- 症标志物与不良心血管预后相关 - 但是由于超敏反应蛋白 2 是急性时相反应其浓度随 + 后时间的推移差异会很大相关性也会因坏死的范围和检测时间不同而混乱目前已明确证实 2 与 + 之后的死亡和心肌梗死发生风险在恢复期存在相关性此时 2 浓度已经恢复到基线水平而恢复期 2 的浓度

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萼熊
7 years ago
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1 论著急性冠状动脉综合征后 *0 天的 2 和 3 浓度可独立预测患者心力衰竭住院和心血管性死亡的发生!" #$ "%& '! $!! "! " ( ) $ $ '*, 4, 4,! " # 4 # 4$% &' * 4 #% % (, 4' &)* +,-, 背景 4 心力衰竭是引起急性冠状动脉综合征 + 患者死亡的一个重要原因在实验模型中反应蛋白 2 能反应心肌损害的加重但是关于超敏反应蛋白 2 和型钠尿肽 3 浓度与 + 后心力衰竭发生风险的临床关联的数据还很少方法研究随机入组了在 + 发生后经强化或中等强度的他汀类药物治疗后病情稳定的位患者随机取样后的第 *0 天检测 2 和 3 浓度在平均个月的随访期中确定 *0 天后因心力衰竭住院及心血管性死亡的发生率结果 4 发生心力衰竭的患者有较高的 2 *,- & 89, & 89 :0,00 和 3. $ 89 $ 89 :0,000 浓度心力衰竭发生率随 2 四分位数校正危险比 )2 ;,. 0,0 和 3 四分位数的变化 )2 ;'., :0,00 呈阶梯式的增加心血管性死亡的发生率也有类似的结果在一项多变量分析中高浓度的 2 和 3 均独立地与心力衰竭发生相关 )2 ; 2,0 & 89 0,0, 3 0 $ 89 :0,00, 与浓度不增高的患者相比这两项指标均增高的患者发生心力衰竭的风险最高 )2 ;,* 0,0 强化的他汀类药物治疗用于减少心力衰竭的益处适用于所有患者而与 2 和 3 浓度无关结论 4+ 发生后 *0 天检测 2 和 3 均独立地与心力衰竭和心血管性死亡风险相关其中在这两个指标都升高时风险最大 44 目前对急性冠状动脉综合征 + 患者的治疗手段主要集中在预防再缺血和再梗死而把特别!" # $ #% &%$ '%!$% $ #% &%$ ' " & $ &%$() " ) %! "! " * " %$() " ) %! "! " $ +, + %! % $%$!%!" # $ & $ &%$( ) " -. / $!, $ + 0., / 1 -,-*,-* % & "!! $%,, 针对预防心力衰竭 )/ 的治疗普遍作为次要目的然而 + 后心力衰竭的发生导致总体预后很差因此识别出 + 后发生心力衰竭高风险的患者以及确定特异治疗是否能减少这一风险有着重要的临床意义心肌标志物的应用尤其是型钠尿肽 3 * 大大提高了对 + 后具有高风险死亡或心力衰竭患者的识别水平特别需要指出的是 + 后几周具有持续高浓度血液动力学应激标志物的患者风险最大. 在出现局部缺血症状后立即检测 2 一种炎

2 - 症标志物与不良心血管预后相关 - 但是由于超敏反应蛋白 2 是急性时相反应其浓度随 + 后时间的推移差异会很大相关性也会因坏死的范围和检测时间不同而混乱目前已明确证实 2 与 + 之后的死亡和心肌梗死发生风险在恢复期存在相关性此时 2 浓度已经恢复到基线水平而恢复期 2 的浓度单独或结合钠尿肽与心力衰竭风险的关系还未明确本文旨在研究 + 后 2 浓度与随后发生心力衰竭风险的相关性以及强化他汀类药物治疗是否能改变这种关系材料和方法普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染试验 2567 心肌梗死后溶栓治疗研究入组了连续 0 内因 + 入院的位患者其中 + 包括急性心肌梗死伴或不伴有心电图段抬高或高危不稳定心绞痛患者必须病情稳定而且如果已经开始降脂治疗要求在发病后的第一个小时内的总胆固醇浓度小于 0 & 89, && "89 或 : 00 & 8"., && "89 全部的入选标准和排除标准既往已报道 0 一研究设计本研究选定的人群为接受 + 标准药物及干预治疗的患者将符合要求的患者按的比例随机分组给予每日 0 & 普伐他汀或 0 & 阿托伐他汀的治疗本研究为双盲双对照设计在第 *0 天第个月以及之后每个月次对患者进行随访直至患者的最后一次随访在初始及随机分组后第 *0 天抽取血浆标本血浆标本被收集在含 7#+ 乙二胺四乙酸的塑料试管中并冷冻保存在研究地点温度 0 < 或更低时间不超过周随后被转移至干冰上送到心肌梗死溶栓生物标记中心实验室 $+ 在这里标本于低于 -0 < 保存标本在检测 3 前最多保存. 年使用有效的方法分析血浆中的 2 #%$= %=%$ 和 3 +#6+ %$ 3 %&%$ %! "# $! 2 检测设备的检测浓度范围是 0,0. >0 & 89 最低检出限是 0,0* & 89 当 2 的浓度为 0,- & 89 0, & 89 0,*- & 89, & 89 和, & 89 时所对应的不精密度 * 值分别为.,? *,*?,?,? 和,.? +#6+ %$ 测定法报告的 3 浓度为 $ 89 $ 89 和 - $ 89 时所对应的 * 值分别为 *,?,? 和,? * 评价生物标志物采用四分位数以及既往研究所确定的截点值 2 & 89 及 3 0 $ 89 二终点本研究的主要效应指标是从随机分组后 *0 天起至第一次发生因充血性心力衰竭而住院的时间和第一次发生因心力衰竭住院或心血管性死亡的综合事件的时间心血管性死亡由不知情的临床事件委员会判定研究者将心力衰竭住院的类型分为新发的或恶化的心力衰竭判断根据胸片有肺淤血表现及符合以下个标准中的任意个肺中部有音咳嗽时听不清左室射血分数 : 0? 平均肺毛细血管楔压 &&) 及心脏指数, 98&$& 既往不使用利尿剂的患者现在使用利尿剂治疗肺淤血或者长期使用利尿剂而需剂量增加由于缺氧需要插管氧饱和度 : 0? 或氧分压 : 0 && ) 心肌梗死的定义是存在局部缺血或梗死的症状并有心电图的证据在个或更多导联中有新的波或心肌梗死的心脏标志物证据三 " $ %% 估计年心力衰竭和心血管性死亡发生 1 比例风险模型估计危险比和相关的.? 可信区间个人的生物标志物和临床疗效之间的关系通过调整的 1 模型评估其中包括如下变量年龄性别糖尿病高血压肌酐清除率心力衰竭病史阿托伐他汀类药物治疗经皮介入治疗 1 模型如果同时包括 2 和 3 根据年龄性别肌酐清除率和进行了调整对连续变量进行 "! 1 $ 秩和检验所有统计分析使用, 版本 87 结果第 *0 天的标本获得了 * 0- 位患者的 2 浓度和 *. 位患者的 3 浓度 2 的平均水平为, & 89 四分位数间距 0, >, & 89 其中.- 例,? 大于,0 & 89 3 的平均浓度为 * $ 89 四分位数间距 > $ 89 其中 0 例,? 大于 0 $ 89 表根据患者的 2 和 3 进行分类第 *0 天的 2 和 3 浓度尽管较弱但显著正相关 0, : 0,00 一心脏标志物和心力衰竭风险在随访期间发生心力衰竭的患者其 *0 天的

3 2 和 3 浓度较随后没有因心力衰竭住院的患者高中位数 2 *,- & 89, & 89 : 0,00 3. $ 89 $ 89 :0,00 多数发生心力衰竭的患者的 2 浓度,0 & 89-0,.?,0? :0,00 或 3 浓度 0 $ 89,?,? :0,00 心力衰竭的校正风险以及心力衰竭或心血管性死亡的校正风险随 2 和 3 浓度的升高以四分位数的方式逐步增加图在排除任何因再次心肌梗死而偶发的心力衰竭或心血管性死亡后上述结果未发生改变 2 第四分位数 2 的心力衰竭发生的校正危险比 )2 ;,.? +, >, 0,0 3 3 的校正危险比 )2 ;,..? +,. >-, :0,00 或者当左心室射血分数 ** 合并进入多变量模型分析时这些结果仍然不变 2 2 的心力衰竭发生的校正危险比 )2 ;*,.? +,* >, 0,0 3 3 的校正危险比 )2 ;.,.? +,. >-, 0,0 就心力衰竭校正危险比来说 2 2 的 )2 ;*,.? +, >0, 0,0 3 3,.? +, >., 0,00 和就心力衰竭或心血管性死亡的校正危险比来说 2 2 的 )2 ; *,.? +,* >-,* 0,0 3 3,0.? +, > -, : 0,00 对于没有心力衰竭临床症状的患者也就是排除既往无心力衰竭病史的患者以及在随机分组后 *0 天内偶发心力衰竭的患者 0 2 及 3 浓度和心血管事件结局的相关性也是一致的具有高浓度 2,0 & 89 或 3 0 $ 89 的患者与这两个指标没有升高的患者相比因心力衰竭住院的风险增加图其中 2 和 3 均升高的患者风险最大而 2 或 3 中有一项升高的患者较均没有升高的患者具有一个相似及中等强度的心力衰竭或心血管性死亡风险 0,0 图 * 当 2 和 3 连同基本临床特征一起应用于一个完整的多变量分析模型中时 2,0 & 89 和 3 0 $ 89 分别独立地与心力衰竭 2 的 )2 ;,.? +, >*,0 0,0 3,.? +, >,- :0,00 及心力衰竭或心血管性死亡相关 2 的 )2 ;,-.? +, >,. 0,00 3 *,..? +, >., :0,00 二根据 2 或 3 浓度进行强化他汀类药物治疗的效果与普伐他汀相比用阿托伐他汀类药物治疗在第 *0 天得到了较低浓度的 2,- & 89,* & 89 :0,00 但 3 浓度并不降低 * $ 89 * $ 89 0, 不管第 *0 天 2 和 3 浓度是多少强化他汀也就是阿托伐他汀治疗的效果在所有患者中都是一致的但是相对于那些具有典型浓度的患者强化他汀类药物治疗对于高 2 浓度高浓度 2 患者危险比 0,.? + 0, * >, 0,0 低浓度 2 患者危险比 0,.? + 0,* >, 0,.. 相互作用无统计学差异或高 3 浓度的患者高浓度 3 患者危险比 0,-*.? + 0, 0 >, 0,* 典型浓度 3 患者危险比 0,..? + 0,* >0, 0,0* 相互作用无统计学差异没有显示出具有更大降低心力衰竭风险的优势图类似结果亦见于心血管性死亡或心力衰竭的结果讨论在所有因 + 住院治疗的患者中继发心力衰竭预示预后不良在本研究中我们发现 + 患者发病月后的 2 浓度与随后发生心力衰竭的风险独立相关并能识别出有相当一部分尽管 3 浓度低但心力衰竭风险增加的患者尤其是那些表现出持续炎症和血液动力学应激的患者继发心力衰竭的风险最大无论第 *0 天生物标志物的浓度如何对心力衰竭采用强化他汀类药物治疗或中等强度治疗的方案相关收益在所有患者中都是一致的

4 44 一心力衰竭中炎症炎症标志物浓度升高与慢性心力衰竭的关系早在.0 年前已有报道. 进一步的研究表明炎症在心力衰竭的病理中处于中心环节炎症因子在心力衰竭恶化过程中通过诱导心肌细胞凋亡心室扩张内皮细胞功能障碍起着直接作用以 2 为例在急性心肌梗死的心肌组织中被证实存在 2 且与补体共存并激活补体由此加剧组织损害 - 这些所观察到的结果已引起临床用炎症标志物来评估预后并指导对有心力衰竭风险或已证实存在心力衰竭的患者进行治疗的兴趣在对心力衰 0 竭患者的研究中 2 浓度以及其他炎症标 * 志物如白介素肿瘤坏死因子已被证实与差的结局相关然而 2 与 + 后心力衰竭发生的的关系尚没有得到很好地描述此外既往关于 2 的研究很少有机会将炎症标志物与反映血液动力学应激的生物标志物进行联合检测二 2 3 与心力衰竭发生风险通过在一个支持 3 稳健调整并具有潜在重要临床混杂因素的大样本中的研究我们已经证实 + 后 *0 天的 2 浓度升高与心力衰竭相关即使在进行常规风险因素调整 3 浓度调整并排除既往心力衰竭病史的患者后也是如此我们发现这种增加的风险不能完全以再缺血和梗死风险

5 00 这两点解释需要确定其他的病理生理指标以预防这部分人群心力衰竭的发生 2 和 3 浓度都大于常用截点值 2 & 89 和 3 0 $ 89 的患者心力衰竭住院风险最大与 2 和 3 浓度均未升高的患者相比风险增加倍因此这两个标志一个反映炎症另一个反映心室压力为心血管风险提供了补充信息此外即使患者 3 浓度较低 : 0 $ 89 2 浓度的升高亦与增加的不良心血管疾病风险相关 3 浓度 : 0 $ 89 但 2 浓度大于 & 89 的患者在整个研究组中占 0,? 从而 2 可以在可能认为属于心力衰竭或心血管性死亡低风险的患者群体中识别出相当高风险的亚群因此这两个标志物在选择患者进行定向调查了解第二代治疗方法在预防 + 后心力衰竭发生上非常有用三检测时机把握在我们的研究中检测时机的选择非常重要这些数据补充了我们既往研究得到的资料 2 的浓度在 + 发生之初即升高 >- 小时达高峰在随后的若干星期一直处于平稳水平由于 + 后 2 浓度升高很可能代表该事件之前存在潜在的慢性炎症以及对于缺血事件中坏死的急性时相反应因此 + 后 2 检测的时机选择对于评估其与之后发生的心血管疾病的结局的关系非常重. 要 + 后早期 2 反应可能主要是由于患者潜在存在的炎症状态且此状态与心力衰竭风 - 险增加的关系可能更为密切.!! 等首次报道了 + 发病入院后天抽血检测的 2 浓度比入院时检测到的 2 浓度与后续转归的关联性更强. 比如在 5 A 试验中缺血症状出现后的小时之内检测到的 2 浓度与死亡和心力衰竭独立相关相反症状发生小时后抽样检测的 2 浓度则与心血管疾病的转归无相关性这可能是由于心肌坏死后的强急性时相反应干扰了 2 与潜在炎症过程的关系在本研究中用于 2 检测的样本均采集于事件发生后 *0 天此时坏死和反应性炎症过程均已完成 2 浓度已到一个稳定水平反映患者的慢性炎症状态因此我们的发现反映了对 + 患者恢复至平稳期后新发的心力衰竭风险的评估能力我们的发现得到 7+ 7 试验研究结果的支持该研究包括稳定性冠状动脉疾病患者并且发现即使 2 浓度轻微升高亦与心力衰竭风险增高相关四强化他汀类药物治疗的效果接受剂量为 0 & 阿托伐他汀类药物治疗的患者的 2 浓度较低且大多 : & 89 然而无

6 0 论 *0 天内 2 的浓度如何强化他汀类药物治疗的效果都趋于一致不断有新证据表明他汀类药物治疗尤其是强化他汀类药物治疗可能降低 + - 与稳定性冠状动脉疾病患者心力衰竭的发生风险正如我们先前在 2567 试验中所展示的高剂量他汀类药物治疗降低了所有患者因心力衰竭住院的比率无论患者 2 的浓度低或是高服用阿托伐他汀与明显降低心力衰竭发生均不相关但减少心力衰竭带来的益处 2 浓度升高与浓度较低的患者的 )2 值分别为 0, 及 0, 无论在整个 2567 试验还是在其他在 + 或病历记录有冠状动脉疾病

7 0 患者中进行的强化他汀类药物治疗与中剂量他汀类药物治疗的比较试验中其结果都是一样的 *0 - 与我们既往研究报道相比此次分析我们更关注于恢复期患者的 2 浓度我们发现在评价新发心力衰竭的风险时 2 起着补充的作用 * 和 )/ * 研究没有发现罗苏伐他汀相对安慰剂对心力衰竭患者的治疗优势但该研究的结果表明采用这些或者另一些生物学标志物进一步对心力衰竭风险进行分层可能有助于鉴别出具有最高风险的患者以及可受益于靶向治疗的患者五局限性我们的分析进行于事件发生之后因此属于探索性质但是分层和多变量模型分析的一致结果支持我们的发现和结论我们研究设计的目的并不是用来阐明病理生理学的不同比如动脉粥样硬化血栓心室功能不全心肌重塑或内皮功能等可能促使了 2 相关的心力衰竭高风险此外本研究主要针对最近发生 + 的患者因此生物学标志物和心力衰竭的关系以及采用特殊治疗改变这种风险的能力不宜推广运用于其他人群该生物学标志物以社区为基础的的研究将是有助于我们确认这一研究结果可以应用于未确诊 + 患者和未被选中参与临床试验的真实世界的患者鉴于 3 可能会因储存时间过长难以恢复所以我们的研究结果可能会低估 3 与预后之间的关系然而本研究中的样本处理与我们既往研究是相一致的我们既往的研究已经确立了 + 后此种背景条件下 3 的预后判断价值结论对于新近 + 发生后正在康复的患者高浓度的 2 和 3 与心力衰竭住院和心血管性死亡的风险增加相关炎症生物学标志物 2 可作为对于 3 公认的心室压力标志物的补充帮助发现风险增加的患者有必要进行关于这些处于最高风险的患者给予特异性强化治疗和靶向治疗的进一步研究作者贡献 (# ' %.! % # # ' % '# * / '! % % / '% #. % ' %! % ' #' # # % '# #'!# % #, 作者潜在利益冲突声明 0! # # % # ' # '# '+

8 0* ', # '# ' #. 1% $% # %, 顾问和咨询,, *, % $, #%, % -#,(, # % ## % &, 股票所有者 $% # %, 酬劳,, *, % ', " # % #, #%,,(, #, 研究基金,, ( $ -# *, & % ## ) # # # % #-. /!!,,, -# % #2 3#,,! & % ) # #," # % #, #% # % # # & ) # #, % -#,(, # % ## & ( #-. /!! #2 3#, ' % -#, 专家意见 $% # %, 赞助商参与的工作, #.% % # #% ' %.! #. % #, 翻译邓琳周韵斓沈立松上海交通大学医学院附属新华医院检验科审校李君中华医学会杂志社参考文献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