行业研究

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1 行业研究 行业深度研究报告 证券研究报告 industryid 医药生物 推荐 ( 维持 ) 重点公司 重点公司 relatedreport 相关报告 评级 政策催化行业变局, 估值业绩分化加剧 医药行业重点公司 2016 年一季报业绩前瞻 反弹或可延续, 稳守业绩兼顾弹性 医药行业周报 ( ) 国药系整合深度报告 : 资产整合逐步推进, 国药集团厚积薄发 分析师 : 徐佳熹 [email protected] S 项军 [email protected] S 研究助理 : 霍燃 [email protected] 鸣谢 : 桑翔宇 ( 实习生 ) #createtime1# 投资要点 本篇报告力图通过分析基因测序行业的特殊属性和监管模式, 以呈现现阶 段行业竞争的业态与格局, 尤其对产业中下游测序服务和临床应用领域进 行了较为详细的研究和探讨, 并针对产业链不同参与者的成长逻辑, 推演 未来行业的发展趋势, 最后梳理了相关板块尤其是上市公司参与者的投资 机会 解码生命, 精准基石 基因测序行业深度报告 精准医学基石, 产业空间巨大 : 新一代基因测序可以高效地构建大样本量 的基因组数据库, 结合个体临床数据进行解读可以实现基因与疾病和用药 的关联, 帮助临床为不同个体提供精确合理的疾病预防干预 诊断治疗 用药指导和健康管理, 是精准医疗的基石和精髓 未来全球基因测序行业 有望保持 20% 以上的复合增长率, 并在 2-3 年后达到百亿美元以上的规模 技术飞跃 + 政策护航, 市场进入快车道 :NGS 驱动测序产业以 超摩尔定 律 跨越式发展, 成功将人类全基因测序成本降到 1000 美元以下, 测序 行业在突破了临床应用的成本硬约束 ; 国内 NGS 临床试点名单和相应技 术指南的公布也预示着政策准入逐步放开, 行业标准逐步建立, 两大商业 应用瓶颈的突破将测序行业带入飞速发展的快车道 产业格局清晰, 数据和渠道价值是胜出之道 : 外资垄断型上游使得国内企 业更多切入中游测序服务, 服务竞争从长远来看是数据解读和渠道价值的 比拼, 具体体现为标准规范的临床样本收集 + 系统高效的大数据分析解读 是企业的研发实力, 根据当前政策准入下对资源有限的试点单位的抢先布 局和渠道拓展是企业的营销能力, 未来胜出之道主要在于数据和渠道的价 值积累 而我们预计 NGS 的下游应用端短期内仍将聚焦较为成熟的产筛 市场, 未来布局空间更大的肿瘤领域将是大势所趋 投资建议 : 未来政策准入逐步放开将引导行业规范有序发展, 技术突破将 实现应用场景不断延展, 产业并购整合将促进行业内部重构和跨界盛行, 总之行业长期趋势明确向上, 未来需关注领域内具有渠道先发优势 数据 积累解读能力和应用场景丰富的公司, 上市公司建议关注 :1) 先发企业 规模 + 产品 + 渠道 : 迪安诊断 达安基因 ;2) 并购切入和跨界转型企 业 主业支撑 + 持续布局 : 新开源 中源协和 北陆药业 东富龙 汤 臣倍健 澳洋科技 ;3) 数据服务类公司 : 荣之联等 风险提示 : 行业监管政策风险 ; 下游应用场景拓展不达预期 ; 中游服务提 供商竞争加剧 ; 上游技术突破引发行业洗牌 2016 年 04 月 01 日 请阅读最后一页信息披露和重要声明

2 目录 1 技术飞跃 + 政策护航, 测序成为精准医疗基石 突破传统医学痛点, 引领精准医疗时代到来 细分领域成长性突出, 未来渐成主流 技术加速迭代, 成本硬约束突破 政策破冰暖风频吹, 产业爆发指日可待 测序产业空间巨大, 中国与发达国家处于同一起跑线 基因测序产业链 : 仪器 + 服务 + 应用, 长期看平台整合 全产业链概览 产业上游 : 外资寡头垄断格局短期难以打破 产业中游 : 群雄逐鹿, 数据解读和渠道价值是胜出之道 产业下游 : 技术不断推进, 应用前景广阔 他山之石, 可以攻玉 国外基因测序公司案例分析 测序产业上游代表企业 测序产业中游代表企业 博观约取, 厚积薄发 国内基因测序公司梳理 风险提示 图 1 精准医疗与传统医学的比较 图 2 全球精准医疗市场规模预测 图 3 我国 IVD 市场 橄榄型 结构 图 4 测序成本偏离摩尔定律超速下降 图 5 数据分析将会是未来的成本约束 图 6 基因测序技术发展历程 图 7 美国基因测序进入临床的两种通路 图 8 中国基因测序暂行准入机制 图 年全球基因测序市场规模 图 10 全球二代测序市场份额按地域划分 图 11 中国测序市场发展与未来预测 图 12 全球测序市场增长情况 图 13 全球不同国家二代测序仪数量排名 图 14 全球主要测序中心二代测序仪数量排名 图 15 基因测序行业产业链 图 16 基于波特模型的基因测序产业链分析 图 年全球基因测序仪供应商的市场份额 图 年 Thermo Fisher 收入结构 图 年 Illumina 收入结构 图 20 中游测序服务商在产业链的核心地位 图 21 中游测序服务行业推演历程 图 22 全球基因测序市场产品和服务规模预测 ( 单位 : 亿美元 ) 图 23 测序服务临床端的标准化流程 图 24 数据解读将在 NGS 测序成本中的比重越来越大 图 25 NGS 数据只是精准医疗大数据中的 冰山一角 图 年全球 NGS 大数据相关的细分市场份额 图 27 全球 NGS 生物信息学市场规模预测及增速 图 28 生物信息学数据分析软件琳琅满目, 集成标准化是趋势 图 29 NGS 临床试点政策下的测序服务公司商业模式 图 30 国内主流测序公司独立实验室的全国分布 请阅读最后一页信息披露和重要声明 - 2 -

3 图 31 华大基因 BGI-online 云服务生态系统商业模式示意图 图 32 DNAnexus 联手 Google 打造云端 DNA 数据库 图 33 专业化的基因组数据分析公司可能成为细分市场的黑马 图 34 测序中游发展趋势和企业应对模式 图 35 测序终端应用结构 图 36 未来 NGS 应用领域发展趋势 图 37 PGD 技术发展历程 图 38 PGD 检测技术特点对比 图 年我国肿瘤发病率和死亡率变化趋势 图 40 肿瘤的个性化治疗 图 41 华大基因的 TumorCare Cancer Panel 图 42 肿瘤患者血液中的 ctdna 和 CTC 图 43 CTC 主要的富集捕获方法 图 44 NGS 为肿瘤诊疗带来的市场空间 图 45 Illumina 近年股价走势 图 46 23&me 业务流程 图 47 23&me 近期事件一览 图 48 华大基因业务已经覆盖全球多个地区 图 49 华大基因构筑多组学检测信息网络平台 图 50 华大基因的 IPO 历程 图 51 华大基因 H1 营业收入和净利润 图 52 华大基因 H1 盈利能力分析 图 53 华大基因业务收入结构 图 54 华大基因业务毛利结构 表 年全球及中国 IVD 市场概况 表 2 基因检测细分市场对比 表 3 基因检测技术对比 表 4 基因测序三代技术及仪器平台对比 表 5 基因测序主要参数说明 表 6 国内测序行业政策梳理 表 7 全球基因测序仪器数量 表 8 国产新一代基因测序仪汇总 表 9 华大 BGISEQ-500 与 Illumina NextSeq 500 参数对比类 表 10 新一代主流测序仪数据参数对比 表 11 部分基因多态性与个性化用药对应关系 表 12 国内获批 NGS 临床试点的第三方独立实验室汇总 表 13 部分上海 北京独立实验室列举 表 14 我国主流 NGS 测序服务企业一览 表 15 华大基因现有大型计算集群运算存储能力一览表 表 16 目前国际主流的基因组云平台一览 表 17 传统方法与 NIPT 的比较 表 18 国外主流 NIPT 公司介绍 表 19 国内部分企业 NIPT 业务介绍 表 20 遗传性肿瘤易感基因检测列表 表 21 肿瘤靶向药物的个性化用药检测 表 22 国外部分从事液态活检业务的公司介绍 表 23 国内部分公司的 ctdna 产品对比 请阅读最后一页信息披露和重要声明 - 3 -

4 表 24 Illumina Roche 在测序领域并购步伐 表 25 Sequenom 公司产品布局 表 26 FMI 公司产品线布局 表 27 华大基因本次募集资金用途 请阅读最后一页信息披露和重要声明 - 4 -

5 报告正文 1 技术飞跃 + 政策护航, 测序成为精准医疗基石 基因测序技术由来已久, 第一代测序技术已经发展成为鉴定 DNA 序列的金标准, 而快速 低成本 高通量的基因测序方法的出现则极大地推动了科研的进步 本文所提到的核心基因测序技术是指新一代基因测序 (Next Generation Sequencing, NGS, 又叫 二代测序 或 高通量测序 ), 其作为一种划时代的测序技术革命, 使基因测序商业化进入临床应用成为可能, 并有效解决了传统医学的痛点 ( 由 同病同治 到 同病异治 ), 奠定了未来精准医疗的基石 ; 同时二代测序在近年已发展较为成熟的 IVD 领域呈现出突出的比较优势, 逐步成为未来行业发展的新方向和增长驱动力 总体来看, 技术突破和政策推动, 是促使基因测序从实验室走进临床和公众视野, 并被产业和资本追逐热捧的两大决定性因素 其中技术的突破和革新使得基因测序可以实现快速 低成本和高通量从而符合了应用端的普及推广和消费端的价格承受能力 ; 同时行业政策的松绑和推动, 使得监管责任逐步明确和应用端逐步标准化规范化, 从而使阻碍基因测序技术实现商业应用领域渗透的两大瓶颈得以成功突破 从商业化角度来看, 测序是一种工具, 所对接的临床应用领域市场空间巨大, 未来基因测序行业的快速增长和持续繁荣将是大势所趋 1.1 突破传统医学痛点, 引领精准医疗时代到来传统医学主要依赖临床医生个人从业实践经验, 结合客观的临床资料和知识, 给予症状相同的患者标准化的治疗意见, 但实际疗效因个体化差异而不尽相同 基因测序对 DNA 序列进行分析, 构建大样本量的基因组数据库, 结合个体生活信息 临床数据, 以此来了解疾病的发病机制和用药机理, 并帮助临床为不同个体提供精确合理的疾病预防干预 诊断治疗 用药指导和健康管理, 这种个性化的医疗正是奥巴马倡导的 精准医疗 的精髓所在 简单来说, 与传统医学相比, 精准医学有望成为治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制 量化的医疗模式 图 1 精准医疗与传统医学的比较 图 2 全球精准医疗市场规模预测 数据来源 : 兴业证券研究所 数据来源 :BCC Research, 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明 - 5 -

6 根据 BCC Research 预测,2015 年全球精准医疗市场规模近 600 亿美元, 今后 5 年年增速预计为 15%, 是医药行业整体增速的 3 至 4 倍 精准医疗是医疗健康时代的产物, 是未来生物医药产业发展的确定性趋势, 基因测序作为精准医疗的基石, 有望引领行业持续向上和繁荣 1.2 细分领域成长性突出, 未来渐成主流基因测序所属的分子诊断细分市场增速突出据统计, 目前在全球 IVD 市场中, 分子诊断的份额占比为 11%, 复合增长率也达到 11%, 居行业首位 而我国的分子诊断占 IVD 市场的份额仅为 5%, 但增速高于 25%, 排名前列 未来随着技术革新推动和应用端的需求倒逼, 我国分子诊断细分市场实现高速放量是可预期的 表 年全球及中国 IVD 市场概况 细分领域 中国市场规模对应份额 ( 单位 : 亿元 ) 增长率 全球市场规模 ( 单位 : 亿美元 ) 对应份额 增长率 生化诊断 61 32% 8% 86 17% 2% 免疫诊断 95 35% >15% % 6% 酶联免疫 16 17% 10% 6 5% 0% 化学发光 69 73% 30% % 6% 分子诊断 12 5% >25% 56 11% 11% POCT 78 - ~20% % 8% IVD( 总 ) ~15% % 数据来源 :Alabmed,Kalorma Information, 兴业证券研究所 NGS 引领 IVD 市场走向高端 我国 IVD 行业总体呈现低端市场增长停滞, 中端市场迅速放量, 高端市场逐步开 拓的 橄榄型 市场结构 未来随着 IVD 行业的结构升级和技术高端延展化, 作 为高端技术领域代表的 NGS 技术行业必将迎来高速成长期 图 3 我国 IVD 市场 橄榄型 结构 数据来源 : 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明 - 6 -

7 NGS 成为细分行业的重要驱动力近年随着 NGS 技术的成熟和普及, 其普及率持续提升 根据 Markets&Markets 的研究报告显示,2014 年 NGS 的全球市场规模为 25 亿美金, 预计 2020 年将达到 87 亿美金, 复合增长率为 23% NGS 成为分子诊断领域中增长最快的子行业, 超过传统的 PCR FISH 和基因芯片技术, 未来有望成为行业主流, 引领行业发展 表 2 基因检测细分市场对比 市场容量 ( 百万美元 ) 年复合增长率 细分市场龙头公司 ( 按市场份额 ) E 历史未来预计 FISH % 3% Abott,Agilent PCR 2,504 3,330 4,220 6% 5% 实时定量 PCR 1,600 2,300 3,050 8% 6% Life Technologies,Roche 数字 PCR % 49% Fluidigm,Life Technologies 传统 PCR 900 1, % -1% Life Technologies,Roche 基因芯片 % 0% 基因表达 % -15% Affymetrix,Illumina,Agilent 基因型分析 % -1% Illumina,Affymetrix,Agilent 细胞遗传法 % 20% Agilent,Affymetrix,Illumina 其他 % -3% Illumina,Affymetrix,Agilent 测序 1,021 1,950 3,410 14% 12% 一代测序 % -5% Life Technologies,GE 二代测序 171 1,300 2,920 50% 18% Illumina,Life Techologies 其他试剂相关 % 4% 基因诊断整体市 场 数据来源 :Wells Fargo, 兴业证券研究所 5,000 6,980 9,510 7% 6% Life Technologies, Sigma-Aldrich,Thermo Fisher 1.3 技术加速迭代, 成本硬约束突破从上世纪七十年代 Sanger 提出双脱氧终止法, 到八九十年代 Applied Biosystems Inc.(ABI) 推出第一台基于该方法的测序仪, 再到人类利用一代测序仪完成了耗资巨大的人类基因组计划, 基因测序技术从未像其他 IVD 产品技术一样在临床应用中如鱼得水 而二代测序的技术革命则突破了基因测序的商业化瓶颈, 究其原因, 我们认为主要包括测序成本硬性约束的突破及二代测序技术革新的相对优势两方面 技术革新使测序成本适应消费端的支付水平测序行业自诞生之初便遵循着摩尔定律的发展模式, 测序成本呈现每两年下降 50% 的速度, 而二代测序仪的出现则驱动产业以 超摩尔定律 的方式发生了跨越式发展 在 2001 年个人基因组测序费用约 1 亿美元, 而到了 2014 年初, 基因测序巨头 Illumina 公司借助其最新开发的测序平台 HiSeq X Ten, 成功将人类全基因组测序成本降到 1000 美元以下, 突破了基因测序下游应用的 成本瓶颈, 让基因组测序大规模渗透进入学术研究 药物研发 临床应用成为可能 通常情况 请阅读最后一页信息披露和重要声明 - 7 -

8 下, 消费级产品只有成熟到其成本降到需求端可以承受的范围时, 才会真正带来市场的繁荣和发展 另一方面, 将测序流程拆分来看, 下游的数据存储 传输和分析解读这部分成本的下降幅度明显慢于上游文库构建 上机的实验部分, 因此未来测序成本下降的瓶颈将集中在生物信息学数据分析这部分 ( 在革命性的新的测序技术摒弃复杂的生物信息学过程之前 ) 图 4 测序成本偏离摩尔定律超速下降 图 5 数据分析将会是未来的成本约束 数据来源 :NIH, 兴业证券研究所 数据来源 :Pubmed, 兴业证券研究所 二代测序有适应商业化发展的技术优势与早期基因检测技术对比 : 荧光原位杂交 (FISH) 虽不失高灵敏度但操作难度较大 ; 传统聚合酶链式反应 (PCR) 在操作简便性和快速性上颇具优势, 但是技术原理限制了其只能检测一个或几个基因 ; 基因芯片技术虽然可以检测大量基因, 但只能检测已知基因, 假阳性率高, 准确性不足 ;NGS 则具有通量高 准确度高 成本可接受的优点, 既可以一次性检测大量基因 ( 包括已知和未知基因 ), 准确率又高于基因芯片, 同时测序成本又相对不高 从长远来看, 随着测序成本的持续下降和测序流程的逐步优化, 基因测序对基因芯片等其他基因检测技术的替代将成为大势所趋 ; 但当前各技术分支根据不同的临床需求和自身优势仍具有特定的细分市场 表 3 基因检测技术对比 优势 劣势 PCR 操作简捷, 分型准确 机理限制, 只能检测少量基因 FISH 高灵敏度和特异性, 定位准确 操作难度大, 相对成本劣势 基因芯片 高度一致性数据, 通量相对提高 只能检测已知基因, 假阳性高, 准确度不足 NGS 高通量 高灵敏度 高精确度 成本优势 定量化 仪器壁垒高, 数据分析复杂 数据来源 : 兴业证券研究所 基因测序技术的演变历程从技术的演变升级来看, 基因测序技术主要历经三代 : 第一代测序技术, 主要基于 Sanger 双脱氧终止法的测序原理, 结合荧光标记和毛细管阵列电泳技术来实现测序的自动化,1975 年由 Sanger 和 Coulson 发明, 基本方法是链终止或降解法 人类基因组计划就是基于一代测序技术 请阅读最后一页信息披露和重要声明 - 8 -

9 第二代测序技术, 早期代表平台包括 Illumina 的 Solexa Life Technologies 的 Solid 罗氏的 454 平台等, 目前市场的主流机型包括 Illumina 的 HiSeq/MiSeq/NextSeq Life Technologies 的 Solid/Ion PGM/Ion Proton 等 它们的测序原理不完全相同, 但共同的特点是都以舍弃读长为代价实现了高通量 第三代测序技术又称为单分子 DNA 测序, 即通过现代光学 高分子 纳米 技术等手段来区分碱基信号差异的原理, 以达到直接读取序列信息的目的, 而不需要使用生物或化学试剂, 这对于进一步降低测序成本是非常可取的 图 6 基因测序技术发展历程 数据来源 :cnblogs, 兴业证券研究所 从三代基因测序技术综合比较来看, 一代和二代测序技术目前在科研和临床应用领域较为广泛, 二代测序相对优势突出, 市场空间最大 一代测序的突出优势是高读长及高准确性, 一次读取 DNA 片段长度可达 1000bp, 准确性可到到 99.99% 然而技术原理的限制下高读长的特点反而增加了测序成本, 并且测序的通量大打折扣, 这就限制了一代测序的应用范围 与之相比, 二代基因测序的核心提升在于牺牲了读长的前提下极大优化了成 本和通量 采用大规模平行测序原理, 不仅极大的降低了测序成本, 同时在 保证了准确性的前提下实现了高通量测序 第三代基因测序读长较长, 如 Pacific Biosciences 公司的 PACBIO RS II 的平均读长达到 10kb, 可以减少生物信息学中的拼接成本, 且从作用原理上避免了 PCR 扩增带来的出错, 但是总体上单读长的错误率依然偏高, 成为限制其商业应用开展的重要原因, 同时其分析软件也不够丰富, 在成本和通量上也没有比较优势, 短期内很难对二代测序形成替代 请阅读最后一页信息披露和重要声明 - 9 -

10 表 4 基因测序三代技术及仪器平台对比 测序方法 一代测序 二代测序 三代测序 代表仪器平台 ABI/LIFE3730 ABI/LIFE3500 Illumina Hiseq Illumina Genome Analyer Life Solid Roche/454 GS 系列 PACB PacBio RS Oxford Nanopore 测序原理 Sanger 双脱氧终止法 边合成边测序, 可逆终止法 单分子合成测序 分析方法 毛细管电泳, 荧光检测 文库制备, 桥式 PCR 无需 PCR, 直接转移到测序芯片测序 通量 定量属性测序读长时间 准确性 0.2Mb bp 1.6h >99% 400Mb -1.8T Gb 数据来源 :AllSeq, 产品说明书等公开资料整理, 兴业证券研究所 bp 2h-3 d >99% >1000bp 2h <90% 优势劣势应用场景 读长准确度仪器运转成本 通量每个碱基成本 读长运行时间样本制备要求仪器运转成本 通量每个碱基的测序成本 仪器成本仪器运转成本读长样本制备要求 通量仪器成本准确度 常规测序各种确认性质测序引物步查配合二代测序检测复杂基因组 二次测序突变位点分析变异分析染色体免疫共沉淀 RNA 测序 微生物测序复杂基因组 表 5 基因测序主要参数说明 定义 说明 测序质量 测序过程碱基识别过程中, 对所识比如质量值是 Q30, 则错误识别的概率是别的碱基给出的错误概率 1/1000, 碱基正确识别率是 99.9% 平均读长 测序时所有读段的平均长度 读长越长则单条读段覆盖的碱基数就比较多, 也就越容易比对到基因组上 覆盖率 基因组上被测到的碱基数占总碱基覆盖率越高越好, 这样可以保证测序结果的比例判定完整性 基因组测序深度 测序得到的总碱基数与基因组大小测序深度越大, 则对单个碱基判断的基底的比值统计个数越多 测序通量 单次上机测序反应所产生的数据量 测序通量越高, 产生的数据量越大 测序时间 单次上机测序反应所使用时间 测序时间越短则数据产生的速度越高, 测序仪的使用效率也越高 数据来源 : 兴业证券研究所 综上所述, 在三代基因测序技术突破之前,NGS 较现行技术有高通量 高准确性 成本适应当前消费端的优势, 所以中短期内,NGS 将成为基因测序领域的主力军 1.4 政策破冰暖风频吹, 产业爆发指日可待基因测序发展的另一块基石, 便是行业政策面的支持, 促进行业向标准化和规范化发展, 尤其是对于应用端消费级产品的标准化 政府和相关机构保持了多年的谨慎态度, 在近年开始频吹暖风, 支持行业健康规范有序地发展 早期野蛮发展, 监管趋严早期基因测序行业在缺乏监管之下野蛮发展, 导致行业乱象丛生 出于促进行业规范化的考虑, 政府层面监管开始趋严 2013 年 11 月, 在个人 DNA 检测领域最负盛名的美国 23andMe 公司推出的个人 DNA 检测服务被 FDA 叫停 ;2014 年 1 月 CFDA 首先对基因测序的相关产品进行了分类界定,2 月份突然叫停所有的基因检测项目和基因测序仪生产, 基因测序行业突然失去方向停滞不前, 进入了 冰河世纪 政策破冰, 重归快轨 请阅读最后一页信息披露和重要声明

11 美国方面, 顶层设计支持行业快速发展 : 美国对基因检测技术采用了有效兼顾监管和鼓励创新的 LDT( 实验室自制试剂 ) 模式 在此模式下, 只要是有 CLIA( 临床实验室改进修正案 ) 执照的实验室, 其研发的产品和技术服务就可以合法进入临床, 合理收费 实验室取得 CLIA 标准相关认证后, 检测结果即可用于指导临床诊疗 而对于面向个人的基因组测序公司,2015 年 2 月, FDA 批准了 23&me 公司对 布鲁姆综合征 的主效基因进行检测 更为重要的是, 美国总统奥巴马也在 2015 年国情咨文演讲中提出 精确医学计划, 提议在 2016 财年向该计划投入 2.15 亿美元, 推动个性化医疗发展 双通路实现转化医学,CLIA 模式独具匠心 : 在美国, 基因测序产品如果转入临床应用, 通常可以走两套审核程序 : 第一种是 FDA510K 注册认证, 主要负责审核医疗器械和试剂 ; 另一种行业监管模式就是 CLIA 认证, 在国内也叫参比实验室认证 CLIA 认证是美国临床实验室委员会颁发的实验室资质证书, 规定了临床诊断实验室操作的规范, 实验结果的准确性 可靠性 通过该认证的实验室, 就可以有资格使用二代测序技术对临床样本进行检测 该管理方式自实施以来, 得到了患者 医院 第三方临检中心 保险公司的广泛认可, 目前美国有近 25 万个 CLIA 实验室 CLIA 实验室主要接受政府机构 CMS(The Centers for Medicare & Medicaid Services) 监管,FDA 管理公司生产出来的产品, 而 CMS 则管理实验室服务 如果没有 CLIA 实验室机制, 新技术只有通过了 FDA 才能进入临床, 美国四个提供无创产前诊断的公司, 无一例外都是走的 CLIA 通路 总之,CLIA 认证是解决了基础研究和临床应用之间低效率转化甚至脱节的一剂良方, 对转化医学和研究成果转化有非常重要的意义 图 7 美国基因测序进入临床的两种通路 数据来源 :FDA, 公开资料整理, 兴业证券研究所 国内方面, 规范监管职责, 公布试点名单, 出台标准化指南 :2014 年 2 月国 家卫计委 CFDA 联合叫停基因检测, 相关部门出台文件明确了基因测序行 业的双重监管属性, 所用的仪器设备归口 CFDA 报批管理, 临床领域的使用 请阅读最后一页信息披露和重要声明

12 归口卫计委或属地管理 3 月份卫计委随即出台了 关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知, 拉开了基因测序行业临床应用规范化的大幕 随后, 从 2014 年 6 月到 2015 年 3 月不到一年时间,CFDA 先后批准华大基因 达安基因等公司的测序仪和测序产品, 卫计委先后正式授牌 个体化医学检测试点单位 (3 家 ), 确定首批高通量测序技术临床应用试点单位 (7 家 ), 其中包括 5 家第三方医学检验所华大 达安 博奥 安诺优达和爱普益, 同时陆续公布了临床应用首批四大领域 : 遗传病诊断 产前筛查与诊断 植入前胚胎遗传学诊断 肿瘤诊断与治疗 从中可以看到, 我国 NGS 临床试点制度的推行参考的正是美国 CLIA 认证制度, 即要求试点单位内部有严格的质量控制, 并且相关工作人员需经培训合格上岗, 则不受 CFDA 对仪器和试剂的注册限制 图 8 中国基因测序暂行准入机制 数据来源 :CFDA, 卫计委, 兴业证券研究所 到 2015 年 7 月, 国家发改委发布 关于实施新兴产业重大工程包的通知, 将在 2015 至 2017 年建设 30 个基因检测技术应用示范中心, 以开展遗传病和出生缺陷基因筛查为重点, 推动基因检测技术普及和产业化 同时卫计委医政医管局出台的 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南 ( 试行 ) 和 肿瘤个体化治疗检测技术指南( 试行 ) 文件, 则有效解决了药物基因组学和肿瘤个性化治疗的行业标准缺失的问题 表 6 国内测序行业政策梳理出台时政策名称监管部门 / 组织要点间 食品药品监管总局办公厅关于基因分析仪等三个产品分类界定的通知 关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知 CFDA CFDA/ 卫计委 1 基因测序诊断产品( 包括基于测序仪及相关诊断试剂和软件 ), 符合医疗器械的定义, 应作为医疗器械管理 2 测序反应通用试剂盒( 测序法 ) 划为 Ⅰ 类医疗器械管理产品, 基因测序仪作为 III 类医疗器械管理 3 胎儿染色体非整倍体(T21 T18 T13) 基因检测 Z 值计算软件为需视情况确定类别的产品 1 未获批准的医疗器械产品, 不得生产 进口 销售和使用 2 包括产前基因检测在内的所有医疗技术需经食品药品监管部门审批注册, 并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用 请阅读最后一页信息披露和重要声明

13 关于开展高通量基因测序技术临床应用试点的通知 正式授牌 个体化医学检测试点单位 第二代基因测序诊断产品批准上市 开展高通量基因检测技术临床应用试点工作的通知 关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知关于辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点工作的通知关于肿瘤诊断与治疗专业高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知 卫计委 卫计委 CFDA 卫计委医政医管局 卫计委妇幼保健服务司 卫计委妇幼保健服务司 卫计委医政医管局 3 国家卫生计生委负责基因测序技术的临床应用管理, 确定试点单位, 按照医疗技术临床应用管理的相关规定试用基因测序产品, 并做好相应技术的验证与评价 4 在相关的准入标准 管理规范出台以前任何医疗机构不得开展基因测序临床应用, 已经开展的立即停止 1 已经开展高通量基因测序技术, 且符合申报规定条件的医疗机构可以申请试点 2 各省级卫生计生行政部门对申报材料进行审查, 并择优推荐 3 申报条件: 具有通过省级技术审核的临床基因扩增检验实验室的三级甲等综合医院, 妇幼保健院, 专科医院, 医学检验所个体化医学检测试点单位由国家卫计委医管局 2013 年 9 月批准成立, 首批试点单位包括中国医科大学第一附属医院 中南大学湘雅医学检验所 北京博奥医学检验所等三家医疗机构 试点单位承担卫计委委个体化医学检测相关管理办法及技术指南验证 ; 实验室开发的个体化医学检测项目进行验证 评价及先期试行 ; 在项目 技术或产品的准入 审批 收费 物价审批及推广应用方面与相关部门沟通, 为制定相关政策提供依据 1 国家食品药品监管管理总局首次批准注册的第二代基因测序诊断产品 2 华大基因的 BGISEQ-1000 基因测序仪 BGISEQ-100 基因测序仪和胎儿染色体非整倍体 (T21 T18 T13) 检测试剂盒 ( 联合探针锚定连接测序法 ) 胎儿染色体非整倍体(T21 T18 T13) 检测试剂盒 ( 半导体测序法 ) 医疗器械注册 1 确定了第一批 7 家高通量测序技术临床应用试点单位, 其中包括 5 家第三方医学检验所 ( 华大 达安 博奥 安诺优达 爱普益 ) 2 开展遗传病诊断 产前筛查与诊断 植入前胚胎遗传学诊断 3 个专业的试点工作审批通过了 109 家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断 (NIPT) 临床试点 审批通过了 13 家辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断 (PGD) 临床试点 北京市 上海市 湖南省 浙江省 广东省有 20 家医疗机构和第三方检验实验室入选, 其中包括 5 家医学检验所 ( 华大 达安 迪安 博奥 湘雅 ) 精准医学战略专家会议 卫计委和科技部 拟到 2030 年前, 合计投入 600 亿人民币, 开展 精准医疗 国家发展改革委关于实施新兴产业重大工程包的通知 发改委 重点发展基因检测等新型医疗技术, 快速推进基因检测临床应用以及基因检测仪器试剂的国产化,3 年建设 30 个基因检测技术应用示范中心 肿瘤个体化用药基因检实现肿瘤个体化用药基因检测标准化和规范化卫计委测技术指南 药物代谢酶和药物靶点基因检测技术指南 卫计委 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测分析前 分析中和分析后的质量保证规范, 旨在为临床检验实验室进行药物代谢酶和药物靶点基因检测的质量保证提供全过程动态指导 十三五规划保监会高性能医疗器械被确定为国家 十三五 发展规划重点突破领域数据来源 :CFDA, 卫计委等, 兴业证券研究所 总体而言, 监管的明确 试点单位的公布 肿瘤个体化用药等应用端标准的出台, 预示着行业的政策严冬过去, 行业准入标准提高, 以生育健康检测 肿瘤个性化 治疗为代表的基因产业下游行业标准框定之后, 整个基因测序产业有望重回高速 发展的轨道上 请阅读最后一页信息披露和重要声明

14 1.5 测序产业空间巨大, 中国与发达国家处于同一起跑线技术突破助力, 行业蓝海性质凸显根据 BCC Research 数据统计, 随着测序成本呈现几何级别下降和商业化的逐步推进, 全球基因测序市场规模从 2007 年的 7.94 亿美元增长至 2013 年约 45 亿美元, 年复合增长率达到 33.5%, 预计未来几年将保持 21.1% 的复合增速, 在 2018 年达到近 117 亿美元的规模, 未来 5 年将有 1-2 倍的发展空间 图 年全球基因测序市场规模 数据来源 :BCC Research, 兴业证券研究所 地域存在差异, 亚太潜力巨大从全球市场来看, 北美地区测序市场份额最大, 这主要得益于 Illumina 和 Life Technologies 两大测序仪供应商的销售, 以及该区域 NGS 技术与个性化医疗和伴随诊断同时发展, 同属资本密集及高研发投资领域 美国临床测序技术在肿瘤以及传染病领域应用居多, 预计未来美国仍将是 NGS 市场的引领者 图 10 全球二代测序市场份额按地域划分 图 11 中国测序市场发展与未来预测 数据来源 :GEN, 兴业证券研究所 数据来源 : 前瞻网, 兴业证券研究所 亚太地区 ( 不包括日本 ) 占比仅为 15%, 随着技术成熟普及率不断提高, 未来发展潜力巨大 现有数据表明亚太地区 NGS 市场增长最快, 增长率为 41.6% 中国和日本将新技术与发展医疗保健 研发和临床开发融合, 形成新兴经济体, 对亚太地区整个市场的发展具有重大意义 中国有望成为全球二代测序的集中营 请阅读最后一页信息披露和重要声明

15 中国测序市场在全球范围内增速突出, 根据 Markets&Markets 预测, 中国的基因测序产业在 年间的 CAGR 有望达 20%-25%, 位居全球前列 国内测序服务商近些年不断迸发活力, 其中最具代表性的是华大基因, 其初期承接了人类全基因组计划 1% 的工作, 经过多年发展华大基因已经成为全球最大的测序中心之一 更可喜的是, 一大批如 华小系 的贝瑞和康 诺和致源 安诺优达, 以及上市公司如达安基因 迪安诊断等优秀企业深入参与到市场竞争中来, 并逐步成长为核心主力军, 行业呈现出不同于上游的充分竞争的态势 图 12 全球测序市场增长情况 数据来源 :Markets&Markets, 兴业证券研究所 图 13 全球不同国家二代测序仪数量排名 图 14 全球主要测序中心二代测序仪数量排名 数据来源 :OmicsMap, 兴业证券研究所 数据来源 :OmicsMap, 兴业证券研究所 2 基因测序产业链 : 仪器 + 服务 + 应用, 长期看平台整合 2.1 全产业链概览行业上游为测序仪器和试剂生产供应商 目前测序上游是全产业链中规模最大一环, 几乎被 Illumina Life Technologies 两大国外巨头垄断, 高技术壁垒和封闭性的特点使得中国企业在短时间内很难打破垄断格局 行业中游为基因测序服务提供商, 包括测序服务及生物信息学的数据分析 包括面向基础研究的测序服务和面向终端用户的临床 医疗类的测序服务, 该领域增长速度最快, 是国内企业的主攻方向, 呈现出短期加速分散化的竞争态势 随着政策准入标准的提高, 集中度提升是必然趋势, 未来行业龙头 产业模式成熟且 请阅读最后一页信息披露和重要声明

16 具备持续布局能力, 以及具有强大生物信息学分析和数据处理能力的企业有望从 中突围 行业下游是终端用户, 主要包括医院 第三方医学检验所 ( 独立实验室,ICL) 的临床应用端, 以及大学 医院 研究所 药企的科研机构端 从应用领域来看, 目前相对成熟的是无创产前诊断 (NIPT) 的生育健康领域, 未来最具价值的是肿瘤筛查和个性化治疗领域, 其他还包括遗传缺陷基因检测 致病基因检测 病原微生物检测 疾病风险评估等 图 15 基因测序行业产业链 数据来源 : 兴业证券研究所 以下我们以波特五力模型来简要分析基因测序行业的市场竞争格局和未来发展趋势 : 上游供应商牢牢把握话语权 : 目前基因测序行业内的公司主要集中在测序服务商, 上游只有 Illumina 和 Life Technologies 等为数不多的几家能够选择, 同时其测序仪器平台的封闭性极强, 必须向供应商购买配套所需的试剂和耗材才能完美使用, 因此上游几乎垄断性的产品对下游服务类企业的成本制约和限制较大 下游医院终端短期内相对强势 : 由于医院把握着终端客户资源, 在整个医疗产业链中属于双向强势地位 基因测序服务商无论是采用第三方独立实验室模式还是采用向医院投放与协作模式, 相对于医院的话语权相对偏弱 当然也有少数一些公司在探索引导个人基因组数据的另类消费, 如 23andMe 直接面向客户的高端基因体检等 在目前有高通量测序试点资质的医院尚且较少的情况下 ( 不考虑钻政策空子的灰色地带 ), 面对同一家医院入口, 市场中同类的基因测序服务商的数量, 远远高于有实力的渠道商数量 因此, 有较好渠道资源和政府背景的企业, 能够获得更好的医院应用端口, 未来也更容易完成下游渗透 请阅读最后一页信息披露和重要声明

17 市场准入逐步放开, 新竞争者会陆续涌入 : 基因测序的临床应用终端以医院和独立实验室为主, 由于拥有资质的试点单位和临床应用尚且不多, 因此商业渠道的通道成本较高, 短期来看市场资源比较有限 但另一方面, 行业进入壁垒相对不高, 而产业和资本关注度较高, 除了从科研转型的国内外创业者以外, 传统医疗企业 非医疗企业都有意通过并购等方式快速切入该领域, 因此, 短中期内处于产业链中游的新进入者将层出不穷, 呈现高度分散化的趋势 同业竞争激烈, 完成 规模优势 + 产品优质 + 渠道粘性 者胜出 : 前文已经提到, 我们预计随着政策准入标准的提高和竞争格局的加剧, 测序市场集中度的提升将是必然趋势, 未来产业模式成熟且具备持续布局能力 生物信息学分析和数据处理能力一流 大数据价值和渠道价值突出的行业龙头企业有望从中突围 新老技术目前不构成替代威胁 : 从技术层次来看, 基因测序是分子诊断的金标准, 而二代测序的优势是可以将若干个基因检测一次性完成, 并精确检测突变和变异类型, 适合短时间内完成多种鉴定诊断的临床应用需求, 拥有相对广阔的市场空间 前文我们已经提及, 传统的基因检测技术在中短期凭借各自优势且根据不同临床需求而仍具备一定的应用价值, 但在通量 单位成本方面无法与二代测序相比拟 ; 而新型的三代测序技术仍然不够成熟, 在错误率偏高 成本优势不足的情况下, 对二代测序的替代为时尚早 图 16 基于波特模型的基因测序产业链分析 数据来源 : 兴业证券研究所 小结 : 我们预计, 上游测序仪的垄断格局中短期难以改变, 同时不排除上游优势 企业通过并购等方式进行产业链延伸 ; 中游测序服务商的先行者有望通过市场准 入抢占先机, 尤其在渠道和终端的先发及卡位优势将日益突出, 未来在规模效应 请阅读最后一页信息披露和重要声明

18 下对于成本的控制, 在应用端的不断开拓和创新, 以及在样本积累下基因组数据库的建立和完善, 其渠道价值和大数据价值将逐步显现, 成熟后的商业模式将引领新一波行业增长, 从而吸引更多的企业通过并购方式进入行业 ; 下游应用端在大数据积累和循证医学的驱动下, 有望在疾病预防 临床诊断和个性化用药等多个领域实现横向拓展, 同时既有的 NIPT 市场逐步走向成熟, 肿瘤领域临床应用端将催生出难以想象的产业空间 2.2 产业上游 : 外资寡头垄断格局短期难以打破上游呈现明显的寡头竞争格局基因测序的产业上游目前是整个产业毛利率最高的部分, 并且因为仪器精确度等要求相应技术壁垒较高, 而全球测序行业巨头 Illumina 和 Life Technologies(2013 年被 Thermo Fisher 收购 ) 经过多年深耕已经牢牢把握上游仪器生产和配套试剂耗材的销售, 呈现出寡头垄断的市场格局 图 年全球基因测序仪供应商的市场份额 数据来源 :Frost&Sullivan, 兴业证券研究所从全球市场来看,Illumina 和 Life Technologies 两家企业为目前主流测序仪供应商, 市场占有率分别为 71% 和 16%, 合计占据近 90% 的市场份额, 而曾经身为三巨头之一的 Roche 在 2013 年宣布退出 NGS 领域后, 通过收购 Genia Technologies 直接布局第四代基因测序, 意图实现通过技术跨越实现弯道超车 表 7 全球基因测序仪器数量 仪器数量 仪器数量 ( 基因组中心 ) Illumina HiSeq Illumina Genome Analyser 2x Roche ABI SoLid Ion Torrent Illumina Miseq Ion Proton Pacific BioSciences Oxford Nanopore MinION 14 1 Polonator 9 2 Illumina NextSeq 3 2 数据来源 :OmicsMap, 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

19 封闭式系统提供利润空间保障一方面在技术革新空档期仪器的增长相对不快, 根据 Markets&Markets 的预测, 从 2014 年到 2020 年, 测序仪市场的 CAGR 是 15.4%, 低于测序行业平均增速, 主要是仪器的使用和研发周期较长, 一次性投放后一般需要多年才可能更新换代 另一方面, 仪器本身通常不是企业的盈利点, 由于 IVD 仪器的技术壁垒较高, 尤其是封闭式仪器必须依靠配套捆绑的试剂 耗材才能完美运行, 这就给仪器供应商带来了额外丰厚的利润来源, 从两大测序仪龙头的收入结构也可以看出, 试剂耗材收入占比均超过一半, 是其收入贡献的主要来源 图 年 Thermo Fisher 收入结构 图 年 Illumina 收入结构 数据来源 : 公司年报, 兴业证券研究所 数据来源 : 公司年报, 兴业证券研究所 意欲摆脱上游束缚, 国内企业在测序仪领域跃跃欲试目前国内企业通过各种方式积极布局上游测序仪的生产和认证, 以期摆脱上游供应商对成本的控制, 提高上下游议价能力 从当前来看, 国内企业通常通过两条途径来获得仪器 : 1) 一条是通过与国外仪器生产商合作, 授权或买断产品, 到国内贴牌的模式 (OEM) 该模式的产品虽然用的是国外的仪器及技术, 但申报 CFDA 走的是国内的仪器设备通道, 申报与审批相对比较快 如华大基因的 BGISEQ-1000(OEM, Complete Genomics) 和 BGISEQ-100(OEM,Life Tech 的 Ion Proton) 达安基因的 DA8600(OEM,Life Tech 的 Ion Proton) 贝瑞和康的 NextSeq CN500(OEM, Illumina 的 NextSeq 500) 和博奥生物的 BioelectronSeq 4000(OEM,Life Tech 的 Ion Proton), 都是采用这种模式 2) 另一条是自主研发的模式( 收购或纯自主研发 ): 华大基因通过收购美国 Complete Genomics 公司以填补上游仪器生产的空白, 打破欧美垄断, 力图降低对 illumina 等上游公司的依赖, 测序服务成本也有望大幅降低 日前, 华大最新推出的面向临床的 BGISEQ-500 惊艳业内, 华大在上游仪器端的持续推进值得期待 同时在 2015 年由紫鑫药业与中科院合作研发的 BIGIS 和华因康基因自主研发并获得 CFDA 认证的临床应用基因测序仪 HYK-PSTAR-IIA 先后横空出世, 虽然其产品性能和销售能力仍有待观察, 但对于国内自主研发上游仪器的意义重大 表 8 国产新一代基因测序仪汇总公司产品所属平台是否获 CFDA 批准 请阅读最后一页信息披露和重要声明

20 华大基因 BGISEQ-100 Ion Proton(Life Tech) BGISEQ-1000 CG( 收购 ) BGISEQ-500 CG( 收购 ) 达安基因 DA8600 Ion Proton(Life Tech) 贝瑞和康 NextSeq CN500 NextSeq 500(Illumina) 博奥生物 BioelectronSeq 4000 Ion Proton(Life Tech) 华因康基因 HYK-PSTAR-IIA 自主研发 紫鑫药业 BIGIS 自主研发 数据来源 : 兴业证券研究所 表 9 华大 BGISEQ-500 与 Illumina NextSeq 500 参数对比类 BGISEQ-500 NextSeq-500 通量 8-200G G 读长 50SE/50PE/100SE/100PE 75SE/75PE/150PE 质量 Q30 bases>85% Q30 bases>75%/80% 运行时间 ~24h 12~30h 数据来源 : 公司官网, 兴业证券研究所 表 10 新一代主流测序仪数据参数对比 制造商测序平台总输出运转时间输出 / 天读长 # of Single 运行成仪器价格 Reads 本 Up To GS FLX+ 700Mb 23hrs 700Mb 1M ~$500k ~$6k 1kb Roche 454 ~$1k GS Jr. 35Mb 10hrs 35Mb ~700b 0.1M $125K illumina Life Tech Pacific Bioscienc es HiSeq X Ten 1.8Tb 3 Days 600Gb 2x150 6B $1M ~$12k HT v4 1Tb 6 Days 167Gb 2x125 4B $740k ~$29k HiSeq HTv3 600Gb 11 Days 55Gb 2x100 3B $740k ~$26k 2500 Rapid 180Gb 40hrs ~110Gb 2x M $740k ~$8k NextSeq 500 High 129Gb 29hrs ~100Gb 2x M $250k $4k Mid 39Gb 26hrs ~36Gb 2x M $250k MiSeq 15Gb ~65hrs 15Gb 2x300 25M $125k ~$1.4k Solid 5500xl 95Gb 6Days 16Gb 2x60 800M $595k ~$10k Solid 5500xl Wildfire 240Gb 10Days 24Gb 2x50 2.4B $70k Upgrade ~$5k Solid Gb 6Days 8Gb 2x60 400M $349kk ~$5k Solid 5500 Wildfire 120Gb 10Days 12Gb 2x50 1.2B $70k Upgrade ~$2.5k IonTorre nt PGM 314 Up to 100Mb 2-4hrs Up to 200Mb PGM 316 Up to 1Gb 3-5hrs Up to 2Gb PGM 318 Up to 2Gb 4-7hrs Up to 4Gb PI ~10G 2-4hrs ~20Gb PII ~32Gb(at launch) Up to 400b Up to 400b Up to 400b Up to 200b Up to 0.6M $50k Up to 3M $50k Up to 5.5M $50k Up to 82M $149k 2-4hrs ~64Gb 100b Up to 330M $149k PacBio RS II:P6-C4 Up to 240min ~500Mb-1Gb ~2Gb 10-15kb ~$700k ~$400 数据来源 :AllSeq, 产品说明书, 兴业证券研究所 产业上游未来发展趋势 1) 上游两强垄断格局短中期内难以打破, 原有厂商有两条发展路径 : 一是依托 自身优势积极向产业下游延伸, 如 Illumina 在 2013 年先后收购了测序服务提供商 Verinata 和数据分析软件供应商 NextBio, 意图实现全产业链整合, 打造测序服务 平台型企业 ; 二是通过技术跨越, 加码三四代测序技术, 同时整合下游, 如 Roche 2) 国内龙头有意向上游拓展, 以摆脱对国外公司的依赖并降低服务成本, 华大 请阅读最后一页信息披露和重要声明

21 基因有望走在行业前列, 通过打通上游形成 仪器 + 服务 + 渠道 的完整商业体系 2.3 产业中游 : 群雄逐鹿, 数据解读和渠道价值是胜出之道中游测序服务领域是国内公司参与程度最大的一环, 市场参与者众多, 呈现高度分散化和碎片化的状态, 同时该领域也是 NGS 行业未来几年增长最快 成长空间最大的蓝海市场 一方面限于当前试点医院资源有限, 渠道价值将逐渐凸显 ; 另一方面数据解读的可靠性和临床意义有赖于大样本量基因组数据库的原始积累, 因此渠道粘性和大数据积累是中游服务商的立身之本和胜出之道 行业地位突出, 临床附加值高测序服务商承接上下游, 行业地位稳固从上游外资仪器供应商来看, 在国内开展测序服务短期内既无优势也不符合各方利益, 内资服务类企业凭借人力成本优势和渠道资源优势与上游仪器供应商共生共赢是长久之计 从下游临床终端来看, 考虑到目前临床应用有限且对技术和人员要求较高, 医院出于成本效益考量, 直接配备测序仪独立开展测序业务的意愿不足 实际情况是少数实力雄厚的大型医疗机构倾向于购买仪器试剂自己做 ( 可能更多是出于临床科研的考虑 ), 而大多数中小型医疗机构则倾向于外包给第三方实验室做, 所以短期来看, 测序服务提供商在产业链中的承接地位不可动摇 准入标准提升和政策推动利好测序服务长远发展由于测序服务进入壁垒不高, 众多 小乱差 企业争相涌入抢占市场, 促使行业呈现假象繁荣 乱象丛生, 实际带来的临床效果和赚钱效应并不大 而近年在政策推动下市场准入标准的提高有利于行业领军企业占据先发和卡位优势, 促使行业进入重新洗牌阶段, 市场集中度的提升有利于行业健康可持续发展 总体来看, 数据存储分析云端化 专业服务外包及搭建 ICL 平台 产业链横向和纵向延伸 持续进行大数据价值挖掘等, 将成为未来测序服务领域重要的发展趋势 图 20 中游测序服务商在产业链的核心地位 图 21 中游测序服务行业推演历程 数据来源 : 公司年报, 兴业证券研究所 数据来源 : 公司年报, 兴业证券研究所 测序服务规模和增速不断提升, 助推行业持续繁荣 请阅读最后一页信息披露和重要声明

22 将测序市场拆分来看, 测序可以分为消耗品 ( 仪器 + 试剂 + 耗材 ) 测序服务及工作流程产品 ( 生物信息学数据分析 ) 三大市场 根据 BCC Research 预测, 消耗品市场规模在 2011 年为 16 亿美元左右, 预计到 2016 年达到 22 亿美元,CAGR 为 7.3%; 测序服务市场在 2011 年为 9.88 亿美元, 预计到 2016 年将达到 35 亿美元, CAGR 高达 29%; 工作流程产品在 2011 年市场规模为 4.10 亿美元, 预计到 2016 年将达到 8.84 亿美元,CAGR 为 16.6% 图 22 全球基因测序市场产品和服务规模预测 ( 单位 : 亿美元 ) 数据来源 :BCC Research, 兴业证券研究所 可以看到, 在上游仪器端未有革命性的产品推出之前, 预计未来测序产品和服务市场的增速为 : 测序服务 > 数据分析 > 仪器耗材 测序服务增速最快, 将引领市场不断推进 ; 数据分析市场基数小, 增长空间较大, 因此产业中游的测序服务商 ( 测序服务 + 数据分析 ) 有望畅享行业盛宴, 助推产业持续繁荣 测序服务实现临床价值, 产生最大附加值与上游仪器提供商相比, 测序服务商是实现检测项目临床价值的主体 成熟标准化的测序服务应该包括 测序 + 数据分析 + 临床解读出具报告 的全套流程, 最终服务的落脚点是帮助医生做出临床决策, 也就是说成熟的基因测序项目必须有相对确切的临床意义和临床价值才能在临床应用端做大市场, 比如目前已经开展相对成熟的 NIPT 业务 图 23 测序服务临床端的标准化流程 数据来源 : 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

23 因此, 在规模效应下, 基因测序行业的附加值体现在测序服务端, 未来随着下游应用领域的不断拓展 适应不同客户群体的检测项目套餐的陆续推出, 以及测序与其他临床诊疗手段的逐步结合, 测序服务市场的蛋糕也将越做越大 测序服务一旦形成了平台和规模优势, 其整体盈利能力将显著提升, 因此服务平台的整合将是行业未来的发展方向 核心竞争力 : 数据解读构筑未来护城河基因测序的临床应用所面临的最大问题, 在于目前大部分测序得出的结果不能确切的给出临床决策, 并且医疗机构不能很好的认同和对接 因此, 向上挖掘基因与疾病 / 表型相对确定的关系, 向下为临床医生做好遗传咨询和市场教育, 是测序服务公司做大市场 在竞争中胜出的关键, 数据解读成为测序服务企业核心的竞争力 表 11 部分基因多态性与个性化用药对应关系 基因或变异名称 个体化应用的药物 ALDH2 硝酸甘油 CYP2C9 华法林 塞来昔布 洛沙坦 CYP2C19 氯吡格雷 S- 美芬妥英 奥美拉唑 阿米替林 伏立康唑 安定 去甲安定 CYP2D6 他莫昔芬 阿米替林 昂丹司琼 美托洛尔 氯丙咪嗪 去甲替林 地昔帕明 多虑平 丙咪嗪 马普替林 奥匹 哌醇 三甲丙咪嗪 曲马多 CYP3A5 他克莫司 CYP4F2 华法林 DPYD 氟尿嘧啶 卡培他滨 替加氟 NAT1 NAT2 异烟肼 普鲁卡因胺 吡嗪酰胺 利福平 氨基水杨酸 对氨基苯甲酸 SLCO1B1 辛伐他汀 西立伐他汀 匹伐他汀 阿托伐他汀 TPMT 6- 巯基嘌呤 6- 硫鸟嘌呤 硫唑嘌呤 顺铂 UGT1A1 伊立替康 数据来源 : 卫计委, 兴业证券研究所 图 24 数据解读将在 NGS 测序成本中的比重越来越大 数据来源 :Frost&Sullivan, 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

24 数据解读是以大样本量基因组数据库的积累为基础, 结合各种临床数据 ( 如人口特征 疾病 / 表型数据 用药数据等 ), 通过数理统计 模型构建发现基因跟表型 序列突变跟疾病之间的关系, 最终形成相对确切的临床决策和干预方案, 比如遗传病预测 疾病诊断以及用药指导等 图 25 NGS 数据只是精准医疗大数据中的 冰山一角 数据来源 : 贝壳社, 兴业证券研究所 因此, 数据解读是整个基因测序行业最具价值的部分, 体现了测序公司的研发实力, 理论上新产品的开发即是对下游应用领域的拓展, 也是抢占创新应用领域制高点的关键 进一步来看, 数据解读的准确度和可靠性与样本量息息相关, 能否积累足够多的临床样本量, 从而拥有强大的疾病 / 表型的基因组数据库, 并通过数据平台的处理 运算和存储形成大数据的积累是临床解读的基础 生物信息学分析是测序服务的门槛, 细分市场增长迅速相对活跃这里区别于数据解读, 狭义的基于生物信息学的数据分析是将二代测序生成的原始数据通过数据处理和分析得到所需的基因分型 ( 如 SNP CNV) 插入缺失 (InDel) 或结构变异等, 该过程需要拥有专业背景的人员 专业的生物信息学软件以及处理器级别的计算机, 其中最重要的生物信息学人才相对匮乏, 对新进入企业构成一定门槛 图 年全球 NGS 大数据相关的细分市场份额 图 27 全球 NGS 生物信息学市场规模预测及增速 数据来源 :Frost&Sullivan, 兴业证券研究所 数据来源 :Frost&Sullivan, 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

25 图 28 生物信息学数据分析软件琳琅满目, 集成标准化是趋势 数据来源 : 兴业证券研究所 另一方面, 目前二代测序的专业分析软件已经接近标准化和流程化, 更有上游设备供应商为非专业背景客户提供了诸如基于 Windows 系统的一键式整合软件 因此, 该细分市场虽然增长迅速, 但空间不够大, 而且面临下一代测序技术可能省却或简化生物信息学环节的风险 国内竞争格局 : 百家争鸣, 渠道为王在国内市场, 广义上的测序服务提供商除了靠测序起家的华大基因 诺禾致源 贝瑞和康 安诺优达 云健康基因等上百家测序公司之外, 还包括众多第三方医学检验所, 如达安基因 迪安诊断 金域检验 艾迪康等 此外在美国还有发展领先的个人基因组测序机构, 代表企业有 23andMe Knome 和 Foundation Medicine 等 政策框架下商业模式有所受限, 独立实验室成未来突破口一方面, 目前国内相关政策对于医学检验所有所限制, 即不能直接对接患者, 需从医疗机构处收集样本进行检测并出具相关报告 ; 另一方面, 国家当前放开的试点单位有限, 截至目前获批高通量基因测序临床试点的单位包括医疗机构和独立实验室一共才 100 多家, 其中独立实验室仅 7 家 ( 华大基因 达安基因 博奥生物 安诺优达 爱普益 迪安 湘雅 ) 因此, 在政策监管下, 已获批的试点单位成为其他各路二代测序服务商争相抢夺的 香饽饽 在此基础之上衍生出来的商业模式也相对简单, 大致包括直接与临床试点医院合作 ( 医院外包模式 ) 与试点医院合办实验室 自建独立实验室 ( 申请试点 ) 三种模式或这三类模式的混合模式 请阅读最后一页信息披露和重要声明

26 表 12 国内获批 NGS 临床试点的第三方独立实验室汇总 名称 基因测序仪器 遗传病诊断专业 NIPT PGD 肿瘤诊断与治疗 医疗器械证 华大基因 博奥生物 湘雅医学检验所 达安基因 安诺优达 迪安诊断 北京爱普益 数据来源 :CFDA, 卫计委, 兴业证券研究所 图 29 NGS 临床试点政策下的测序服务公司商业模式 数据来源 : 兴业证券研究所 自建独立实验室是偏重资产的模式, 单个独立实验室需要注册资金不少于 500 万, 并且要投入大量资金购买各种临床检测需要的仪器设备, 同时配备数名专业临床医师和检验专员, 因此对资金 技术和人员要求较高 此外该模式还需要在全国各地布局以辐射更多的医院, 对于公司的政府公关 开发新检测项目和收集病人样本的能力要求较高 然而现阶段各地独立实验室的资质申请存在行政审批的政策门槛, 一般需要当地卫生 环保 公安多部门审批, 审批时间需要一年甚至更长, 尤其在上海 北京两地目前报批已经较难 总而言之, 自建独立实验室的公司一般技术实力较强, 拥有更多的检测项目和技术人员, 同时规模化也降低了其检测成本, 在竞争中具备比较优势, 较强的资源属性使得独立实验室成为众多测序服务公司的必争之地, 也逐渐成为行业主流商业模式 从目前看来, 华大基因和达安基因的独立实验室数量和布局占据一定优势 表 13 部分上海 北京独立实验室列举 检验所名称 ( 上海 ) 检验所名称 ( 北京 ) 1 上海达安医学检验所有限公司 北京和合医学检验所 2 上海宝藤医学检验所有限公司 敏路思医学检验所 3 上海金域医学检验所有限公司 北京杰友康医学检验所 4 上海仁东医学检验有限公司 北京博奥医学检验所 5 上海华大医学检验所有限公司 北京艾迪康医学检验所 6 上海美吉医学检验有限公司 北京海思特医学检验所 7 上海泰斯特医学检验所 北京博尔诚医学检验所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

27 8 上海益善医学检验所 北京贝瑞和康医学检验所 9 上海天祥医学检验有限公司 北京益善医学检验所 10 上海伯豪医学检验所 北京永瀚星港医学检验所 11 上海华测艾普医学检验所 安诺优达医学检验所 12 上海艾迪康检验所 北京爱普易医学检验所 13 上海东东检验所 北京迪安医学检验所 14 上海千麦博米乐检验所 北京弘泰嘉业医学检验所 15 上海迪安检验所 北京爱普舜康医学检验所 16 上海泛亚检验所 北京中科医学检验所 17 上海世济检验所 北京洛奇医学检验所 18 上海立闻检验所 北京圣元惠元医学检验所 19 上海允晟检验所 北京信诺佰世医学检验所 20 上海裕隆检验所 北京德易医学检验所 21 上海澳斯泰临床检验所 北京中同蓝博医学检验所 22 上海赛安医学检验所 北京明谛医学检验所 23 上海汉洱康医学检验所 北京华大医学检验所 24 上海贝瑞和康医学检验所 北京世纪金柏医学检验所 25 上海美众医学检验所 北京康旭医学检验所 26 上海阿克曼医学检验所 融恒环球基因技术医学检验所 27 上海兰卫临床医学检验所 北京京蒙高科干细胞技术医学检验所 28 上海枫林医药医学检验所 北京圣谷智汇科技发展医学检验所 数据来源 : 转化医学网, 兴业证券研究所 图 30 国内主流测序公司独立实验室的全国分布 数据来源 : 生物谷, 兴业证券研究所 市场资源有限, 渠道价值凸显基因测序的价值和市场主要在临床应用端, 科研机构端服务仅约 10 亿元的外包市场, 并且科研端的收入与国家科研经费的供给密切相关, 整体空间和增长相对有限 因此, 测序服务商未来的突破口主要在医院 独立实验室 体检中心等临床应用端 总体来看, 由于市场准入正处于逐步放开的阶段, 目前拥有资质的试点单位和临床应用尚且不多, 短期来看市场资源比较有限, 导致商业渠道的通道成本较高, 因此越早拿到批文的企业越能享受先发优势和卡位优势, 市场开拓期积累的渠道优势将在日后的竞争中价值凸显 请阅读最后一页信息披露和重要声明

28 表 14 我国主流 NGS 测序服务企业一览 公司名称临床检验科技服务测序仪储备收入规模预测 NIPT 辅助生殖 200 台以上测序仪, 以 illumina 测序分析 分子育新生儿检测 遗传产品为主, 还有 Roche454 LT 华大基因种 克隆 司法鉴 10 亿以上性肿瘤 癌症个性的 Ion Torrent 以及 ABI 3730XL; 定化治疗等收购 CG 公司 贝瑞和康 安诺优达 达安基因 博奥生物 嘉宝仁和 凡迪生物 NIPT 辅助生殖 肿瘤基因检测 NIPT NIPT NIPT 出生缺陷及遗传病检测 肿瘤分子检测 NIPT PGD 新生儿遗传病 NIPT 单基因病 叶酸代谢障碍等 从方案设计 核酸测序到生物信息分析的整体解决方案基因组 转录组以及表现遗传学等组学分析 外显子组测序 转录组测序 表达谱测序 表观遗传学组学分析基因组 转录组 表现组学分析 靶向测序 外显子组测序 数据来源 : 公司网站, 生物谷, 兴业证券研究所 14 台 HiSeq 40 台 NextSeq 3 台 MiSeq 测序仪, 与 illumina 达成紧密战略合作伙伴关系 HiSeq 2500/2000 NextSeq 500 仪器平台 LT-Ion Torrent LT-Ion Proton illumina HiSeq 2500/2000 illumine GAllx LT-Ion Proton 1 亿以上 千万级 2 亿以上 10 多台 LT 的 Ion Torrent 千万级 illumina HiSeq 2500/2000 LT-Ion Torrent LT-Ion Proton 5000 万以上 中游未来发展趋势 : 云服务 专业外包 产业链整合 数据挖掘 1) 云平台是未来数据存储和分析的趋势多方面诉求促进云平台对接 : 一方面,NGS 使单个实验室能在合理的成本范围内就可以产生 TB PB 级的数据量, 但许多测序公司或实验室并不具备储存和处理这些大规模数据的服务器设备 另一方面, 计算大规模数据集最重要的是分析算法的并行化, 有效解决大数据运算的方法是将任务分配给若干计算机处理器同时计算, 针对不同算法可以进行不同类型的并行化运算, 通过不同的计算平台来获得最佳性能 从以上可以看出,NGS 数据分析解读面临着数据量大 数据处理过程复杂 对计算资源要求高的潜在需求, 而云计算提供了一种有效的解决方案, 云架构下的平台搭建, 存储 计算软件开发和工作流框架正在不断完善和发展 从国内来看, 华大基因在这方面布局较早, 处于行业领先地位 表 15 华大基因现有大型计算集群运算存储能力一览表 站点 CPU 核心 内存容量 存储容量 每秒峰值速度 深圳 14,840 37TB 13.5PB 128T flops 香港 7, TB 7.5PB 83T flops 北京 GB 500TB 1.5T flops 武汉 TB 3PB 18T flops 美国费城儿童医院 /CHOPS GB 500TB 2T flops 美国加州大学戴维斯分校 /UC Davis TB 500TB 3T flops 丹麦 TB 1PB 4T flops 合计 27, TB 27.8PB 239.5T flops 数据来源 : 华大官网, 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

29 图 31 华大基因 BGI-online 云服务生态系统商业模式示意图 数据来源 : 华大基因招股说明书, 兴业证券研究所 互联网巨头抢摊基因大数据 : 互联网巨头 Google 长期涉足基因组领域, 例如 Google 首先联合 DNAnexus 打造巨大的开放式免费 DNA 数据库, 用来取代美国政府国家生物技术信息中心 (NCBI) 的 SRA 数据库, 后者因为政府预算吃紧宣布关闭 ; 随后推出第一款基因组云存储产品 Google Genomics, 皆在为生物基因组提供云存储服务, 方便科研人员对数百万的生物基因组数据进行对比和分析 另一巨头亚马逊数据云的公共信息平台上也有类似的数据库共享 据统计, 目前全球基因组云存储市场规模约为 2 亿美元, 预计到 2018 年将增长至 10 亿美元, 增长潜力巨大 鉴于 Google 亚马逊 苹果 IBM 等互联网巨头对于医疗健康行业日渐增长的兴趣和布局, 一旦该领域进入行业爆发期, 其凭借自身技术和资源的优势有望瓜分大部分行业蛋糕 图 32 DNAnexus 联手 Google 打造云端 DNA 数据库 数据来源 :DNAnexus 官网, 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

30 表 16 目前国际主流的基因组云平台一览 公司名称 云平台名称 简介 Google Google Genomics Google 于 2014 年 3 月推出 Google Genomics, 这一服务可以让科学家把基因组数据存储在云端, 并对 DNA 序列进行研究和共享, 不过只有向 Google 交付一定的金额才能将基因组存储在云端 Google Genomics 托管的基因数据库还包括 1000Genomes Project Illumina Platinum Genomes 和 MSSNG Database for Autism Researchers 等 Amazon Apple Amazon Web Service for Genomics ResearchKit Amazon 的云计算服务能够让研究者无需下载的前提下, 在极短的时间内获取大量的基因数据资料组 作为持续性推动基因云平台差异化服务的一部分,Amazon 的云平台将和国际癌症基因组协会合作共同提供 1200 多种癌症的基因序列测试结果 ResearchKit 数据整合平台可以收集来自用户设备的信息, 将信息进行打包用于医学研究 医院和其他研究人员可以连接至该平台, 从而迅速获得大量的研究样本 苹果的下一步计划是收集用户的基因数据, 研究人员将在 ResearchKit 的云计算平台中保存这些数据, 其中一些信息将直接出现在用户的 iphone 中 IBM Bluemix Genomics 该平台在分析能力 可视化等方面有着较为出色的表现, 将为基因测序产生的大数据提供快速全面的分析解读服务 Tute Genomics Seven Bridges NextCode Health Illumina DNAnexus Tute Genomics Seven Bridge Genomics decode Genetics BaseSpace DNAnexus 数据来源 : 公司官网, 兴业证券研究所 提供了一个基因序列翻译和疾病诊断的医疗平台, 该平台是最大的基因数据库平台之一 用户在把自己的基因序列上传到该平台之后该平台就会对上传的基因序列进行分析, 对基因持有者的现患疾病和潜在疾病做出诊断, 同时还会提供专业精确的治疗现有疾病的建议和预防潜在疾病的措施, 以便用户第一时间内了解自己的患病情况然后采取相应的治疗措施 提供了一个可扩展的 安全的 NGS 数据分析云平台 该平台的目标是在研究者 实验室 核心设备和药品生产公司之间建立起一套系统完整的网络结构, 使得它们彼此之间都能清楚各自的运行状态, 以便各部门协商和调整研究和生产规划, 这将有助于大幅提高它们的资源共享性和合作效率 主要由 WuXiNextCODE Clinical Sequence Analyzer,Knowledge Base, Genomic Ordered Relations Architecture and Database 和 WuXi NextCODE Clinical-Grade Sequencing 四部分组成 该平台能够提供基因测序服务, 同时还在基因测序的基础上对用户进行疾病诊断和提供治疗建议, 该平台将使得新一代的基因测序科技运用到用户日常的药品选择使用和接受治疗服务过程中 BaseSpace 是 Illumina 为 NGS 数据分析和管理而搭建的基因组云平台 每个 BaseSpace 账户可免费存储 1TB 的 Illumina 数据, 这样一来 MiSeq 系统的用户可存储数百轮运行的数据, 而 HiSep 系统的用户也能存储几次运行的数据, 为启动云计算提供了一种无风险的方法 这 1TB 存储还包含了所有 Illumina 数据的免费对比和变异检出, 省去了当前测序中最昂贵的步骤之一 专注于建立一个云计算服务器中的 DNA 数据库, 然后以服务方式将该数据库提供给研究者和科学家 DNAnexus 和 Google 开展技术合作, 提供最全面的 DNA 数据库, 它可以通过美国国家生物技术信息中心 NCBI 的 SRA 网站访问到这些 DNA 数据, 这些数据将合并进入 DNAnexus 的 DNA 信息历史文档, 并存储于 Google 的云计算服务器, 研究者可以轻松进行访问 这是 Google 的云计算服务器中最大的第三方数据资料 2) 专业化外包 ( 测序服务或数据分析 ) 将会是另一大主流趋势 一方面, 前文已经提到, 大部分医疗机构缺乏购臵测序仪自行开展测序服务的需 请阅读最后一页信息披露和重要声明

31 求和能力, 更多会将测序服务外包给第三方独立实验室 目前国内测序服务商较 为主流的方式是通过 ICL 模式打开市场, 未来随着企业测序服务和其他临检产品 线的齐备, 专业化的第三方检测平台将会是发展的重点模式 另一方面, 未来随着 NGS 数据产出量越来越庞大, 外包给专业化的生物信息学公司可能会成为一种趋势 国内方面华大基因将数据存储等部分外包给荣之联等专业数据分析解决方案提供商是一个很好的范例, 这不仅仅是一个双赢的模式, 更可以看成未来行业专业化分工的一个标志 目前海外提供相关产品和服务的主要公司主要有 CLC bio ( 丹麦 ), Biomatters( 新西兰 ), Partek ( 美国 ), Genomatix ( 德国 ), Knome ( 美国 ), DNASTAR ( 美国 ), 国内方面包括诺和致源 荣之联等 目前这一市场份额基数较小, 空间也无法跟测序服务市场相比, 但增长潜力巨大 图 33 专业化的基因组数据分析公司可能成为细分市场的黑马 数据来源 : 兴业证券研究所 3) 实现全产业链平台整合是龙头企业的发展方向除了上游外资龙头的全产业链布局野心, 类似中游具有显著优势的华大基因等龙头公司为了摆脱上游的依赖和对成本的控制, 也通过并购国外测序仪厂商或自产测序仪来完成对上游的突破 总体来看, 产业链的双向整合, 有利于现有领域龙头突破增长瓶颈, 并且打造 仪器 + 服务 + 渠道 的有机整体, 形成整个产业的规模协同效应 4) 数据积累和挖掘将是永恒的行业主题目前我们对于基因组的认知并不充分, 人体基因组共有 23 对染色体, 包含 30 亿个碱基, 而目前仅有 3% 能从临床给予解释 对于基因组数据的积累和解读将会直接影响到未来应用领域的拓展 商业化应用的成熟, 以及相关标准的制定 不同基因型与表型的联系, 从基因水平对人类疾病的致病机理 用药的个性化差异 健康的管理机制的研究将会促使基因组的数据挖掘不断进行下去 请阅读最后一页信息披露和重要声明

32 图 34 测序中游发展趋势和企业应对模式 数据来源 : 兴业证券研究所 中游企业未来商业模式的突破中游测序服务平台化是大方向和主线 : 中短期来看, 获批 NGS 临床试点的测序公司具有先发和卡位优势, 其通过自身的政府和医院资源, 进行积极的渠道拓展和产品投放, 在抢占稀缺试点医院端口方面也具有技术和品牌优势, 在样本量和基因组数据的积累之后形成较强的规模化效应, 并借助强大的生物学技术平台和生信分析能力也有望实现下游应用领域的突破, 进一步巩固细分领域的龙头地位, 同时完成一体化测序平台的搭建 产业和资本通过并购进入, 专注于细分领域的长尾 : 目前已经有不少上市公司通过并购的方式直接切入测序领域, 虽然短期内难以与行业龙头抗衡, 但是依托自身的优势 ( 比如相关企业在传统 IVD 领域的技术和渠道积淀, 或跨界上市公司较强的融资能力 ) 与原有业务进行协同整合和多元化发展也不失为一种提升自身竞争力的方式, 也可以间接推动行业的快速发展 2.4 产业下游 : 技术不断推进, 应用前景广阔基因测序下游应用端想象空间巨大, 随着行业逐步规范, 测序行业标准的不断完善, 未来应用端实现横向延展是必然趋势, 相对成熟的 NIPT 市场是目前各家角力的重点, 而代表未来巨大空间的肿瘤检测与个性化用药将会是中长期最具价值的应用端口, 其他应用场景也将层出不穷 按照应用领域划分 : 医学领域应用 ( 疾病预防 治疗 预后 ) 非医学领域应 用 科学研究 按照应用终端来划分 : 个人用户 ( 个人 DNA 信息咨询, 包括亲子鉴定 亲 缘分析或个人疾病风险评估 ) 医院临床 ( 以医院为终端, 为患者提供针对生 育健康 遗传病 肿瘤 血液病 病原微生物等相关的临床诊断和治疗 ) 药 请阅读最后一页信息披露和重要声明

33 企或 CRO( 药物基因组学的试验对象筛选 靶向药物研发 ) 科研机构 ( 为 生物 医药 农业等生命科学领域的研究工作提供产品或技术服务 ) 图 35 测序终端应用结构 数据来源 : 兴业证券研究所 图 36 未来 NGS 应用领域发展趋势 数据来源 :CNKI, 兴业证券研究所 遗传病筛查与生育健康新生儿缺陷是在全球范围内普遍存在的问题, 以我国为例, 每年新生儿人数 1600 万人, 出生缺陷发生率为 5.6%, 每年出生的缺陷新生儿约 90 万人, 带来每年社会总成本超过 1000 亿元 因为新生儿缺陷基因主要来自于父母方或者是在胚胎期的基因突变, 故这类疾病最好的解决方式是在婚前 孕前 产前及早诊断, 达到及早发现 及早治疗的效果 如果我们按照生育阶段划分, 生育健康检测市场主要集中在以下几块 : 婚孕前检 查 胚胎植入前遗传学诊断 无创产前筛查 新生儿基因筛查诊断 婚前 孕前检查 : 用于检测父母辈是否携带致病基因 ; 胚胎植入前诊断 : 用于体外受孕时甄别健康受精卵 ; 无创产前诊断 : 主要针对高龄产妇筛查胎儿是否存在例如染色体非整倍数高发染色体疾病 ; 新生儿遗传病筛查 : 对新生儿进行基因检测, 及早发现可能的病变 请阅读最后一页信息披露和重要声明

34 目前 NGS 在遗传病筛查与生育健康领域主要应用于无创产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断, 这两个项目也是国家首先放开试点的 NGS 临床应用项目, 技术相对较为成熟, 与传统检测技术相比优势较为明显, 适合大规模推广和开展 而其他如婚孕前和新生儿遗传病检测项目在 NGS 检测成本逐步降低 待检基因打包检测的趋势下也将体现出成本和通量的比较优势, 未来空间广阔 1) 无创产前诊断(NIPT) NIPT 即胎儿染色体非整倍体无创基因检测, 是一种基于大规模平行基因组测序技术的高科技检测手段 这种检测只需抽取孕妇少量外周血, 通过高通量二代测序技术平台测序, 并对测序结果进行生物信息学分析, 即可判断胎儿是否患染色体非整倍体疾病 该技术是国际人类基因组学研究成果被成功孵化的应用技术之一, 欧美临床应用方面相对成熟 NIPT 的技术优势 NIPT 依赖二代基因测序技术, 对孕妇外周血中微量的胎儿 DNA 进行检测 与传统的筛查方法 ( 血清学筛查 羊膜刺穿筛查等 ) 相比,NIPT 漏检率低, 无流产 胎儿宫内感染等风险, 对于临床应用的安全性和便捷性都有极大提升 目前 NIPT 不仅可以筛查唐氏综合症 (21 三体 ), 还可以筛查爱德华氏综合症 (18 三体 ) 和帕特氏综合症 (13 三体 ) 以及其他染色体非整倍体型遗传病 表 17 传统方法与 NIPT 的比较 流产风险 孕周 检测周期 检出率 血清学筛查 无 14~20 1 Weekend 5% 假阳性率 ; 60~80% 绒毛膜刺穿 1%~3% 10~13 4~5Weekend >99% 羊膜刺穿 0.5%~1% 16~21 4~5Weekend >99% 脐静脉穿刺 0.5%~1% 20~28 4~5Weekend >99% NIPT 无 12~24 2~3Weekend >99% 数据来源 : 兴业证券研究所 高危人群为主, 市场潜力巨大 从全球 NIPT 的潜在市场容量来看, 根据 TransparencyMarketResearch 报道, 全球 2012 年无创产前筛查市场容量为 2.2 亿美元, 预计 年 CAGR 为 37.6% 从国内市场来看, 根据国家统计局人口抽样数据显示, 年我国每年出生人口数在 万人之间, 其中高危孕妇 (35 岁以上 ) 平均占比为 13% 我们假设每年新生儿人数在 1650 万人, 高龄产妇渗透率为 50% 或 100%, 在低风险产妇渗透率 20%; 以现有服务商平均价格 2000 元计算 以高危 50% 渗透率计算 NIPT 市场规模约为 (1650*13%*50%+1650*87%*20%)*2000=78.87 亿元 ; 以高危 100% 的极限渗透率计算 (1650*13%*100%+1650*87%*20%)*2000= 亿 请阅读最后一页信息披露和重要声明

35 元 以目前 3% 渗透率的偏乐观估计, 未来该产业还有非常广阔的成长空间, 极限 情况甚至可以达到百亿的市场规模 国外 NIPT 市场 : 专利无效, 寡头争霸 格局 : 国外主要在欧美市场, 美国的 NIPT 市场主要由 4 家公司占据, 分别为 Sequenom Verinata Health (2013 年被 Illumina 收购 ) Ariosa Diagnostics (2014 年被罗氏收购 ) 和 Natera 年期间, 这四家公司的 NIPT 产品陆续登陆美国市场, 拉开了 NIPT 商业化的大幕 由于 15 年中期 Sequenom 的 NIPT 专利被判无效, 使得四家企业的竞争更加充分 欧洲的 NIPT 市场主要由德国的 LifeCodexx 一家公司独占, 与 Sequenom 开展合作并引入其技术 技术 : 由于检测技术的差异, 美国提供 NIPT 服务的公司可以分为两类, 一类是 Sequenom 和 Verinata 采用全基因组测序的方法对样本进行检测, 测序数据量相对较大, 每个样本需要获得的 reads 数需要达到 1300 万条以上 ( 大于 10M); 另一类是 Ariosa 和 Natera 采用靶向测序的方法进行分析, 需要相对较少的测序通量, 其需要测序数据量分别为 1.1M 及 6.5M 模式 :NIPT 在美国是以 LDTs( 实验室自建试剂 ) 的形式开展, 其检测均在以上 4 家公司各自的 CLIA 与 CAP 认证的临床实验室完成 欧洲 NIPT 的临床检测是只需实验室通过 ISO 认证, 并且临床医生处方签字即可完成, 即实验室既可以在仪器和试剂获得 CE 认证 (IVDD 认证 ) 的前提下申报, 也可以在缺少 CE 认证情况下以自建方法学的方式申报 ( 注 :CLIA, 临床实验室改进修正案 ;CAP, 美国病理学家学会 ;IVDD, 欧洲体外诊断器械指令 ) 表 18 国外主流 NIPT 公司介绍 Sequenom Verinata Health Ariosa Diagnostics Natera LifeCodexx 国家美国美国美国美国德国 产品名 MaterniT21 Verifi Harmony Prenatal Test Panorama Prenatal Test PrenaTest 上市时间 检测技术高通量全基因组测序 高通量全基因组测序 数字靶向区域选择基于 SNP 的靶向区高通量全基 及靶向区域测序 域测序 因组测序 检测平台 HiSeq2000 HiSeq2000 HiSeq2000 HiSeq2000 HiSeq2000 测序数据 量 19M 13-26M 1.1M >6.5M 10-30M 周期 8-10 天 8-10 天 8-10 天 15 天 10 个工作日 收费 自费 $1700; 保险与个自费 $295; 保险与个人共自费未知 ; 保险与个人共担 : 个人 $235, 需担 : 个人 $200, 需要向保自费 $795; 保险与人共担 : 直接向保险自费 985 欧 要向保险公司缴纳健 康保费 $2900 险公司缴纳健康保费 $1200 个人共担 : 个人 $95 公司缴纳健康保费 $1495 CAP 认可,CLIA 认证, CAP 认可,CLIA 认证, 计 CAP 认可,CLIA CAP 认可,CLIA 认监管状况计划提交 IVD PMA 划提交 IVD PMA FDA IVDD 认证认证证申请申请 数据来源 :GenomeWeb,BioGen,Lifecodexx 网站等, 兴业证券研究所注 :CLIA, 临床实验室改进修正案 ;CAP, 美国病理学家学会 ;PMA, 上市前批准管理 ;IVDD, 欧洲体外诊断器械指令 元 请阅读最后一页信息披露和重要声明

36 国内 NIPT 市场 : 监管试点, 先行占优目前我国 NIPT 市场几乎被华大基因和贝瑞和康两家公司垄断 ( 合计约 90%), 其他还有达安基因 博奥生物 安诺优达 凡迪生物等占据较小份额 国内 NIPT 检测产品从 2012 年底陆续开始上市, 所采用的检测技术路线多为高通量全基因组测序的方法 检测价格方面, 国内 NIPT 的样本检测终端价格为 美金, 不同公司及不同的区域也会略有不同, 如四川省对 高通量基因测序产前筛查与诊断技术 收费标准定为 2400 元 / 次 目前国内企业 NIPT 的商业模式与政府监管密不可分 :2015 年 1 月, 国家卫计委 发布了第一批 NIPT 的 109 家试点医疗机构的名单, 一方面, 此前获得 NGS 临床 应用试点的华大 达安 博奥 安诺优达 爱普益 5 家医学检验所均具有自主开 展 NIPT 的资质, 他们可以选择与广泛的有检测需求的医院合作收集样本开展大 规模检测业务, 先发优势明显 ; 另一方面, 其他无临床试点资质的测序服务商只 能选择与试点单位合作的方式开展相关业务, 主要包括医院直接送检和与试点医 院合办实验室的模式, 因此在市场资源有限的情况下渠道拓展和营销能力将成为 企业当下能够进入并立足市场的关键 考虑到我国 NIPT 市场正处于市场规范化 程度不断提升的过程中, 未来随着试点资质逐步放开, 我国 NIPT 行业迎来高速 增长是大概率事件 表 19 国内部分企业 NIPT 业务介绍 BGI 贝瑞和康 爱建生物 上市时间 检测技术高通量全基因组测序高通量全基因组测序高通量全基因组测序 测序平台 GAIIx /HiSeq2000 HiSeq2000 Proton 测序数据量 (Read) ~15M ~15M ~5.6M 收费 $ $ 数据来源 :BGI 网站 CNKI 等, 兴业证券研究所 NIPT 的支付模式探讨 NIPT 第三方实验室通常是与有产检需求的产科医院合作, 来为受检者提供染色体非整倍体疾病的产检服务 目前 NIPT 主要是作为针对高风险孕妇的二线筛查方案, 孕妇在前期通过传统的血清学筛查被告知唐筛风险较高的情况下, 可以在医生的建议下自主自愿进行选择是否接受 NIPT 检测 ( 或直接进行羊膜穿刺等介入性检查 ) 因此, 作为创新检测项目,NIPT 在绝大部分国家和地区都尚未纳入医保或政府规定的常规产检项目, 需要自付费用接受检测, 但从目前 NGS 技术发展阶段来看, 成本继续大幅下行的可能性不大, 因此当前的 NIPT 检测费用仍较传统的血清学筛查贵不少 在支付方面, 美国的 NIPT 公司一般采用个人自费, 以及个人和保险共担的形式 通常公司通过医生将 NIPT 项目推荐给孕妇, 费用基本由孕妇个人支付 如果孕妇享有保险, 则大部分检测费用可以由保险支付 总体来看, 个人自费所需要支付的费用从 295 美金到 1700 美金不等 例如 Sequenom 公司的 MaterniT21 产品, 请阅读最后一页信息披露和重要声明

37 患者在没有保险的情况下需要自费 1700 美元, 而如果有保险则仅需支付 235 美元 此外,Verinata 在美国已拿到 1.3 亿人次的保险合同, 而 Sequenom 也已拿到 1.13 亿人次的保险合同 除商业保险外, 美国也在探索将 NIPT 纳入政府服务项目 例如, 美国加州政府对育龄妇女提供的 加州产前筛查计划 是目前全美最大的产前筛查项目, 每年筛查的样本量达到 40 万人, 收费仅为 162 美元 从 2013 年 11 月开始, 由美国 NIPT 四强提供的无创产前基因检测服务已进入该计划并成为备选检测项目 国内 NIPT 企业也在积极探索与商业保险的合作 以华大为例, 其在 2011 年开始与中国人寿 中国人保合作, 对 NIPT 出现的假阴性 ( 即如果公司未检出唐氏风险而孕妇生出了唐氏儿 ) 予以赔付 ; 同时,NIPT 目前仍为一项新型二线筛查技术, 因此对于 NIPT 结果为阳性的孕妇, 公司将支付其介入性诊断 ( 如羊膜穿刺 ) 的费用, 以鼓励其根据介入性诊断结果进行临床决策 据悉国内其他 NIPT 公司都在效仿该模式进行业务推广, 足见业内对该技术的稳定性和成熟性十分看好 2) 胚胎植入前遗传学诊断(PGD) PGD 可以称为第三代试管婴儿技术, 指在体外受精过程中, 对有遗传风险的胚胎进行遗传学分析, 选择基因正常的胚胎移入宫腔 通过 DNA 检测技术对胚胎的遗传学疾病进行诊断, 及早发现胚胎诸如染色体异常等问题, 筛查出健康的胚胎 该技术极大提高了体外受孕的成功率, 提高了妊娠质量, 也是间接提高了新生儿的质量 图 37 PGD 技术发展历程 数据来源 : 兴业证券研究所 我国 PGD 进入世界领先水平 2014 年 9 月 19 日, 世界首例经 MALBAC 基因组扩增高通量测序进行单基因遗传病筛查的试管婴儿在北京大学第三医院诞生, 标志着我国 PGD 已处于世界领先水平 其中 MALBAC 单细胞全基因组均匀放大技术是这一工作的关键技术 国内外常规应用于胚胎植入前遗传学诊断的方法, 起初采用单细胞 FISH PCR 方法, 得到的基因信息有限 近几年新兴的比较基因组杂交 (CGH) 和单核苷酸多态性 请阅读最后一页信息披露和重要声明

38 (SNP) 基因芯片技术, 已经能对细胞内所有 23 对染色体分析, 但芯片技术成本 很高, 同时还不能实现同时检测染色体数目结构异常和单基因单位点突变的异常 图 38 PGD 检测技术特点对比 数据来源 : 兴业证券研究所 肿瘤筛查与个性化治疗肿瘤是目前困扰人类疾病领域的最大难题之一, 肿瘤的发生发展是多因素 多阶段 多基因共同作用的结果, 经历了启动 促发 侵袭 转移等阶段, 并且在各阶段都可能发生多种原癌基因激活 ( 刺激细胞生长增殖 ) 抑癌基因失活( 抑制细胞癌变 ) 通过基因检测技术发现相关基因位点突变, 为肿瘤筛查 监控 预后和个性化诊疗提供了极佳的辅助方案 肿瘤市场需求广阔从全球来看,2012 年全球约诊断 1400 万例新增癌症病例, 预计至 2032 年, 每年新发癌症病例将增长至 2200 万例 ; 与此同时, 癌症致死人数也将从每年约 820 万人增长至每年约 1300 万人 图 年我国肿瘤发病率和死亡率变化趋势 数据来源 :CA Cancer J Clin, 兴业证券研究所 国内方面, 根据国内最新统计数据显示,2015 年中国预计有 万例新发肿瘤 请阅读最后一页信息披露和重要声明

39 病例和 万例死亡病例 其中, 肺癌是发病率最高的肿瘤, 也是癌症死因之首, 胃癌 食管癌和肝癌紧随其后 总之癌症所带来的个人和社会的经济负担是巨大的 恶性肿瘤发病率在 40 岁之后呈现随年龄不断提高的趋势, 这就意味着潜在的肿瘤筛查客户群体相当庞大 ; 同时随着生活水平的提升, 居民健康消费观念和意识逐步提高, 在商业推广的刺激下, 未来肿瘤相关的筛查和个性化诊疗市场前景广阔 1) 肿瘤预测和早诊 : 遗传性肿瘤易感基因检测和液态活检肿瘤是归根结底是一类基因病, 目前已知的与肿瘤发生相关的驱动基因至少有 140 种, 一个典型的肿瘤细胞通常携带 2-8 种基因突变 同时基因异常导致的遗传性肿瘤约占 5%-10%, 携带某些肿瘤易感基因会在一定程度上增加个体罹患癌症的风险 运用肿瘤基因检测手段, 可以了解人体内肿瘤发生 发展的基因变异情况, 从而评估出癌症发病的相对风险, 也可在最早期阶段进行积极的个性化健康管理和干预, 从而有效的预防癌症, 减少医疗费用 好莱坞明星安吉丽娜 朱莉因携带突变的 BRCA1 基因可能导致患乳腺癌和卵巢癌的几率高达 87% 和 50% 而主动切除乳腺和卵巢就是一个典型的肿瘤基因检测并进行健康管理的案例 表 20 遗传性肿瘤易感基因检测列表肿瘤名称检测基因 乳腺癌 / 卵巢癌 (21) 结直肠癌 (14) 胃癌 (6) 肾癌 (4) 前列腺癌 (3) 多发性内分泌瘤 (3) 甲状腺癌 (2) 甲状旁腺癌 (2) BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BRIP1, TP53, PTEN, STK11, CDH1, ATM, BARD1, MLH1, MRE11A, MSH2,MSH6, MUTYH, NBN, PMS1, PMS2, RAD50, RAD51C APC, AXIN2, EPCAM, MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS1, PMS2, STK11, PTEN, SMAD4, BMPR1A CDH1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM VHL, MET, FH, FLCN BRCA1, BRCA2, CHEK2, ELAC2, HSD17B3, HSD3B2, RNASEL, SRD5A2 MEN1, RET, CDKN1B RET, NTRK1 CDC73, MEN1 多发性神经纤维瘤 (2) NF1, NF2 嗜铬细胞瘤 (9) SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, RET, VHL, MAX, NF1, TMEM127 家族性副神经节瘤 (5) SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, VHL 视网膜母细胞瘤 (1) RB1 黑色素瘤 (2) CDKN2A, CDK4 多发性骨软骨骼 (2) EXT1, EXT2 胰腺癌 (2) BRCA2, PALB2 子宫内膜癌 (5) EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 数据来源 : 华大医学宣传册, 兴业证券研究所 2) 肿瘤中后期个性化治疗 : 伴随诊断和个性化用药肿瘤患者的基因分型直接影响肿瘤治疗效果 由于患者遗传基因的差异, 可能会导致不同患者对同一药物产生不同 甚至截然相反的治疗效果 以靶向药物为例, 通常其只作用于携带特定基因突变的肿瘤细胞, 而对不携带特定基因突变的肿瘤患者, 其疗效甚至不如化疗 而化疗药物也会因某些基因的遗传差异导致不同患者的代谢能力不同, 进而引起化疗药物毒副作用或药物敏感性的不同 因此, 在请阅读最后一页信息披露和重要声明

40 用药前进行肿瘤药物相关基因的检测, 可以全面 准确地解读药物与基因的关系, 依据患者基因水平上的个体差异, 辅助选择适宜的治疗药物, 制定个体化的治疗方案, 延长患者生存时间, 提高生存质量 美国临床肿瘤年会发布的研究结果表明,80% 多的医生在肿瘤基因测试后改变了原来的治疗方式 而另一项研究也证明, 接受测试的卵巢癌病人死亡率比其他患者低 36% 图 40 肿瘤的个性化治疗 数据来源 : 兴业证券研究所 伴随诊断属于目前欧美流行的个性化用药技术方案伴随诊断能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息, 有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体, 从而改善治疗预后并降低开支 针对癌症等致命性疾病的伴随诊断, 就是通过测定某些特定的基因突变位点 ( 如肺癌的 KRAS 突变和 EGFR 突变 ), 在一系列的药物或治疗方案中找到对特定患者最为有效的药物或方案 据统计,2013 年全球伴随诊断市场价值 11 亿美元, 在未来 7 年内, 该市场将以 20% 的 CAGR 增长, 并在 2020 年达到 35 亿美元 伴随诊断最早开始于 1998 年 FDA 批准的抗癌药物赫赛汀, 该药为基因泰克的重磅靶向单抗药物, 年销售额超 50 亿美元, 用于治疗 HER2 过表达的乳腺癌患者, 但乳腺癌患者中仅有 1/4 的人存在 HER2 突变, 实际上对于大多数人来说该药并非明智选择 这种情况下 Dako cytomation 公司推出了 赫赛汀检测, 该检测通过对乳腺癌患者的 HER2 基因进行筛查, 来确定适用于赫赛汀的患者 市面上的其他靶向药物如辉瑞的克里唑替尼 诺华的伊马替尼也都开发了相应的伴随诊断试剂盒, 并取得了良好的市场反响 表 21 肿瘤靶向药物的个性化用药检测肿瘤类型相关基因用药指导 非小细胞肺癌 EGFR 基因突变 EGFR 基因突变与易瑞沙等靶向药物疗效相关 EGFR 基因外显子 和 21 突变疗效显著 外显子 20 的 T790M 突变以及外显子 20 插入突变导致耐药 ROS1 基因重组 ROS1 基因重组的患者接受靶向药物克唑替尼的治疗效果显著 ALK-EML4 ALK-EML4 融合基因突变的肺癌患者接受靶向药物克唑替尼的治疗效果显著 C-MET 基因扩增 C-MET 基因扩增导致对易瑞沙 特罗凯耐药 PIK3CA 基因 5 中突变 PIK3CA 基因突变导致对易瑞沙 特罗凯耐药 请阅读最后一页信息披露和重要声明

41 非小细胞肺癌 结直肠癌 KRAS 基因 7 种突变 爱必妥 帕尼单抗等对 KRAS 基因野生型结直肠癌患者疗效明显, 而对突变型患者无效,KRAS 基因突变型肺癌患者对易瑞沙 特罗凯无效 BRAF 基因突变导致对 EGFR 靶向药物耐药 结直肠癌 甲状腺癌 肺癌 BRAF 基因 V600E 突变 胃肠间质瘤 PDGFRA 基 因 PDGFRA 基因 D842V 突变导致对格列卫耐药 D842V 突变 C-KIT 基因 D816V C-KIT 基因 D816V 突变导致对格列卫耐药 突变 白血病 BCR-ABL 基 因 突变导致对格列卫耐药 T3151 突变 骨髓增殖性疾 JAK2 基因 V617F 该突变检测可用于骨髓增生性疾病诊断 病 突变 乳腺癌 HER2 赫赛汀 乳腺癌 非小细胞肺癌 EGFR 阿瓦斯汀 数据来源 : 千年基因官网, 兴业证券研究所 NGS 为肿瘤基因检测插上翅膀二代测序技术的出现为肿瘤的易感基因检测 伴随诊断 个性化用药等提供了更佳的技术支撑和选择, 尤其是基于 NGS 的癌症 panel 检测使得该领域检测可以更加快速和低廉, 达到了同时检测若干个基因和突变位点的目的 未来随着基因测序成本的进一步下降, 一次性检测大量基因的费用将远远低于多次检测少数基因费用的总和 目前 Illumina 和 Life Tech 两大巨头均已经利用自身的 NGS 平台推出了癌症 panel 检测, 其中 Illumina 的 TruSeq Amplicon Cancer Panel 可以检测 48 个基因 Life Tech 的 Ion AmpliSeq Panels 可以检测 50 个基因, 国内的华大基因也推出了基于 NGS 的 TumorCare Cancer Panel, 该检测基于 NimbleGen 探针杂交捕获测序技术, 包含 1053 个肿瘤相关基因, 其中 176 个基因是有明确用药解读的基因,255 个基因是在 COSMIC 数据库中反复出现的基因,622 个基因是在癌症重要通路中出现的基因 图 41 华大基因的 TumorCare Cancer Panel 数据来源 : 华大科技官网, 兴业证券研究所 液态活检火热, 肿瘤血检前景诱人 近年肿瘤的液态活检技术受到产业和资本的重视, 该技术是在外周血中寻找脱落 请阅读最后一页信息披露和重要声明

42 或凋亡释放的循环肿瘤 DNA(ctDNA) 或循环肿瘤细胞 (CTC) 或外泌体 (exosome) 进行基因测序, 目标是开发一种 泛癌症 的筛查诊断技术 与传统的肿瘤组织取样相比, 液态活检技术的主要优点包括 : 无创取样 ( 血液检测 ) 克服肿瘤异质性 ( 反映患者肿瘤细胞整体的基因变异信息 ) 实时监测分析( 如 ctdna 的浓度与肿瘤的进展高度相关 ); 该技术可以实现的重要功能包括 : 肿瘤早诊 辅助分期 预后评估 复发监测 用药指导等 液态活检技术其实并不算新贵, 其与 NIPT 原理一样是基于检测外周血中游离的 cfdna( 如孕妇外周血中游离的胎儿 DNA 个体血液中游离的 ctdna), 或者检测外周血中游离的胎儿细胞 / 肿瘤细胞 CTC 该项技术同样是建立在 NGS 技术突破的基础之上, 可以实现对痕量 DNA 进行高精确度 高灵敏度的检测, 从而达到相应的检测目的 图 42 肿瘤患者血液中的 ctdna 和 CTC 数据来源 :NATURE REVIEWS CLINICALONCOLOGY, 兴业证券研究所 ctdna: 应用方面, 第一, 在肿瘤早筛领域, 多项研究证明 ctdna 在肿瘤早期已经存在于外周血中, 若与高灵敏度检测技术如 NGS 相结合, 将具有肿瘤早筛和微小残留病灶的检测潜力 第二, 研究发现外周血中 ctdna 的含量与肿瘤负荷及疾病进展相关, 通过 NGS 对 ctdna 进行定量分析, 可以评估肿瘤大小, 实现疾病实时监测 第三, 利用 ctdna 检测肿瘤驱动基因, 可以指导实时个体化治疗 技术方面, 研究表明对晚期癌症病人 ctdna 与组织样本的检测结果总符合率在 80% 左右, 因此欧盟于 2014 年批准了阿斯利康易瑞沙的血液 ctdna 伴随诊断, 用于筛查受益人群, 同时国内部分企业的 ctdna 阳性符合率也都达到 80% 以上 随着 NGS 技术的快速发展, 技术灵敏度和特异性的不断提高,ctDNA 技术将来大有可为 CTC: 该方法只需要抽取 5-10mL 血液, 通过富集捕获外周血中痕量的 CTC, 请阅读最后一页信息披露和重要声明

43 监测 CTC 类型和数量变化的趋势, 以实时监测肿瘤动态 评估治疗效果, 并基于 NGS 技术进行 CTC 单细胞测序, 进而指导肿瘤个体化治疗 目前 CTC 的富集捕获技术主要包括两大类 : 一类是正向选择, 即依赖标记技术的特异性吸附法, 如基于抗原抗体的免疫吸附 免疫磁珠等方法 ; 另一类是负向选择, 即不依赖标记技术的物理学方法, 如过滤 离心等, 或者对两种方法的结合以提高捕获效率 2004 年强生子公司 Veridex 开发的 CellSearch CTC 检测技术获得 FDA 的认证,2007 年 ASCO 就将 CTC 纳入了肿瘤标志物,2012 年 CFDA 批准 Veridex 循环肿瘤细胞检测 ;2013 年 CTC 检测纳入美国医保 但目前 CTC 研究进展尚未实现突破, 除了乳腺癌预后评估, 在疗效评估方面的大型临床试验结果暂无阳性结果, 通过 NGS 进行单细胞测序进行用药指导的方法更是处于研究早期阶段, 主要原因是 CTC 在血液中的数量稀少 ( 一般患者 10ml 血中只有 1-10 个 CTC), 阳性率低 ( 晚期肿瘤患者不到 85%), 肿瘤患者个体间 CTC 数量差异较大 总体来看,CTC 的临床应用有待于 CTC 捕获技术和分析技术的双重突破, 前景很好, 但进展相对较慢, 实现难度较大 图 43 CTC 主要的富集捕获方法 数据来源 : 生物探索, 兴业证券研究所 外泌体 : 外泌体是细胞经过 内吞 - 融合 - 外排 等一系列调控过程而形成的细胞外微型小囊泡, 其可以携带蛋白, 运送 RNA, 在细胞间物质和信息转导中起重要作用 研究表明外泌体可能通过调控免疫功能, 促进肿瘤血管新生和肿瘤转移, 以及直接作用于肿瘤细胞等途径, 影响肿瘤的进展, 因此可以用于癌症的早诊 复发监测 抗药性监测等分析 目前有关外泌体的研究, 主要集中在外泌体颗粒的提取 纯化和内容物分析上, 其中, 外泌体的粒径表征和浓度信息是极为重要的参数, 因此与 CTC 类似, 对纳米级小囊泡实现高效的富集捕获分析需要技术的突破以保证检测的特异性和稳定性, 该技术尚未在临床成熟运用 液态活检国内外基本处于同一起跑线, 国内有机会实现弯道超车 虽然液态活检还处于研发的较早阶段, 技术尚未成熟, 但从目前市场情况来看, 国内外研究大致处于同一起跑线 请阅读最后一页信息披露和重要声明

44 目前国外从事液态活检的公司包括 :Grail(Illumina 近期花费 1 亿美金成立的新公司 ) Guardant Health( 由 Illumina 离职的高管成立的新公司, 近期刚刚获得 1 亿美元的投资 ) Personal Genome Trovagene Genomic Health Janssen Diagnostics Qiagen RainDance 和 Biocept 等 表 22 国外部分从事液态活检业务的公司介绍 公司 Grail Guardant Health Personal Genome Trovagene Qiagen RainDance 液态活检业务简介开发基于血液的癌症早期检测方法, 计划于 2017 年花费数百万美金组织 人进行临床试验, 并首先对肺癌和乳腺癌进行测试 最终产品预计 2019 年进入市场, 检测费用将在 1000 美元以下已推出其第一个商用癌症血检产品 Guardant360, 其 panel 包含 70 个肿瘤相关基因, 用于检测已确诊癌症患者的 ctdna, 取代侵入式组织活检, 而非癌症的早期筛查, 公司已经完成 C 轮融资, 总融资额达到 9000 万美元依托约翰霍普金斯大学研究团队, 以外周血 ctdna 测序检测为主, 其 PlasmaSelect-R 产品 panel 包含 63 个肿瘤相关基因致力于从尿液中分离和检测 ctdna, 其采用 RainDance 的 RainDrop Digital PCR 系统开发了一种检测 ctdna 突变基因的分析方法其与阿斯利康合作开发的非侵入性 ctdna 用于易瑞沙的伴随诊断试剂盒已于 2014 年已经获得欧盟 CE 的认证开发基于 Digital PCR 的 ctdna 检测技术, 一次能检测 10 多个位点的突变 专门从事 CTC 和生物标志物的检测与分析, 近期与美国优选健康支持商网络 Biocept (ACPN) 合作, 为 ACPN 旗下的优选医疗机构保险 (PPO) 会员约 1900 万美国人提供其公司专有的液体活检肿瘤诊断数据来源 : 兴业证券研究所 目前国内从事液态活检的公司数量已达 50 家左右 ( 估计大部分研究和业务集中在 ctdna 领域 ), 但拥有核心技术的公司屈指可数 其中, 贝瑞和康的 csmart 技 术具有自主知识产权, 但其 ctdna 检测技术也仍处于临床试验阶段 华大基因此 前也推出过 ctdna 测序产品, 但灵敏度较低, 其他相对专注于该领域的代表公司 包括广州燃石生物 南京世和基因 江苏为真 海普洛斯等 表 23 国内部分公司的 ctdna 产品对比公司已完成样本例数检测方法测序深度阳性符合率阴性符合率总符合率 贝瑞和康 1000 NGS % 98% 以上 96% 以上 南京世和 2000 NGS x 90%+ 燃石生物 500 NGS 20000x 85% 98% 海普洛斯 500 NGS 10000x 90% 左右 98% 以上 97% 以上 江苏为真 PCR 82% 96% 91% 厦门艾德 PCR 53% 数据来源 : 兴业证券研究所 总体来看, 目前液态活检领域均处于临床试验阶段 ( 其中也有收费项目 ), 真正的 市场竞争有望随着技术的进步和临床试验的顺利推进在未来几年展开 技术突破和政策引领有望打开国内肿瘤广阔市场 一方面, 随着我们对肿瘤基因组认识的不断加深, 以及大量的靶向抗癌药物进入 临床试验, 新兴的 CART 细胞治疗 PD1 单抗免疫疗法等初见曙光, 预计未来肿 请阅读最后一页信息披露和重要声明

45 瘤领域会出现更多 更有效的检测和治疗手段 由于肿瘤基因组测序会得到肿瘤 细胞基因组中的绝大部分序列, 所以利用 NGS 平台也可以开展相应疗法预后评估 和疗效预测等方面的工作, 帮助临床医生为每一位患者挑选出最合适的治疗方案 另一方面, 虽然当下并没有相应的基于 NGS 的肿瘤检测试剂盒产品获得 CFDA 的批准, 但在试点单位中开展类似于美国 LDTs 的模式介入临床或者以科研合作的名义进行部分收费都反映了当前国内市场肿瘤检测领域火热的现状 我国卫计委于 2015 年 7 月发布了 肿瘤个体化治疗检测技术指南 ( 试行 ), 成为肿瘤检测领域规范化和标准化重要起点, 也有望正式开启国内肿瘤检测领域的巨大市场 预计未来以基因测序引导的肿瘤风险管理 ( 早筛 早诊 预后 ) 将形成万亿级别的肿瘤预防市场 ; 协助医生对患者进行精准诊断 ( 个性化用药 疗效监控 耐药监测 ) 将形成百亿级别的精确诊断市场 ; 以标志物驱动的新药研发将形成千亿级别的精准药物开发市场 图 44 NGS 为肿瘤诊疗带来的市场空间 数据来源 :2015 国际体外诊断高峰论坛, 兴业证券研究所 基于 NGS 的肿瘤诊疗领域市场规模估算 : 关于早期筛查 : 我国 40 岁以上中老龄群体约 5.5 亿人, 保守假设早期筛查渗透率在 5%( 乐观 20%), 测序服务价格 1 万元 ( 一般单个位点几百元不等, 按照套餐价格平均 1 万 ), 预计肿瘤筛查市场 2750 亿元, 乐观估计万亿以上 关于个性化用药 : 根据我国肿瘤发病率推算, 目前我国肿瘤患者约为 400 万人, 最新数据显示每年新发肿瘤病例约为 400 万例, 死亡病例约为 280 万例 假设肿瘤患者人数每年增长 10%, 则到 2020 年我国肿瘤患者人数将达到 650 万人 假设肿瘤个性化用药检测的渗透率达到 30% 或 80%, 基因检测的价格平均为 3000 元每次, 则该领域市场容量保守为 60 亿元 ; 乐观估计在 150 亿元左右 需要指出的是, 虽然肿瘤的早筛市场空间更大, 但是从客户接受程度和推广进展来看, 肿瘤早筛市场由于临床明确的标准化的基因靶点数据库尚未建立, 且对普通健康人群的市场教育尚需时日 ; 而针对肿瘤患者的个性化用药市场由于存在一定的刚需, 且患者对价格相对不敏感而更易实现突破, 这也是当前肿瘤基因检测领域在临床开展较为广泛的细分市场 请阅读最后一页信息披露和重要声明

46 3 他山之石, 可以攻玉 国外基因测序公司案例分析 我们前面分析了基因测序产业链不同层次的市场现状和未来发展趋势, 接下来我 们将结合国外市场尤其是美国较为成熟的基因测序商业模式, 遴选出具有代表性 的几大公司做简单介绍, 以借鉴国外成熟的发展模式, 为国内相关企业指明方向 3.1 测序产业上游代表企业 Illumina: 依托上游优势向中下游整合, 意图打造测序整合平台测序龙头业绩估值双升 : 公司成立于 1998 年, 总部位于美国加州圣地亚哥, 为全球科研机构 政府 制药等客户提供高通量的基因测序和芯片解决方案, 是目前全球二代测序仪市场的绝对龙头企业 公司 2005 年在纳斯达克上市, 其股价在 年上半年间最高实现 4 倍涨幅, 估值最高飙到百倍以上, 在此期间以 NIPT 为代表的二代测序技术在临床应用端大放异彩, 同时公司通过不断向行业下游并购拓展, 实现了收入和利润的飞速增长,2015 年前三季度公司营收同比增长 21%, 净利润同比增长 78% 已超过 14 年全年水平 从 NGS 方面的布局来看, 公司最早于 2006 年借助收购 Solexa 进入 NGS 市场, 凭借测序平台的技术优势, 逐步发展至今已经牢牢锁定了基因测序上游产业 70% 的份额, 尽管已经感受到了拥有强大后盾的 Life Tech 公司的竞争压力, 但其在测序行业处于主导位臵的局面还会持续较长时间 图 45 Illumina 近年股价走势 数据来源 :Bloomberg, 兴业证券研究所 积极布局基因测序行业中下游 : 近年来随着测序服务应用端不断成熟, 公司意图通过并购向产业中下游进军, 分享未来高附加值服务应用平台的大蛋糕 12 年收购了英国的遗传变异测序服务公司的 Blue Genome, 初步向产业下游布局 ;13 年初并购 Verinata Health, 取得 CLIA 认证, 进军 NIPT 市场 ;14 年 7 月, 收购了专注于伴随诊断及其他 IVD 的咨询公司 Myraqa 此外公司正在开发供 FDA 批准的肿瘤检测 panel 试剂盒, 计划在向 FDA 提交基于 HiSeq2500 的 Verifi 无创产前检测, 以获得体外诊断的许可 请阅读最后一页信息披露和重要声明

47 Roche: 意图凭借三四代测序弯道超越, 瞄准肿瘤个性化 Roche 虽然较早涉足了二代基因测序仪器市场, 但是 Roche 454 由于自身通量及读长上的相对劣势, 其市场逐步遭到竞争对手 Illumina 和 Life 的蚕食 失去了在二代测序市场与龙头竞争高下的能力之后,Roche 调整战略布局, 积极通过外延式并购进行两方面的扩张 : 布局下一代测序技术, 完善数据分析系统 : 收购 Genia Techologies Stratos Genomics 等, 意图研发新一代测序技术, 同时收购 Bina Technologies 公司, 为测 序产品开发数据分析系统 Bina-GMS 发挥优势, 重点布局肿瘤个性化应用端 : 罗氏制药研发能力卓越, 尤其是肿瘤药物方面处于全球领先地位 依托自身在肿瘤药物研发的深厚实力, 罗氏期望通过并购抢占肿瘤诊断和个性化治疗的下游 收购 Foundation Medicine Signature CAPP Medical, 吸收肿瘤筛查和检测技术 通过 三四代测序仪器 的跨越 + 坚实 肿瘤药物研发 支撑 + 吸收筛查检测技术 抢占应用端三位一体的布局, 公司希望将诊断 ( 罗氏诊断 ) 器械 药物贯穿一体形成有效的产业链整合 表 24 Illumina Roche 在测序领域并购步伐 公司 时间 并购对象 意图 Illumine 2007 Solexa 进军测序服务端 Blue Genome 进军肿瘤和生殖健康领域 Verinata Health 取得 CLIA 认证, 进军 NIPT Myraqa 进军临床领域和基因组学技术监管市场 GenoLogics 开发生物信息管理系统 Roche Genia 开发四代测序技术 Technologies/Stratos Genomics/AbVitro Bina Technologies 为测序产品开发数据分析系统 Ariosa Diagnostics 取得 CLIA 认证, 进军 NIPT 2015 Foundation Medicine/Signature Diagnostics/CAPP Medical 数据来源 : 兴业证券研究所 癌症筛查和检测及个性化用药 3.2 测序产业中游代表企业 Sequenom (SQNM): 基因分型专家抢占 NIPT 市场 Sequenom, Inc. 成立于 1994 年, 总部位于加州圣地亚哥, 其成熟的 MassARRAY 平台是世界领先的基因分析工具, 通过引物延伸或切割反应与灵敏 可靠的 MALDI-TOF-MS( 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 ) 技术相结合, 实现基因 请阅读最后一页信息披露和重要声明

48 分型 DNA 甲基化检测等, 已成为在通量不高情况下性价比最高的基因分型技术 ( 一次运行可检测 384 个样本 40 重反应 上百个位点, 每个位点单位成本仅 2-5 元 ) 目前, 公司在 NGS 领域布局主要集中在女性健康和癌症监测的分子诊断服务 公司提供基于分子水平的实验室研发产品包括无创产前诊断产品 MaterniT21 PLUS LDT;HerediT CF LDT, 一种筛查辨别囊性纤维化个体或者基因突变的检测仪, 在 RhD 阴性母亲中, 通过母亲血液样本检测胎儿 RhD 表型, 通过在循环系统的高纯度的没有细胞的微量 DNA 检测胎儿染色体异常 ; 同时提供来源于羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛获得的胎儿样本检测, 脊髓性肌肉萎缩症以及 X 染色体综合征, 以及 AMD 检测, 来预测患有干性或者早期 AMD 进而在 2 年,5 年,10 年内发展成为视网膜湿性黄斑变性的风险 表 25 Sequenom 公司产品布局产品名称 SEQureDx MaterniT21 PLUS Mass ARRAY Analyzer 4 测序实验室产品亲子检测 医生检测服务 数据来源 : 公司官网, 兴业证券研究所 简要介绍 产前 21 三体综合征唐氏综合症筛查产前 21 三体综合征 ( 唐氏综合症 ),18 三体综合征 ( 爱德华综合征 ),13 三体综合征 (Patau 综合征 ) 基因检测包括 Sequenom Oncomap Version 3, Sequenom OncoCarta(Onco Map), MassARRAY, 这些仪器能够精确检测患者基因突变情况无创基因检测, 产前诊断, 疾病检测包括胎儿染色体异常, 基因突变检测帮助医生为患者进行基因检测及分子诊断, 包括约 250 种基因突变疾病及代谢紊乱疾病 Foundation Medicine (FMI): 肿瘤检测龙头公司成立于 2009 年, 总部位于麻省剑桥, 提供多种分子信息产品, 其分子信息平台包括利用专利方法及算法来分析不同类型的肿瘤样品, 以及将信息应用到临床护理中, 同时提供关于肿瘤病人个体的基因组信息, 使医生能够在临床治疗过程中能够优化治疗方案, 也促使生物制药公司开发出靶向肿瘤疗法 公司提供临床使用的产品, 比如应用于实体肿瘤的 Foundation One, 应用于血液系统肿瘤 ( 比如白血病 淋巴瘤 骨髓瘤以及恶性毒瘤和儿童肿瘤 ) 的 Foundation One Heme, 也提供 Foundation CORE, 一个发布科学及医学最新进展, 促进肿瘤社区之间的关系, 以及开发新的临床和科技产品的平台 此外, 公司和无锡药明康德公司达成战略合作关系, 为进行临床研究的生物制药公司提供基因组分析, 与 F. Hoffmann-La Roche Ltd 合作将为肿瘤病人的治疗研发及商业化分子信息, 以及基因组学分析产品 值得注意的是, 史蒂夫 乔布斯是首位接受公司肿瘤个性化检测的知名人士, 虽然 10 万美元的花费并未挽救他的生命 ; 此外,Roche 于 15 年初前后共投资 12 亿美元收购了公司 56% 的股权, 双方将在肿瘤的基因检测领域 请阅读最后一页信息披露和重要声明

49 建立起更加密切的合作 表 26 FMI 公司产品线布局产品领域产品名称简要介绍 临床诊断产品 科技产品和信息服务 Foundation One Foundation One Heme Interactive Cancer Explorer Interactive Cancer Explorer (ICE 2) Foundation ACCESS 数据来源 : 公司官网, 兴业证券研究所 实体肿瘤患者基因检测血液系统患者基因检测及药物敏感度检测其他肿瘤基因检测肿瘤基因组学信息服务, 帮助肿瘤医生及制药企业抗肿瘤药物研发提供信息支持和服务 该项服务包括以下流程 : 病例匹配, 检测 下载数据 数据分析, 告知病人治疗计划, 附加服务及回访 ( 包括提供疾病相关的最新科研及临床进展情况 ) FoundationACCESS Careline 项目为客户提供全面综合的健康管理服务, 帮助未购买商业保险, 以及购买商业保险的在接受靶向治疗处方的时候遇到困难的客户提供基因检测帮助, 以提高靶向治疗效率 FoundationACCESS Trial Navigator 项目帮助病人接受相应的临床药物登记过程 Myriad Genetics (MYGN) 公司成立于 1991 年, 总部位于犹他盐湖城, 是一个分子诊断公司, 专注于研发预防性 个性化以及疾病预后的医学检验, 公司包含三个部门 : 研发 分子诊断以及药学和临床服务部门 公司分子诊断检测旨在分析基因 诊断疾病蛋白表达水平 评估个人在未来罹患肿瘤以及疾病复发的风险, 决定对于特定药物过敏反应的几率, 以及病人疾病发生和复发的风险 公司提供各种分子诊断检测, 包括 BRAC BART 基因分析, 这两者是遗传性乳腺癌, 卵巢癌的致病基因 ;COLARIS 基因分析, 这是遗传性结直肠癌肿瘤的致病基因, 为乳腺癌患者提供药物测试 ;MELARIS 基因分析, 这是遗传性黑色素瘤的致病基因 公司同时提供 mypath 黑色素瘤患者黑色素瘤诊断 肺癌诊断 遗传性癌症诊断 前列腺癌诊断 前列腺癌预后药物测试, 以及风湿性关节炎的个性化用药检测 此外, 公司提供生物标志物发现以及为制药企业 生物技术公司 医学研究机构提供包括生化分析检测服务 免疫学检测试剂盒, 以及一个含有血液培养物的装臵, 其能够帮助制药企业在人体实验前辨别药物毒性的药物筛选及临床服务 值得注意的是,Mary-Claire King 博士发现的 BRCA1 BRCA2 基因与乳腺癌密切相关, 也成为 Myriad 公司垄断销售的独门武器 虽然 Myriad 在 2010 年的人类基因专利之争中输掉了 BRCA1 和 BRCA2 DNA 序列测试专利权的官司, 但由于 Myriad 已经在乳腺癌检测行业垄断多年, 建立了庞大的临床和遗传数据库, 其竞争优势已经非常突出 而随后国际巨星安吉丽娜 朱莉切除双侧乳腺事件, 再次 请阅读最后一页信息披露和重要声明

50 使得 Myriad Genetics 重回聚光灯, 因其采用的正是 Myriad 的乳腺癌检测产品 23&me: 个人基因组测序先行者, 数据积累价值逐步显现依托互联网优势, 低成本提供测序服务 :23andMe 从 2006 年成立起, 就尽可能地利用互联网模式降低基因测序服务的价格以吸引更多用户来完善他们的数据库, 几乎以一种健康娱乐的方式切入了基因测序市场, 产品定价仅为 99 美金, 包含更多遗传信息的产品价也才 199 美金 但长期来看, 公司积累起来的越来越大的个人基因组数据库正逐步成为其真正的价值所在 图 46 23&me 业务流程 数据来源 : 公司官网, 兴业证券研究所 利用基因库转向支持药物研发 :23andMe 利用大数据分析技术来寻找特定的基因与不同疾病和表型之间的关联, 这些分析结果和原始数据都是众多制药公司所渴求的 2015 年年初,23andMe 就与 Genentech 就完成了一笔 6000 万美元的交易, 为 Genentech 提供用户的匿名基因数据来进行医药研发 随后又与辉瑞合作, 允许辉瑞访问其研究平台, 以协助其进行基因组学研究和药物开发 可见数据价值在 23andMe 身上体现的淋漓尽致 图 47 23&me 近期事件一览 数据来源 : 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

51 4 博观约取, 厚积薄发 国内基因测序公司梳理 我们认为未来基因测序中游服务商中优先获得政策准入门票的测序龙头会先发制人, 迅速占据并分割基因测序市场的大蛋糕, 较快完成下游渠道拓展, 占据应用市场端, 并通过长期数据积累形成未来数据库增值, 最终建立起核心竞争优势 ; 同时还要注意到基因测序服务所伴生的数据分析解决方案提供商也将会受益行业发展, 在未来的细分市场竞争中占据一席之地 华大基因 : 全球最大的基因测序平台,IPO 将引爆国内测序市场当之无愧的国内测序领头羊 : 华大基因前期承接了国际人类基因组 1% 项目, 使得我国在全球基因服务行业格局中占有了举足轻重的地位 前文已经提及, 华大基因保有现行最多的基因测序仪器, 而且经过十几年的发展, 华大基因足迹遍布全球, 以跃然成为全球最大基因组学数据生产中心 图 48 华大基因业务已经覆盖全球多个地区 数据来源 : 公司官网, 兴业证券研究所 战果累累, 多组学布局打造生物产业航母 : 自成立以来, 公司先后完成了国际人类基因组计划中国部分 (1%, 承担其中绝大部分工作 ) 国际人类基因组单倍型图计划 (10%) 第一个亚洲人基因组图谱( 炎黄一号 ) 水稻基因组计划 大熊猫基因组计划等多项具有国际先进水平的基因组研究工作, 彰显了世界领先的测序能力和生物信息分析能力, 也奠定了中国在基因组学研究领域中的国际领先地位 此外, 华大基因建立了测序 质谱 基因工程 信息计算等技术平台, 根据研究需要建立了人类健康 动植物 微生物 海洋生物等研究平台, 并作为核心单位参与国家基因库的构建, 进一步促进基因组学研究成果向医疗健康 环境应用 生物育种等方面的转化 请阅读最后一页信息披露和重要声明

52 图 49 华大基因构筑多组学检测信息网络平台 数据来源 : 公司官网, 兴业证券研究所 IPO 开启有望引爆国内测序市场 :15 年底公司 A 股招股书的披露在业内掀起一番波澜, 在华大家底曝光之余, 我们也可以管中窥豹从中了解到国内基因测序行业的真实情况和相关进展 通过招股书我们得到的最直观的两个感受是国内测序行业依旧火爆, 但赚钱效应仍不明显 一方面, 随着外部投资者的争相介入, 华大基因的市值快速扩张,2015 年在一级市场的估值就已达到 191 亿元 ; 另一方面, 公司 H1 销售收入分别为 7.9 亿 10.5 亿 11.3 亿 5.65 亿元 ; 归属于母公司的净利润分别为 8200 万 1.36 亿 2800 万 7600 万元 2014 年公司业绩出现较大幅度下滑, 一是由于国家政策层面短暂叫停过基因测序服务, 另外则是由于竞争加剧导致毛利率下降, 市场份额受挤压以及上游供应商 Illumina 抬高试剂价格导致成本上升等不利因素所致 华大业绩与估值的极度不匹配也折射出国内测序行业的发展之路充满荆棘与坎坷, 但广阔的发展前景和政策监管的逐步完善将引领行业不断向前推进 图 50 华大基因的 IPO 历程 数据来源 : 招股说明书, 兴业证券研究所 请阅读最后一页信息披露和重要声明

53 图 51 华大基因 H1 营业收入和净利润 图 52 华大基因 H1 盈利能力分析 数据来源 : 招股说明书, 兴业证券研究所 数据来源 : 招股说明书, 兴业证券研究所 产业横向布局完善 : 公司业务板块主要由生育健康类服务 基础科研类服务 复杂疾病类服务和药物研发类服务构成,2015H1 各项业务收入占比分别为 43% 32% 22% 4%, 毛利占比分别为 48% 37% 14% 2% 自 2010 年无创产前诊断 NIPT 业务推向市场以来, 公司的生育健康类服务已经发展成为公司当前盈利的主要来源,2015H1 公司已经开展了 32.7 万例临床样本的检测, 接近 2013 年全年的业务量 总体而言, 目前华大在市场关注度高的临床应用端横向布局完善, 涵盖当下基因测序领域技术较为成熟的生育健康类如 NIPT 新生儿遗传病基因检测等 ; 肿瘤检测类如肿瘤易感基因检测 靶向药物治疗个体化用药基因检测 基于 ctdna 的液态活检等 ; 以及其他血液病类和病原微生物检测 图 53 华大基因业务收入结构 图 54 华大基因业务毛利结构 数据来源 : 招股说明书, 兴业证券研究所 数据来源 : 招股说明书, 兴业证券研究所 逐步向上游拓展, 意图整合全产业链 : 随着 2012 年公司并购美国基因测序公司 CG, 以及 2014 年 BGISEQ-100( 基于 Life Tech 的 Ion Proton 测序平台 ) 和 BGISEQ-1000( 基于 CG 的测序平台 ) 基因测序产品率先获批上市, 公司的业务触角延伸到了产业链上游的基因测序仪器和试剂领域, 尤其在今年最新推出 BGISEQ-500 引起市场强烈关注之后, 华大在产业链纵向的探索和拓展非常值得关注和期待 此外, 公司还跟荣之联合作, 为自己搭建 IT 平台和算法起到至关重要的作用 从募集资金用途看华大如何将优势转化为胜势 : 华大此次 IPO 预计募集资金总额 17.3 亿元, 主要用于云服务生态系统建设项目 医学检验解决方案平台升级项目 精准医学服务平台升级项目 基因组学研究中心建设项目和信息系统升级建设项目 众所周知, 华大基因的核心竞争力和优势主要体现在全球最大的测序规模 请阅读最后一页信息披露和重要声明

54 强大的基础科研能力 专业的生物信息学数据分析能力和丰富的样本数据库资源 从此次募集资金用途来看, 华大在短期意在将多年积累的优势进行加强和提升, 比如云平台的建设旨在加强标准化的数据分析和交付能力, 医学检验平台升级主要是提升三个临检中心规模和打造医学检验整体解决方案, 精准医学平台升级主要是扩大数据中心规模, 基因组学研究中心建设是加强公司研发能力, 此外还有信息系统升级 总体来看, 随着行业的快速发展, 华大有望在大数据积累 ( 样本资源和基因组数据库 ) 临检跨组学服务( 基因组学 蛋白质组学 代谢组学 ) 切入研发新领域 ( 如 ctdna 肿瘤免疫治疗等) 渠道和终端积累等方面持续体现出其独有的价值和积淀, 从而进一步夯实其在基因测序行业的领先地位 表 27 华大基因本次募集资金用途 项目名称 投资总额 ( 万元 ) 使用募集资金投入金额 ( 万元 ) 云服务生态系统建设项目 15, , 医学检验解决方案平台升级项目 21, , 精准医学服务平台升级项目 78, , 基因组学研究中心建设项目 36, , 信息系统升级建设项目 20, , 总计 , 数据来源 : 招股说明书, 兴业证券研究所 新开源 : 转型精准医疗, 三驾马车并驾齐驱 公司于 2014 年底通过非公开发行股份收购了呵尔医疗 三济生物 晶能生物三家 公司, 转型介入肿瘤早诊 个体化医疗及 NGS 领域 1) 呵尔医疗: 肿瘤早期诊断企业, 产品渠道俱佳呵尔医疗核心产品为 SPICM-DNA 型全自动细胞肿瘤筛查分析系统, 该产品采用细胞 DNA 倍体定量分析技术, 根据 DNA 含量的异常变化判断是否有癌前病变的可能 目前医院常用的检测宫颈癌的技术是细胞形态学筛查技术 (TCT),DNA 倍体技术相比目前的细胞形态学检测, 优势有两方面 :(1) 大幅度提高了检测的敏感性 ( 超过 99%), 降低了漏诊的可能性 ( 传统细胞形态学漏检率约 40%);(2) 大幅提高病理医生的工作效率, 降低劳动强度 公司的 DNA 倍体技术将与 TCT 技术绑定推广, 市场教育较为成熟 从行业空间看, 适龄妇女 4.5 亿, 市场容量 1.5 亿 / 年, 目前国内宫颈癌筛查采取细胞形态学的人次约 4000 万 ( 每年 30% 增长 ), 行业市场教育相对成熟, 空间较大 公司技术团队是中国登月计划 嫦娥三号 巡视器红外光谱仪分系统和国家 十五 攻关项目光谱成像分析仪的研制者, 拥有自主专利 ; 销售队伍较强, 激励较为充分 目前行业竞争者包括麦克奥迪医疗 兰丁, 公司具备竞争优势 公司 14 年完成 37 万例检测,15 年预计能实现月检测 8 万例的水平,14 年底公司累计进入 100 家医院 ( 潜能未全部发挥 ), 未来三年预计能新增几百家医院, 我们预计呵尔医疗有望实现高速增长 除宫颈癌外,DNA 倍体技术也可以运用于其他领域, 公司在探索向其他领域拓展 2) 三济生物 : 个体化用药诊断领航者, 向分子诊断全面进军 请阅读最后一页信息披露和重要声明

55 三济生物核心业务是基因检测试剂研发生产销售 个体化合理用药整体解决方案与细胞遗传学检测服务, 服务项目有 60 多种, 国内最多 公司研发实力雄厚, 拥有一批药物基因组学 分子生物学 临床医学 临床检验医学 遗传学等多学科研发人才, 更与中国药物基因组学奠基人周宏灏院士及其团队合作, 公司未来产品研发预计能继续领先 公司检测的项目包括心血管 麻醉药 靶向的肿瘤药等, 如华法林 氯吡格雷等临床常用药均在开展项目 公司的营销模式是直接或通过经销商与医院合作建立个体化分子诊断联合实验室,14 年底公司已经合作 30 家医院, 公司有独立第三方检测资质, 在长沙有一家独立第三方实验室, 未来还会增加独立第三方实验室的建设 公司通过个性化用药检测为突破口与医院合建科室或者自身建立第三方实验室后, 未来将具备巨大的平台价值和数据价值 平台价值在于公司可以在实验室上添加其他分子诊断产品, 数据价值在于公司通过基因测序能掌握用户的基因信息, 与医院系统对接能掌握用户的电子病历信息, 未来可以基于表型和基因型的基础数据做更多价值挖掘, 有强大的数据收集平台 3) 晶能生物 : 二代测序新贵, 向临床应用进军晶能生物以科研服务起家, 未来将向临床方向转型 公司在研基因测序临床应用重磅品种, 背后有院士级科学家团队参与产品研发, 目前公司也在积极申请第三方医疗资质和基因测序试点资质, 在未来将借用医院的资质, 开展遗传病方面的临床应用, 横向拓展公司业务, 创造新的业绩增长点 公司主要使用 Illumina Hiseq2500 测序仪, 通量较原有大幅提高 与竞争对手相比, 晶能生物产品平台比较完善, 销售上也具备一定优势 荣之联 : 数据中心一体化解决方案提供商作为数据中心一体化解决方案提供商, 公司主要为客户提供系统集成 系统产品销售和技术服务 公司下游客户众多, 涉及生物医药领域的企业包括华大基因 上海医药 克拉玛依中心医院 与华大基因成功合作 : 公司一直在为国内生物领域内的领军科研机构华大基因建设深圳生物超算中心及香港超算中心 2010 年 12 月公司与华大基因签署了预计总投资额为 4.5 亿元的框架合作协议, 通过为华大基因建设超算中心, 公司积累了生物信息行业数据中心建设及服务经验, 奠定了在生物信息行业的领先地位 与华大基因的成功合作给予市场良好的示范效应, 为公司吸引了北京市农林科学院 华南理工大学等一系列对生物计算有较大需求的客户 生物信息行业典型示范 : 在第二部分对于行业中游的分析中, 我们强调了行业发展未来可能有更多专业化的数据分析解决方案提供商参与到其中, 数据处理外包成为一个大趋势, 荣之联与华大等公司的成功协助侧面也印证了行业未来方向, 基于基因大数据的衍生市场起步虽晚但是行业潜力无穷 请阅读最后一页信息披露和重要声明

56 其他相关上市公司标的梳理 : 达安基因 ( SZ): 公司早期深耕于 PCR 检测技术, 是国内 PCR 技术应用领域龙头 其参股子公司在建一代和三代的基因测序平台, 与 Life Tech 合作研发了针对肿瘤标志物检测的一代基因测序平台的产品 2014 年公司的 21 三体 18 三体和 13 三体检测试剂盒 ( 高通量基因测序法 ) 已经获批, 公司委托控股子公司达瑞生物负责产品销售渠道建设, 同时, 公司也被卫计委认定为 NGS 临床应用试点单位, 公司在产品和服务上都已拥有资质, 未来将不断扩大产品销售和独立实验室建设, 推动基因测序发展 北陆药业 ( SZ): 参股的南京世和基因主营业务是基于高通量测序的肿瘤检测及个体化治疗, 其不仅拥有高通量全景癌症基因检测 视网膜母细胞瘤 (RB) 基因检测 ctdna 无创全景癌症基因动态监测等服务产品, 并拥有出色的生物信息系统分析及商务化能力 公司目前与全国 100 余家三甲医院 肿瘤专科医院及科研机构展开科研合作 我们估计 2015 年世和基因将实现收入 3000 万左右, 但仍未实现盈利, 且自身尚未取得 NGS 临床试点资格, 但未来如相关检测项目能够在政策上有所突破, 则其业务有望获得爆发式增长, 或将成为中国版的 Foundation Medicine 中源协和 ( SH): 依托自身样本优势进军测序产业 公司自身拥有 30 万新生儿干细胞存储, 样本资源丰富 ;14 年 6 月收购上海执诚生物, 迈入诊断试剂领域 ; 后投资筹建基因检测相关技术研究公司, 主要致力于建设新生儿耳聋基因筛查技术平台 NIPT 技术平台 建立中国人群肿瘤及其他常见病易感基因数据库等领域 迪安诊断 ( SZ): 公司主要提供医学诊断服务外包为核心业务的医学诊断服务整体解决方案 ( 第三方诊断产品及服务 ), 全资子公司杭州迪安医学检验中心已经获得 NGS 肿瘤试点资格 ; 前期以 2.32 亿元收购母婴检测龙头博圣生物 25% 股权, 进入基因及遗传病检测服务领域 东富龙 ( SZ): 子公司东富龙医疗增资上海伯豪生物 9000 万元, 成为伯豪生物第一大股东, 其拥有生物样品分析 微阵列芯片 新一代测序 生物标志物 分子检测和生物信息六大服务平台, 其中新一代测序服务数据日产出能力达 100G 此外, 上海伯豪医学检验所是伯豪生物控参股公司, 具有第三方医学检验资质, 服务内容涵盖疾病预测 早期筛查 诊断 个体化医疗 疗效评估 复发监控的全过程, 已经形成了以 PCR 测序 芯片和杂交四个技术平台为核心的完备分子医学检测能力 汤臣倍健 ( SZ): 投资 8760 万元入股上海凡迪, 其拥有第三方独立医学检 验资质, 同时与获得国家卫计委首批个体化医学检测试点及高通量测序临床应用 试点单位的中南大学湘雅医学检验所达成战略合作, 目前主要业务是推广 NIPT 请阅读最后一页信息披露和重要声明

57 单基因遗传病, 以及个体化用药等基因检测服务 澳洋科技 ( SZ): 增资 2000 万参股吉凯基因, 切入基因检测和诊断领域 吉凯基因具有 RNAi 技术 基因过表达技术 慢病毒包装技术和基因编辑技术四大核心技术体系, 形成了基因功能研究服务 疾病相关基因检测服务 基因修饰细胞免疫治疗等三大核心业务, 公司的目标是成为肿瘤转化医学的产业化通道和国内领先的基因诊疗研发平台 广生堂 ( SZ): 出资 2450 万元与北京博奥医学检验所共同投资设立福建博 奥医学检验所, 进入基因检测领域, 试图通过建立基因检测平台, 积累基因检测 及分析相关技术, 进行肝病系列基因检测芯片技术的研究与开发 紫鑫药业 ( SZ): 探索自主测序仪器 公司于 14 年底定向增发募集 20 亿 加码基因测序, 与中科院北京基因所合作开发国产第一款具有自主知识产权的二 代基因测序仪 BIGIS 系列产品 千山药机 ( SZ): 先后出资共计 1 亿元收购宏灏基因, 其拥有多种疾病的基因检测芯片, 其中高血压检测基因芯片最早获批, 是个体化医疗的高科技公司 ; 后又投资 7010 万元收购上海申友, 涉足荧光定量 PCR 传统测序及高通量测序等技术平台的体外诊断试剂研发 生产和销售 仟源药业 ( SZ): 出资 1 亿元收购杭州恩氏基因 80% 股权, 涉足婴儿基因 保存和孕环境检测领域, 其独有的常温固态基因保存技术, 为未来基因检测和基 因解读提供了有利条件 5 风险提示 行业监管政策风险 ; 下游应用场景拓展不达预期 ; 中游服务提供商竞争加剧 ; 上 游技术突破引发行业洗牌 请阅读最后一页信息披露和重要声明

58 投资评级说明 行业评级 报告发布日后的 12 个月内行业股票指数的涨跌幅度相对同期上证综指 / 深圳成指的涨跌幅为基准, 投资建议的评级标 准为 : 推荐 : 相对表现优于市场 ; 中 回 性 : 相对表现与市场持平 避 : 相对表现弱于市场 公司评级报告发布日后的 12 个月内公司的涨跌幅度相对同期上证综指 / 深圳成指的涨跌幅为基准, 投资建议的评级标准为 : 买入 : 相对大盘涨幅大于 15% ; 增 中 持 : 相对大盘涨幅在 5%~15% 之间 性 : 相对大盘涨幅在 -5%~5%; 减持 : 相对大盘涨幅小于 -5% 机构销售经理联系方式 机构销售负责人邓亚萍 [email protected] 上海地区销售经理 姓名办公电话邮箱姓名办公电话邮箱 罗龙飞 [email protected] 盛英君 [email protected] 杨忱 [email protected] 王政 [email protected] 冯诚 [email protected] 王溪 [email protected] 顾超 [email protected] 李远帆 [email protected] 胡岩 [email protected] 王立维 [email protected] 地址 : 上海市浦东新区民生路 1199 弄证大五道口广场 1 号楼 20 层 (200135) 传真 : 北京地区销售经理 姓名办公电话邮箱姓名办公电话邮箱 朱圣诞 [email protected] 郑小平 [email protected] 肖霞 [email protected] 陈杨 [email protected] 刘晓浏 [email protected] 吴磊 [email protected] 何嘉 [email protected] 地址 : 北京西城区锦什坊街 35 号北楼 (100033) 传真 : 深圳地区销售经理 姓名办公电话邮箱姓名办公电话邮箱 朱元彧 [email protected] 李昇 [email protected] 杨剑 [email protected] 邵景丽 [email protected] 王维宇 [email protected] 地址 : 福田区中心四路一号嘉里建设广场第一座 701(518035) 传真 : 海外销售经理 姓名办公电话邮箱姓名办公电话邮箱 刘易容 [email protected] 徐皓 [email protected] 张珍岚 [email protected] 陈志云 [email protected] 曾雅琪 [email protected] 申胜雄 [email protected] 赵新莉 [email protected] 地址 : 上海市浦东新区民生路 1199 弄证大五道口广场 1 号楼 20 层 (200135) 传真 : 私募及企业客户负责人刘俊文 [email protected] 私募销售经理 姓名办公电话邮箱姓名办公电话邮箱 徐瑞 [email protected] 杨雪婷 [email protected] 唐恰 [email protected] 韩立峰 [email protected] 地址 : 上海市浦东新区民生路 1199 弄证大五道口广场 1 号楼 20 层 (200135) 传真 : 请阅读最后一页信息披露和重要声明

59 港股机构销售服务团队 机构销售负责人 丁先树 姓名 办公电话 邮箱 姓名 办公电话 邮箱 郑梁燕 阳焓 王子良 周围 孙博轶 地址 : 香港中环德辅道中 199 号无限极广场 32 楼 3201 室 传真 :(852) 信息披露 股情况 本公司在知晓的范围内履行信息披露义务 客户可登录 内幕交易防控栏内查询静默期安排和关联公司持 分析师声明 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师, 以勤勉的职业态度, 独立 客观地出具本报告 本报告清晰准确地反映了本人的研究观点 本人不曾因, 不因, 也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿 法律声明 兴业证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准, 已具备证券投资咨询业务资格 本报告仅供兴业证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户 客户应当认识到有关本报告的短信提示 电话推荐等只是研究观点的简要沟通, 需以本公司 网站刊载的完整报告为准, 本公司接受客户的后续问询 本报告并非针对或意图发送予或为任何就发送 发布 可得到或使用此报告而使兴业证券股份有限公司及其关联子公司等违反当地的法律或法规或可致使兴业证券股份有限公司受制于相关法律或法规的任何地区 国家或其他管辖区域的公民或居民, 包括但不限于美国及美国公民 (1934 年美国 证券交易所 第 15a-6 条例定义为本 主要美国机构投资者 除外 ) 本公司的销售人员 交易人员以及其他专业人士可能会依据不同假设和标准 采用不同的分析方法而口头或书面发表与本报告意见及建议不一致的市场评论和 / 或交易观点 本公司没有将此意见及建议向报告所有接收者进行更新的义务 本公司的资产管理部门 自营部门以及其他投资业务部门可能独立做出与本报告中的意见或建议不一致的投资决策 本公司系列报告的信息均来源于公开资料, 我们对这些信息的准确性和完整性不作任何保证, 也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更 我们已力求报告内容的客观 公正, 但文中的观点 结论和建议仅供参考, 报告中的信息或意见并不构成所述证券的买卖出价或征价, 投资者据此做出的任何投资决策与本公司和作者无关 在法律许可的情况下, 兴业证券股份有限公司可能会持有本报告中提及公司所发行的证券头寸并进行交易, 也可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务 因此, 投资者应当考虑到兴业证券股份有限公司及 / 或其相关人员可能存在影响本报告观点客观性的潜在利益冲突 投资者请勿将本报告视为投资或其他决定的唯一信赖依据 若本报告的接收人非本公司的客户, 应在基于本报告作出任何投资决定或就本报告要求任何解释前咨询独立投资顾问 本报告的版权归本公司所有 本公司对本报告保留一切权利 除非另有书面显示, 否则本报告中的所有材料的版权均属本公司 未经本公司事先书面授权, 本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝 复印件或复制品, 或再次分发给任何其他人, 或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用 未经授权的转载, 本公司不承担任何转载责任 请阅读最后一页信息披露和重要声明