于静脉注射给药途径风险较高的事实, 选择合理的给药剂型和给药途径是减少药品不良反应发生的重要方法 (4) 年龄分布 按年龄分, 2011 年药品不良反应 / 事件病例报告中, 小于 1 岁的 例, 占 2. 3% ; 1 ~ 4 岁的 例, 占 4. 7% ; 5 ~ 14 岁的 例, 占 4. 5% ; 15 ~ 44 岁的 例, 占 43. 2% ; 45 ~ 64 岁的 例, 占 31. 0% ; 65 岁及以上的 例, 占 14. 3% ( 见图 20) 2011 年严重药品不良反应 / 事件病例报告中, 小于 1 岁的 743 例, 占 2. 3% ; 1 ~ 4 岁的 1306 例, 占 4. 0% ; 5 ~ 14 岁的 1300 例, 占 4. 0% ; 15 ~ 44 岁的 例, 占 34. 5% ; 45 ~ 64 岁的 例, 占 34. 4% ; 65 岁及以上的 6739 例, 占 20. 8% ( 见图 21) 以上数据表明, 15 岁以上人群在药品不良反应 / 事件病例 133

32 食品药品蓝皮书 图 年药品不良反应 / 事件病例报告的年龄分布情况 资料来源 : 2011 年国家药品不良反应监测年度报告 总体报告和严重报告中所占的比例均处于较高位置, 说明对这一年龄段群体的 用药指导和监护工作需要进一步加强 图 年药品严重不良反应 / 事件病例报告的年龄分布情况 资料来源 : 2011 年国家药品不良反应监测年度报告 134

33 中国药品安全与监管政策研究报告 (5) 中药制剂风险分布 2011 年, 全国共收到中药注射剂不良反应 / 事件报告 例次, 其中严重报告 4034 例次 2011 年, 中药注射剂不良反应 / 事件报告数量排名居前的药品类别分别是理血剂 补益剂 开窍剂 解表剂 清热剂和祛痰剂, 占中药注射剂总体不良反应报告的 97. 3% ; 排名前三名的中药注射液分别是清开灵注射剂 双黄连注射剂和参麦注射剂 国家药品不良反应监测数据显示, 中药注射剂的严重不良反应在基层医疗机构较为突出, 显示出基层医疗机构加强中药注射剂的合理使用 谨慎合并用药 做好药品不良反应救治工作的重要性 (6) 基本药物不良反应监测情况 2011 年, 全国药品不良反应监测网络共收到国家基本药物不良反应 / 事件报告 例, 其中严重报告 例, 占 3. 7% 国家基本药物不良反应报告涉及的药品类别中, 化学药品病例的比例与 2011 年总体报告构成情况和 2010 年基本药物报告的构成情况无明显差异 2011 年国家基本药物不良反应 / 事件报告总数 严重报告数增长水平与总体基本药物病例报告的增长水平基本一致 2011 年国家基本药物安全状况保持平稳 ( 三 ) 药品投诉举报和药品案件查处药品投诉举报是社会各界参与药品安全监管的重要方式, 是药品监管领域社会管理的重要内容 2011 年国家食品药品监管局颁布施行 食品药品投诉举报管理办法 ( 试行 ), 对全国食品药品投诉举报工作进行统一规范, 进一步明确了投诉举报工作的受理原则 受理条件 工作程序, 为保障社会各界的投诉举报权利奠定了坚实基础 2011 年共收到药品投诉举报 件, 立案 7234 件, 结案 6753 件, 结案率 %, 移交司法机关 334 件, 同比增长 % 2011 年投诉举报各项指标与 2010 年相比均有不同程度增长 ( 见图 22) 据国家食品药品监管局相关信息显示, 2011 年第 2 至第 4 季度, 湖南 江苏 浙江 北京 重庆 广州等省市与公安机关联合查处大量投诉举报案件, 是导致 2011 年全国移送司法机关案件数量同比大幅增加的主要原因 135

34 食品药品蓝皮书 图 ~ 2011 年我国药品投诉举报基本情况 资料来源 : 国家食品药品监督管理统计公报 2011 年全国普遍加强药品市场整治工作, 共查处药品案件 件, 与 2010 年同期相比, 呈 2. 91% 的微小幅度减少趋势 ( 见图 23) 但药品案件涉及物品总值达 万元, 没收金额达 万元, 与 2010 年同期相比, 分别增长 % 和 2. 34% 销毁物品金额更因为浙江杭州年末集中销毁价值 4000 万元的涉案物品的影响, 增长 % 图 ~ 2011 年药品监管部门查处药品案件总量 资料来源 : 国家食品药品监督管理统计公报 从案件类别上看, 2011 年, 药品质量案件 ( 主要指假药案件和劣药案件 ) 占当年药品案件总量的 % ( 见图 24) 药品质量的监管仍是药品安全监管工作的重要方面 136

35 中国药品安全与监管政策研究报告 图 ~ 2011 年我国药品案件类别 资料来源 : 国家食品药品监督管理统计公报 2011 年, 专项检查仍然构成了药品案件查处的主要渠道, 占药品安全总数的 % ( 见图 25) 专项检查具有相当的针对性, 有利于集中发现 查处和解决药品安全中的突出问题 数据显示, 来源于专项检查和监督抽验的药品安全案件比重较高, 说明药品监管部门的积极主动作为, 是加大药品案件查处力度 提升药品安全的重要保证 图 ~ 2011 年我国药品案件来源情况 数据来源 : 国家食品药品监督管理统计公报 从违法主体看, 药品经营企业 医疗机构占违法主体的绝大多数, 且从 2008 年开始, 药品经营企业违法主体的数量开始超过医疗机构, 成为药品违 137

36 食品药品蓝皮书 法主体的第一主体 ( 见图 26) 由此说明, 相比较而言, 药品流通和使用环节 药品安全隐患相对较多, 需要合理配置监管资源, 以确保人民群众用药安全 图 ~ 2011 年我国药品违法主体情况 资料来源 : 国家食品药品监督管理统计公报 ( 四 ) 药品专项整治行动 2012 年 1 月 4 日, 国家药品安全监管部门颁布 关于印发食品药品监管系统药品安全专项整治工作总结的通知 ( 食品药品监办 号 ), 对 2009 年以来的药品安全专项整治工作进行了总结 根据 关于印发药品安全专项整治工作方案的通知, 将整治任务分解成 16 项工作, 积极开展专项整治工作, 着眼于健全药品安全责任体系, 致力于健全药品监管长效机制, 全面提升了药品安全水平, 有力地保障了人民群众的用药安全 针对目前仍存在的用互联网销售假药 违法药品广告 基本药物招标低于成本价等现象, 提出继续保持打击制售假药高压态势, 加大整治违法广告力度, 提高国家基本药物生产供应和质量保障水平, 完善药品电子监管制度, 健全药品安全责任体系及长效机制 2012 年 2 ~ 6 月, 为了严厉打击制售假劣药品违法犯罪活动, 规范药品生产流通秩序, 国家食品药品监督管理局在全国范围内开展了为期四个月的药品生产流通领域集中整治行动, 并颁布 全国药品生产流通领域集中整治行动工作方案 ( 国食品药品监办 号 ), 确保集中整治行动取得实效 138

37 中国药品安全与监管政策研究报告 2012 年集中整治行动分为两个阶段, 第一阶段是宣传教育 企业自查自纠阶段 ; 第二阶段是监管部门集中检查阶段和初步总结阶段 具体部署是, 省局监管部门组织协调全省的集中整治行动, 重点抓生产企业的检查 ; 市局监管部门在配合完成省局检查工作的同时, 重点抓药品批发企业的检查 ; 零售药店的检查以县局监管部门为主 2009 年以来, 国家药品安全监管部门开展了三个阶段的整治非药品冒充药品专项行动, 违法信息下降幅度达到 90% 2012 年 7 月 18 日, 国家食品药品监督管理局关于规范中药生产经营秩序严厉查处违法违规行为的通知 ( 国食药监安 号 ) 文件下发之后, 全国各地食品药品监督管理部门行动迅速, 重拳出击, 查获一批染色增重 制假售假的中药饮片生产企业 随后, 安徽省食品药品监督管理局查获一批违法生产中药饮片的生产企业, 责令严重违规的 8 家中药饮片生产企业停产整顿, 收回 6 家企业的 GMP 证书, 对 12 家企业进行立案调查 其中, 安徽国鑫中药饮片有限公司 安徽维涛中药饮片科技有限公司 上海药房股份有限公司 亳州徐重道中药饮片厂涉嫌用化工色素金胺进行染色, 用铝盐和镁盐加重, 并在药材中掺假 ; 亳州市凯利中药饮片有限公司等两家企业涉嫌用化工色素金胺进行染色并掺假 ; 安徽福春堂中药饮片有限公司 亳州市贡药饮片厂 亳州市万珍中药饮片厂 安徽海鑫中药饮片厂有限公司等 7 家企业涉嫌用化工色素金胺进行染色 ; 国鑫 维涛 徐重道中药饮片厂等还存在走票过票 贴牌包装等问题 一批医药企业违法给中药饮片染色增重, 这种现象表明, 染色增重正在成为医药企业谋利的 潜规则 作为制药企业, 当然知道用化工制剂给药材加工的危害 抛开化学品的直接毒害不谈, 即便是从中医药学的角度来说, 中药饮片是由中药材炮制而成, 同样的药材, 炮制的方法不一样, 其药性和功效就会改变 因此, 违法染色增重, 违背了药材炮制工艺的原理, 使得中医药治疗不能对症 中药饮片染色增重 掺杂掺伪 已成为中药行业的潜规则 2012 年 7 月, 国家食品药品监督管理局组织的全国范围中药饮片染色增重整治行动, 是药品安全监管部门的主动行政行为 2011 年 1 月 5 日, 国家药品监管部门颁布 关于加强中药饮片监督管理的通知 ( 国食药监安 号 ) 2011 年 1 月 25 日, 国家食品药品监督管理局 卫生部和国家中医药管理局开始加强对各地中药饮片监管工作的指导, 及时通报工作进展情况, 并适 139

38 食品药品蓝皮书 时组织督导检查 另外, 2012 年 8 月 29 日, 国家食品药品监督管理局出台 药品类易制毒化学品专项整治行动实施方案 ( 国食药监电 号 ), 在全国范围组织开展易制毒化学品专项整治行动 ( 五 ) 打击制售假药犯罪十起典型案例 2011 年, 按照国务院总体部署, 公安部 国家食品药品监督管理局密切配合, 严厉打击制售假药等危害人民群众生命健康 人民群众反映强烈的突出违法犯罪活动, 深入组织开展了 亮剑 打四黑除四害 药品安全整治等一系列专项打击整治行动 各级公安机关 药监部门加大联合执法力度, 先后侦破制售假药犯罪案件 6500 余起, 捣毁制售假药窝点 1800 余个, 摧毁犯罪团伙 400 余个, 狠狠打击了制售假药等犯罪活动 公安部 国家食品药品监督管理局共同公布了 2011 年打击假药犯罪十起典型案例 一是河北唐山赵某等制售假药案 2011 年 9 月, 根据药品安全监管部门提供的线索, 河北省唐山市公安机关成功捣毁一个制售假药的 黑工厂, 抓获赵某等 25 名主要犯罪嫌疑人, 缴获 14 套制假设备及大量假药成品和原料 二是天津宝坻木森生物科技有限责任公司制售假药案 2011 年 5 月, 天津宝坻公安和药监部门进行联合查处, 在山西 黑龙江等地相继捣毁其储存窝点 5 处, 查扣假药 900 余箱 三是辽宁沈阳宋某等制售假药案 2011 年 8 月, 辽宁省沈阳市公安机关会同药监部门成立联合专案组, 一举侦破宋某等利用互联网销售国家禁止药品 曲美 ( 盐酸西布曲明 ) 案 四是上海松江肽仕生物科技有限公司制售假药案 2011 年 8 月, 上海市公安机关会同药监部门抓获犯罪嫌疑人 49 名, 捣毁制售假药团伙 7 个, 生产假药的 黑工厂 黑作坊 15 处, 查获假药 3 万余份 五是江苏无锡张某等跨国制售假药案 2011 年 4 月, 江苏省无锡市公安机关会同药监部门组成联合专案组, 摧毁一个制售假药犯罪团伙, 抓获犯罪嫌疑人 7 名, 当场查获假冒特罗凯等抗肿瘤药物 160 余瓶 六是浙江新昌梁某等特大制售假药案 2011 年 7 月, 浙江省新昌市公安机关会同药监部门成功侦破并抓获团伙成员 24 名, 捣毁制假窝点 19 个, 查获假冒精神类药品 盐酸曲马多 7700 万粒, 奥美拉唑肠溶胶囊 等 10 多种 140

39 中国药品安全与监管政策研究报告 市场热销药品 2500 多万余粒 七是安徽阜阳金某销售假盐酸曲马多案 2011 年 4 月, 安徽省阜阳市公安机关和药监部门联合行动, 捣毁一个销售假冒盐酸曲马多片的窝点, 抓获金某等犯罪嫌疑人 3 名, 现场查获假药 1. 4 万余盒 八是山东威海马某等制售假药案 2011 年 3 月, 山东省威海市公安机关会同药监部门抓获犯罪嫌疑人 4 名, 当场查获制假设备一套及大批制假原材料, 缴获假 西力士 假 伟哥 等假药 20 余万粒 九是河南安阳刘某等制售假药系列案 2011 年 8 月, 河南省安阳市公安机关会同药监部门联合开展收网行动, 捣毁其生产窝点 117 个, 打掉犯罪团伙 64 个, 收缴 96 台制假设备 16 万份包装材料和 2400 余公斤制假原料 60 余种假药 6000 余万片 ( 粒 支 ) 十是广东广州刘某等制售假药案 2011 年 5 月, 广东省广州市公安和药监部门捣毁 2 个假药生产窝点 4 个仓储窝点, 当场抓获刘某等 10 名犯罪嫌疑人, 查扣假冒新康泰克 999 感冒灵 多潘立酮 云南白药等 20 余种假药 200 余箱及大批假药半成品 2012 年以来, 公安部会同国家食品药品监督管理局部署和开展集中打击假药犯罪破案会战, 重点打击制售假劣抗肿瘤类 心血管类 血液制品 疫苗等药品犯罪, 以及利用互联网制售假药犯罪 跨国制售假药犯罪 同时, 积极推动从源头上解决当前药品安全领域的突出问题, 确保广大人民群众用药安全 2012 年, 国内出现的铬超标胶囊偶然事件, 是整个社会道德体系构建与经济发展进程中, 必然会出现的药品安全风险的系统性问题 铬超标胶囊事件是药品价格规制政策环境的不完善与药品安全监管哲理偏差所致 四 铬超标胶囊药品安全事件 ( 一 ) 事件概述 2012 年 4 月 15 日, 央视 每周质量报告 曝光称, 河北部分明胶生产企业用生石灰处理皮革废料而熬制的工业明胶, 被绍兴新昌部分胶囊壳生产企业用来制作药用空心胶囊, 并最终流入药品生产企业, 被当做药用辅料使用 由于皮革在工业加工时要使用含铬的鞣制剂, 因此用工业明胶制成的空心胶囊, 141

40 食品药品蓝皮书 往往存在重金属铬超标的问题 报道称, 记者在北京 江西 吉林 青海等地购买的胶囊剂药品送检后, 经中国检验检疫科学研究院综合检测中心反复多次检测确认, 包括修正药业等 9 家药厂在内的 13 个批次胶囊剂药品存在所用胶囊中重金属铬含量超过国家法定标准的问题, 其中最高超标 90 倍 1 铬超标胶囊事件就此引爆 在国家食品药品监管部门的统一部署下, 2 浙江 河北 江西等省药监 公安等部门先后开展行动, 对省内主要药用胶囊生产企业开展现场核查, 对涉嫌违法犯罪的行为进行侦查 同时, 国家食品药品监督管理局全面部署胶囊剂药品 批批检 工作 2012 年 8 月, 国家食品药品监督管理局通报称, 铬超标胶囊剂药品市场清理已经完成, 胶囊剂药品铬含量检验全部合格 3 至此, 铬超标胶囊事件的处置工作全部完成 截至目前, 未发现因服用铬超标胶囊而发生的人身伤害 ( 二 ) 事件特点 铬超标胶囊事件总体上呈现如下特点 1. 事件波及范围广, 社会关注度高铬超标胶囊事件涉及明胶生产企业 空心胶囊生产企业 胶囊剂药品生产企业等多个主体 国家食品药品监督管理局的抽样结果显示, 铬超标胶囊事件涉及全国 28 个省 ( 市 区 ), 不合格产品涉及 254 家胶囊剂药品生产企业 公安部 国家食品药品监督管理局联合公布的制售假劣药品典型案例显示, 在各地公安 药监部门的合作下, 全国共查封胶囊生产企业 明胶生产企业 28 家, 查明涉案胶囊 5 亿余粒, 召回铬超标胶囊 ( 剂 ) 药品 亿余粒, 查封涉案企业的生产线 94 条, 查 明胶囊产品和工业明胶产品销往各地的 80 余家药品及食品生产单位的事实 4 铬 参见 毒胶囊事件曝光始末, http: / / www. 315online. com / magzine / cover / html, 2012 年 11 月 28 日 参见 关于暂停销售使用媒体曝光的 13 个铬超标产品的通知 ( 食药监电 号 ) 参见 胶囊剂药品铬含量检验全部合格, http: / / www. sda. gov. cn / WS01 / CL0917 / html, 2012 年 3 月 26 日 参见 公安部国家食品药品监督管理局联合公布 2012 年制售假劣药品典型案例, http: / / www. sda. gov. cn / WS01 / CL0051 / html, 2013 年 3 月 21 日 142

41 中国药品安全与监管政策研究报告 超标胶囊事件呈现波及面广的特征 在事件曝光后, 媒体 公众和药品行业都普遍给予了高度关注 新华社 人民网 凤凰网 京华时报等多家媒体纷纷转载央视相关报道, 并对事件的后续处置等进行了跟踪报道 社会公众呼吁国家药监部门严厉惩处事件当事人, 行业内外的专家学者也纷纷发表对铬超标胶囊事件的看法 社会各领域从不同视角对铬超标胶囊事件的关注, 反映了该事件的重大社会影响力 2. 企业生产管理不规范, 部分企业存在明显违法行为课题组针对铬超标胶囊事件的实地走访和专家访谈记录显示, 新昌等地的胶囊生产企业在日常生产过程中, 存在不标注生产批号 随意委托生产 质量控制措施缺乏 销售管理和仓储管理不规范等多种问题 结合整个事件来看, 部分空心胶囊和胶囊剂药品生产企业存在明知药品法律法规和标准的规定和要求, 但在生产 采购药用明胶和空心胶囊时, 涉嫌故意不履行法定义务, 对药用辅料不进行检验检测, 生产 采购不合格明胶和药用胶囊的情况 3. 政府处置及时有力, 事件未见明显伤害铬超标胶囊事件发生后, 引起政府和社会的广泛关注 党中央 国务院高度重视, 中央领导同志多次做出重要批示, 要求严肃依法查处, 确保人民群众利益 一方面, 应急响应机制启动及时 事件曝光当日, 国家食品药品监督管理局发出紧急通知, 要求对 13 个药用空心胶囊产品暂停销售和使用 浙江省药监部门立即全面启动应急响应机制, 成立指挥机构和工作组 明确任务分工 抽调相关人员等, 着手应对铬超标胶囊事件 当日下午即对涉事企业采取了责令停产 查封等处置措施 另一方面, 快速形成了中央 地方联动处置模式 各级食品药品监管部门快速反应, 按照国家局统一部署, 全力做好铬超标胶囊事件处置工作 31 个省 ( 市 区 ) 共抽取了 1993 家药品生产企业进行了抽样检验 截至 2012 年 5 月 24 日, 各级药品检验机构共抽验胶囊剂药品 批次, 铬含量在规定标准之内的合格产品 批次, 占 94. 2%, 铬含量超标的不合格产品 669 批次, 占 5. 8% 国家食品药品监督管理局要求各地对抽样检验发现铬超标的胶囊剂药品立即组织下架 封存 召回并销毁 同时, 对生产这些药品企业的其他批次胶囊剂药品实行批批检验, 检验合格的可以继续销售, 检验不合格的立即下架 封存 召回并销毁 央地联动 的处 143

42 食品药品蓝皮书 置模式有力地应对了铬超标胶囊事件, 未发现因服用铬超标胶囊剂药品而发生的人身伤害 4. 事后追责严厉, 依法惩处违法犯罪行为铬超标胶囊事件发生后, 全国共成功侦破重大刑事案件 18 起, 抓获犯罪嫌疑人 228 名, 查封胶囊生产企业 明胶生产企业 28 家, 查封涉案企业的生产线 94 条, 严厉惩处了相关责任主体 同时, 据 2013 年 1 月 9 日中纪委通报, 国务院纠风办会同有关部门就铬超标药用胶囊问题, 对全国 18 家药用明胶生产企业和 117 家药用胶囊生产企业开展了检查, 查出铬超标药用胶囊生产企业 15 家 浙江 河南 四川 重庆 江西 河北 6 省 ( 市 ) 监管部门的 76 名责任人分别受到党纪政纪处分 问责处理或诫勉谈话, 其中涉及厅局级干部 7 人 县处级干部 24 人 科以下干部 45 人, 还有 8 人因涉嫌犯罪被移送司法机关 ( 三 ) 事件剖析 1. 生产企业未能履行第一责任人的义务 (1) 法律意识淡薄 我国对于药用明胶 药用空心胶囊及药品的质量安全有明确的法律规定和标准要求 产品质量法 药品管理法 和 药用辅料生产质量管理规范 明确规定了生产者应当对其生产的产品质量负责, 生产药品所需的原料 辅料必须符合药用要求 铬超标胶囊事件反映出部分明胶 胶囊和胶囊剂药品生产企业漠视法律赋予它们的义务, 使用劣质的明胶加工生产药用胶囊, 对采购的药用辅料没有严格检验检测, 最终导致不合格药用胶囊被用于胶囊剂药品生产 (2) 企业质量管理体系不健全 药品管理法 规定, 药品生产企业生产药品所用的辅料, 必须符合药用要求 药品生产质量管理规范 (GMP) 规定, 药用胶囊生产所用的原辅料均为药用或食用级 在实际工作中, 部分药品生产企业没有严格实施 GMP, 对购进用以生产药品的原料没有尽到严格把关的职责 东北 四川等地一些药品生产企业疏于药品质量管理导致生产劣药 (3) 法律法规和标准贯彻力度不够 我国在药用辅料及药品本身的安全保障方面, 并非无法可依 药品管理法 及其 实施条例 中国药典 等 144

43 中国药品安全与监管政策研究报告 法律法规和标准均有涉及药用辅料或者药品质量 安全的保障条款 中国药典 作为国家药品标准的主要载体, 自 2000 年起即收载了药用空心胶囊的质量标准, 但没有针对铬的含量限定 针对部分明胶企业采用工业鞣革的下脚料生产药用明胶情况, 国家食品药品监督管理局于 2008 年启动了药用空心胶囊标准的制定修订工作, 通过增加铬含量的限定来控制工业明胶用于生产药用空心胶囊 中国药典 2010 年版标准中, 药用空心胶囊中铬含量限定在 2ppm (mg / kg), 可以灵敏地反应是否采用工业明胶生产药用空心胶囊 铬超标胶囊事件的涉事企业没有认真履行法律法规和标准设定的药品质量安全保障义务, 使得相关规定在效力上大打折扣, 最终影响了药品的质量安全 (4) 企业社会责任缺失 公司法 第五条第一款规定, 公司从事经营活动, 必须遵守法律 行政法规, 遵守社会公德 商业道德, 诚实守信, 接受政府和社会公众的监督, 承担社会责任 该条款要求企业从事经营活动, 必须 承担社会责任, 这是我国法律法规对企业社会责任提出的明确要求 铬超标胶囊事件折射出我国当前存在的道德危机, 导致整个胶囊行业失去诚信, 无视法律准则与行业规范的约束 2. 多重因素制约监管效能提升 (1) 药品安全信息的部门间共享和综合研判机制尚未形成 铬超标胶囊事件的发生及其处置过程, 反映出目前我国药品安全信息部门间共享和综合研判机制尚未形成 在铬超标胶囊事件发生前, 所在地的药品监管部门曾经发现过药用空心胶囊存在问题, 由于受当地胶囊行业的潜规则影响没有及时上报药用空心胶囊可能存在的安全隐患 药品监管部门对新修订的 中国药典 (2010 年版 ) 标准宣传贯彻落实力度不够, 尤其是药用空心胶囊中铬含量限定在 2ppm ( mg / kg), 未能及时 有针对性地在药品行业进行普遍地宣传贯彻, 是导致标准虚置化的原因之一 部门间也缺乏信息共享机制, 特别是缺乏一个 基于风险管理 的药品安全信息综合研判部门, 不能对存在的安全隐患及早干预 在铬超标胶囊事件的处置中, 虽然有应急指挥机构, 但国家层面和省级层面的信息严重不对称, 影响了合力监管效能, 出现处置效率低下 重复处置等问题, 浪费了监管资源 145

44 食品药品蓝皮书 (2) 少数地方政府难以平衡安全监管和产业发展的任务 在以经济发展为核心的大背景下, 地方政府必须面对如何平衡产业发展和安全监管的难题 一方面, 药品安全监管部门既被赋予促进医药企业优化升级 保证地方医药经济稳定增长 保障基本药物的生产供应等多项政策目标任务, 又被赋予地方药品安全的行政监管和技术监管的职责 另一方面, 2008 年以来, 省级以下药品监督管理体制从垂直管理变为地方政府分级管理, 属地化管理的药品监管体制虽然有利于药品监管部门获得开展日常监督执法所需的财力 物力, 但也由此导致药品监管部门在面对发现的药品安全问题时, 无法完全摆脱以地方经济社会发展和稳定大局为重的限制, 难以形成监管合力 (3) 日常监管存在责任不落实 工作不到位的现象 药品管理法 第六十八条规定, 药品监督管理部门应当按照规定, 依据 GMP GSP, 对经其认证合格的药品生产企业 药品经营企业进行认证后的跟踪检查 药品 GMP 飞行检查, 是药品监管部门根据监管需要, 随时对药品生产企业所实施的现场检查, 通常被认为是保证药品质量的最佳方法之一 然而, 一些基层监管部门因监管人力资源 检验检测技术和设备的限制, 面对繁重的监管任务, 弱化了从严监管意识, 对倾向性 行业性潜规则重视程度不够, 对违法违规行为查处不力, 存在监管不规范 责任不落实 工作不到位现象, 使得日常监管形同虚设, 最终导致劣药一路通行, 进入药品终端 (4) 集中整治模式不利于药品安全监管整体能力的提升 目前, 我国的药品监管模式是一种典型的回应型模式, 即 设定责任 - 回应问题 - 事后追责 它具有问题处置高效率的特点, 但也存在着片面问责的弊端 铬超标胶囊事件就是政府处置突发事件的典型做法 这种执法模式, 尽管有着在短时间内肃清某一领域的问题 回应社会关注的多种效果, 但却无法形成一种长效的监管机制 在监管资源 ( 包括人力 物力 财力 ) 有限的前提下, 监管部门将大量的监管资源集中在突击性的问题解决上, 对完善药品安全体系需要长期的投入和培育容易弱化, 不利于药品安全监管整体能力的提升 3. 药品集中招标采购的唯低价导向挤压药品质量安全空间药品价格的高低与药企的生存 盈利密切相关 药品定价机制如果不能合理考虑和反映药品的生产成本, 会给药品质量安全带来隐患 在目前的药品招 146

45 中国药品安全与监管政策研究报告 标 双信封制 模式下, 质量分 主要以是否通过 GMP 认证作为评判依据, 而实际上参与招标的企业大多都已通过 GMP 认证, 此时, 价格分 就成为决定企业是否能够中标的唯一依据 唯低价导向的药品招标模式, 导致企业为了中标不惜挤压药品质量安全空间, 以低于成本价的价格投标 铬超标胶囊事件反映出目前唯低价药品招标模式的弊端, 使药品监管部门不得不面对药品相关政策给药品质量带来的影响 ( 四 ) 破解事件的出路当前, 我国国民经济和社会发展正处在 十二五 发展的重要战略机遇期, 同时又处在社会矛盾凸显期, 产业结构调整 行业竞争加剧使得药品安全的各类问题和风险频繁发生 铬超标胶囊事件是近年来我国发生的影响较大的药品安全事件, 也是一起系统性 全局性药品安全风险, 教训深刻, 值得我们反思 1. 强化药品安全法律和标准的落实, 推动企业履行药品安全第一责任人的法定义务企业作为药品安全第一责任人, 既要要求企业遵守法律法规和标准中的禁止性规范, 更要要求企业积极主动地履行相应的作为义务 铬超标胶囊事件反映出, 企业在对自己应履行的法律义务和标准要求方面, 存在着 无知 和 无良 等多种情形 铬超标胶囊事件表明, 药品质量安全水平的提升, 需要在强化药品安全法律和标准的落实方面着力, 以推动企业认真履行药品安全第一责任人的法定义务 首先, 从信息提供的角度, 要加大药品安全相关法律和标准的宣传力度 通过教育培训 普法宣传等手段, 让药品企业明确自己应当承担的法定义务, 知晓在药用辅料 药品生产过程中的 当为 与 不当为 针对药品安全的信息不对称问题, 监管部门还应通过落实 黑名单 制度, 加强药品信息平台的建设, 更好地与媒体 消费者保护机构等团体合作, 定期公布违法企业名单, 建立和推进严重违法企业的市场退出机制等, 来推进企业自觉守法 履行责任 其次, 从制度落实的角度, 应加强相关制度的执行力, 使法律和标准的要求能够在药品安全监管中切实发挥效用 147

46 食品药品蓝皮书 2. 推动优质监管, 完善药品监管体系建设 (1) 推进监管独立性建设 现代监管型国家最重要的特征包括独立性 专业性以及公正性, 其中又以独立性建设最为根本 药品监管垂直体制, 在一定程度上提高了监管部门的行政独立性和产业专业性, 有利于国家药品监管权力在横向层面的统一, 也有利于对药品安全监管专业性水平的提高, 能使药监部门的执法权威和能力得到加强 以严格的执法和高标准来保证药品质量和安全, 以此来推动产业的健康 可持续发展 我国的药品监管体制由之前的垂直管理模式为主改为现在的属地化管理模式为主之后, 药品监管部门面临经济发展与药品安全监管之间的两难问题更加突出 药品安全监管部门如何从 促发展 保增长 保供应 的经济服务角色回归到以药品质量安全监管为根本性宗旨, 是强化机构监管独立性的重要课题 药监部门应将自己的角色定位更加明晰化, 以落实 药品管理法 的立法目的为根本, 将维护民众用药安全作为监管的根本出发点和立足点 (2) 形成以风险管理为核心的药品安全信息共享机制 药品安全信息是药品安全风险管理的重要依据 铬超标胶囊事件的发生及其处置过程深刻地反映出, 当前药品安全信息 部门化 封闭化 碎片化 带来风险干预滞后 监管资源重复投入等问题 未来药品安全监管机制完善的一个重要方面就是逐步建立起药品安全信息的共享 汇总 分析机制, 提升药品安全监管的效能 通过药品安全信息综合平台, 建立企业信息直报采集系统, 整合监管内部信息资源 技术与行政部门 上级与下级 监管部门与政府其他相关部门互联互通, 挖掘与药品安全相关信息, 使碎片化分布于药品监管各个部门的信息集中凸显, 充分发挥决策参考和依据的作用 (3) 进一步合理配置药品安全监管资源, 提升监管效能 尽管国家财政对药品监管资源的投入呈逐年递增趋势, 但资源的递增是否与监管效能的提升呈正相关仍需要进一步探索 铬超标胶囊事件说明, 强化基层监管资源的配置, 是提升药品安全监管能力的重要保障 下一步, 要从促进药品安全监管人员专业结构的合理分布, 推进基层监管队伍 检验检测机构及其设备等技术支撑力量建设, 推进全国性的药品安全监管网络平台建设等方面入手, 提升监管资源的科学配置水平和利用效率 148

47 中国药品安全与监管政策研究报告 (4) 构建科学的药品安全风险交流机制 一方面, 监管部门要推进药品安全信息网络的建设, 加大信息公开的力度和范围 在药品安全事件发生后, 应通过及时 科学的信息发布方式, 对事件的来龙去脉 可能会产生的风险 是否需要采取预防措施等与媒体 公众进行交流 特别是应该对风险评估的结果进行公开和说明, 以促进社会对同一问题的风险认知 另一方面, 在风险交流中, 也要充分发挥专家 学者的积极作用, 让风险交流建立在科学和专业的基础上, 增强风险交流的可信度, 共同促进公众对药品风险的理性认知 3. 完善药品集中招标采购模式目前我国普遍推行的基本药物招标模式是采用 双信封制 在实际操作中, 药品生产企业几乎都能通过 技术经济标书 的评审, 因此, 药品生产企业能否中标, 只能由 商务标书 中的价格因素决定 据了解, 现行的唯低价导向的基本药物招标模式实施以来, 基本药物均价降低了 50% 以上 这对生产基本药物企业而言, 击穿了其成本底线 药用胶囊的成本是药厂生产药品的成本之一, 迫于成本压力, 一些药品生产企业铤而走险, 使用假劣原料 辅料生产药品, 从而给药品质量带来安全隐患 因此, 要进一步完善药品集中招标采购的 双信封制 模式, 设计科学 合理的医疗支付制度, 促进药品生产企业注重产品质量, 确保药品安全有效 五 中国药品安全监管政策趋势 2013 年是全面贯彻落实党的十八大精神的第一年, 是实施 十二五 规划承前启后的关键一年 加强药品质量监管, 提升药品安全监管能力, 促进药品安全国际交流与合作, 构建企业诚信体系, 是 2013 年度药品安全监管政策趋势和方向, 是全面实施 国家药品安全 十二五 规划 的重要保障 ( 一 ) 开展质量一致性评价, 推进上市后再评价制度依照 国家药品安全 十二五 规划, 在 2007 年修订的 药品注册管 149

48 食品药品蓝皮书 理办法 施行前批准的仿制药, 须分期分批与被仿制药 ( 即原研药 ) 进行质量一致性评价 仿制药绝不是简单的重复, 仿制药和原研药要成分一致 剂型一致 标准一致和有效性 安全性一致, 进行仿制药的一致性评价不仅有助于提高药品生产企业的质量安全标准, 同时也有利于促使仿制药企业逐步从价格竞争转向质量竞争 因此仿制药一致性评价带来的技术升级过程, 已经成为国内制药界普遍的预期, 而最终目标是实现仿制药质量达到被仿制药也就是原研药的水准 仿制药是我国公共卫生政策的重要支撑, 我国药监部门已经出台鼓励高水平仿制药的政策措施, 引导仿制药的研发和生产水平的提高 从提高质量标准 上市后药品质量抽验 不良反应监测到仿制药质量一致性评价, 建立上市后药品的评价制度, 逐步形成对上市后药品从质量到安全的全面评价 同时, 将药品上市后再评价结果与再注册制度挂钩, 完善药品的退出机制, 从注重上市审批到兼顾上市后药品再评价, 真正保障公众用药安全和保持良好的药品安全形势 ( 二 ) 实施新版 GMP 认证, 促进企业提高管理水平药品 GMP 是国际通行的药品生产质量管理的基本准则, 是药品生产必须遵循的重要技术标准 新版 GMP 于 2011 年 3 月 1 日起正式实施, 要求所有药品生产企业 2015 年 12 月 31 日前达到新版药品 GMP 要求 新版 GMP 的最大特点是大幅提高 软标准 : 一是加强药品生产质量管理体系建设, 大幅提高对企业质量管理软件方面的要求 细化了对构建实用 有效质量管理体系的要求, 强化药品生产关键环节的控制和管理 二是全面强化从业人员的素质要求 增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容, 进一步明确职责 三是细化操作规程 生产记录等文件管理规定, 强化了指导性和可操作性 四是进一步完善药品安全保障措施 药品 GMP 借鉴国际 GMP 先进标准, 强调药品生产与药品注册的联系, 更有效地保证药品生产质量 新版药品 GMP 制度的实施, 将会推进医药制造业的重大市场整合, 有力地促进我国医药经济结构调整和产业升级, 增强医药产业国际竞争力, 提升药品质量安全水平 150

49 中国药品安全与监管政策研究报告 与药品生产环节相关联的是药品经营环节的管理规定 ( GSP) 对药品质量实施从生产出厂 运输到流通储存 配送, 直至销售的全过程有效控制, 是 十二五 期间保证药品质量的基础条件 与 GMP 强制性认证相协调, 十二五 期间, GSP 管理的修订和强化, 对药品经营企业提出了更高的要求, 将促使现行药品流通行业中的小 乱 差企业自然淘汰 ( 三 ) 产业发展国际化, 推动监管国际化合作面对社会和经济全球化的新特点, 医药市场的全球化趋势加快 我国医药产业积极适应国际产业转移和国内外市场需求的变化, 推动医药制造业在更大范围参与国际医药交流与合作, 促进药品安全监管的国际化进程快速发展 关于促进战略性新兴产业国际化发展的指导意见 ( 商产发 号 ) 提出, 鼓励企业承接国际医药研发和生产外包, 支持有条件的生物医药企业 走出去, 开展对外投资和合作 加快医药经济发展方式转变和经济结构调整, 利用各种合作渠道和资源, 促进医药产业国际化发展 2011 年 2 月, 中国疫苗监管体系通过世界卫生组织评估, 显示了我国疫苗产业国际化进程加快和较为完整的药品监管体系 2012 年 全国食品药品监管中长期人才发展规划 提出, 积极推进高层次国际化人才培养, 分类制订药品技术监督各专业领域高层次人才培养和引进计划, 每年至少选派 10 名中青年业务骨干赴国外深造, 这将极大推动药品安全监管工作的国际交流与合作 进入 十二五 发展规划以来, 我国药品安全监管部门与世界多个国家进行了国际交流与合作 2012 年 4 月, 与荷兰王国健康监察局签署谅解备忘录 ; 5 月, 与乌克兰国家药品管理局签署了双边合作谅解备忘录 ; 9 月, 与俄罗斯联邦卫生与社会发展监督局续签了双边合作谅解备忘录, 与荷兰健康监察局就合作谅解备忘录之后续签了 2012 ~ 2013 年合作工作计划 积极而广泛的药品安全国际交流与合作, 促进了我国药品安全应急管理和药品风险控制等领域的监管能力提升 ( 四 ) 专业化 信息化和法制化, 提升监管执法水平面对我国药品监管的新形势和新任务, 以及药品监管人才队伍总体水平不 151

50 食品药品蓝皮书 高的现实, 药品安全 十二五 规划 提出 推进实施新版 GMP 制度 继续实施药品标准提高行动计划 和 加强网上药品零售市场监管, 对药品安全监管部门的行政监督水平和技术检验能力提出了更高的要求 专业化 技术化和信息化是实现药品安全 十二五 规划政策目标的基础条件 按照 全国食品药品监管中长期人才发展规划 (2011 ~ 2020 年 ) 要求, 开展药品监管人才知识更新工程 行政监管人员职业化培训工程 按照药品全过程质量管理的要求, 建立监督检查队伍专业化和专职化制度, 完善技术审评队伍专业化和专职化制度 2011 ~ 2015 年药品电子监管工作规划 提出, 十二五 期间实现药品全品种全过程电子监管, 是药品安全监管信息化的重要组成部分 目前, 国家药品监管部门已经启动国家药品监管信息系统一期工程, 推进药品安全监管工作系统信息化建设 贯彻实施行政强制法, 2012 年国家食品药品监督管理局相继出台 药品监管行政处罚程序规定 和行政复议程序规定 行政处罚裁量规定等, 规范监管部门执法, 促进法制建设, 创建尊重法律 敬畏法律的执法 守法环境 ( 五 ) 专项整治向长效机制转变, 构建安全责任评价体系药品安全专项整治是针对国内药品安全风险高发期和矛盾凸显期的安全形势所进行的一项 运动式 高压式 的药品安全监管工作 目前, 已经开展两个阶段的专项整治行动, 即药品市场专项整治工作和药品安全专项整治工作 2012 年 1 月, 国家药品安全监管部门对药品安全专项整治工作进行了总结, 指出, 药品生产经营质量管理规范和质量标准体系逐步形成, 药品市场准入制度和安全监管得到了强化 药品安全与广大人民群众的健康生命密切相关, 因而药品安全监管工作要日常化 常态化 加强药品安全常态化监管, 积极探索制定一套高效的预防 监管 奖罚并重的长效机制 建立健全 地方政府负总责, 监管部门各负其责, 企业是第一责任人 的药品安全责任评价体系, 建立监管部门间协调和信息共享机制, 地方政府建立 完善考核评价和责任追究机制, 才能促进药品安全监管工作的渐进性制度变迁 152

51 中国药品安全与监管政策研究报告 ( 六 ) 加强医药行业自律, 强化医药企业社会责任目前, 不断出现的药品安全事件越来越受到社会的关注, 加强政府强制性监管和医药企业行业自律已迫在眉睫 国家发改委于 2012 年 9 月出台 关于进一步加强药品安全信用体系建设工作的指导意见, 提出 要加快完善药品安全领域信用制度建设, 抓紧研究制定药品安全领域信用制度规范 对医药企业而言, 对消费者负责 对社会负责尤为重要 从政府角度来看, 要实现药品安全监管资源 信息的整合和共享, 推进药品生产经营企业诚信体系建设, 建立信用监管和失信惩戒制度 对于医药行业自律问题, 应从电子监管和完善社会诚信体系两个角度进行 十二五 期间, 药品电子监管发展规划拟定了实施路线图, 2015 年底前实现全过程电子监管 以电子监管政策促进企业建立追溯体系, 将企业产品信息与主体信息相关联, 为构建药品安全信用体系提供了信息化解决方案 医药企业追求利益最大化是无可厚非的, 但是诸如基本药物招标低于成本价而对药品质量安全造成了威胁 因此, 需要支持行业协会 第三方机构和公众对药品安全生产使用过程中的违法违规行为进行监督和举报, 共同维护药品质量安全 2012 年 8 月, 国家药品安全监管部门颁布 药品安全 黑名单 管理规定 ( 试行 ), 以加强药品安全监督管理, 推进诚信体系建设, 完善行业禁入和退出机制, 督促生产经营者全面履行质量安全责任, 增强全社会监督合力, 震慑违法行为, 以促进和完善企业诚信体系 Report on Drug Safety and Regulatory Policies in China Research Group of the Shanghai Institute for Food & Drug Safety Abstract: In 2012, China issued the healthcare programs of the 12 th Five-year Plan in succession, providing the guidance for regulating change of the economic development mode of the medical industry and improvement of the drug quality; and pharmaceutical companies made the effective structural adjustment while the 153

52 食品药品蓝皮书 distributors proceeded slowly in structural adjustment, the exciting results were obtained in the innovative drug research and development, and the ability for ensuring drug safety has been improved significantly. We made the detailed analysis on the development condition of the medical industry in China, the medical 12 th Five-year Plan, the drug regulatory policies and the condition of drug safety; and proposed to perform the quality conformity of generic drugs, promote the new GMP certification, enhance the international cooperation in drug regulation, improve the professional and technical level of regulations, and conduct and encourage the regular special rectifications and the industrial self-discipline management of companies during the 12 th Five-year Plan. Key Words: Drug; Industry; Regulation; Structural Adjustment 154