第 8 期 彭 浩 杰, 等 : 血 管 网 络 定 量 分 析 研 究 进 展 813 图 1 血 管 定 量 分 析 的 一 般 过 程 二 维 到 三 维, 从 单 一 成 像 手 段 到 多 种 成 像 手 段, 从 单 个 指 标 分 析 到 多 种 指 标 综 合 分 析 的 发 展 过

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1 第 25 卷 第 8 期 2013 年 8 月 生 命 科 学 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 25, No. 8 Aug., 2013 文 章 编 号 : (2013) 血 管 网 络 定 量 分 析 研 究 进 展 彭 浩 杰, 赵 俊 * ( 上 海 交 通 大 学 生 物 医 学 工 程 学 院, 上 海 ) 摘 要 : 血 管 异 常 与 畸 形 是 多 种 疾 病 ( 如 血 管 栓 塞 肿 瘤 动 脉 瘤 畸 形 等 ) 的 常 见 形 态 改 变, 会 引 发 其 他 一 系 列 更 加 严 重 的 生 理 病 变 因 此, 多 年 以 来, 大 量 的 研 究 者 都 希 望 通 过 分 析 血 管 的 分 布 和 形 态 变 化, 实 现 对 这 些 疾 病 的 预 防 发 现 和 诊 断 近 年 来, 随 着 成 像 手 段 和 图 像 处 理 技 术 的 突 飞 猛 进, 借 助 血 管 数 字 减 影 技 术 (digital subtraction angiography, DSA) 磁 共 振 血 管 造 影 技 术 (magnetic resonance angiography, MRA) Micro- CT 等 多 种 多 样 的 成 像 手 段 以 及 同 步 辐 射 这 种 全 新 的 光 源, 可 获 得 的 血 管 图 像 的 分 辨 率 有 了 大 幅 提 高, 针 对 血 管 网 络 的 定 量 分 析 有 了 显 著 的 发 展 总 结 了 一 般 血 管 定 量 分 析 的 流 程, 回 顾 了 近 年 来 在 普 通 Micro-CT 同 步 辐 射 等 新 兴 领 域 血 管 定 量 分 析 工 作 取 得 的 最 新 进 展, 讨 论 了 未 来 定 量 分 析 工 作 的 发 展 趋 势 和 应 用 前 景 关 键 词 : 血 管 定 量 分 析 ; 血 管 分 割 ; 定 量 指 标 ;Micro-CT ; 同 步 辐 射 中 图 分 类 号 :Q-334 ;Q 文 献 标 志 码 :A Advances in the quantitative analysis of vasculature structure PENG Hao-Jie, ZHAO Jun* (School of Biomedical Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai , China) Abstract: Vessel abnormality and malformation are common in many serious diseases, such as cancer, thrombosis and meridians varicose, which finally lead to vascular lesions and malfunction. Therefore, over the years, researchers have been trying to prevent, detect and diagnose these diseases by analyzing the distributional and morphological changes of the blood vessels. Thanks to the development of high-resolution imaging technology such as DSA, MRA, Micro-CT and synchrotron radiation imaging, we can obtain lots of high resolution images, which can be used in further vascular quantification. This paper summarized the general process of vascular quantification, reviewed the progress made in recent years in the field of vascular quantification based on high-resolution imaging, and discussed the development trends and application for future quantitative analysis. Key words: vascular quantification; vessel segment; quantitative metrics; Micro-CT; synchrotron radiation 血 管 定 量 分 析 指 的 是 借 助 影 像 学 和 形 态 学 的 方 法, 对 血 管 网 络 的 特 性 进 行 量 化 分 析, 将 血 管 网 络 的 重 要 特 点 以 明 确 的 数 值 指 标 形 式 予 以 说 明 通 过 血 管 的 定 量 分 析, 可 以 不 依 靠 医 生 的 主 观 经 验, 判 断 出 可 能 患 有 的 血 管 异 常 或 者 病 变 [1-3], 因 此, 具 有 十 分 重 要 的 实 用 价 值 由 于 血 管 网 络 是 遍 布 于 人 体 内 部 的 管 腔 结 构, 除 眼 底 的 视 网 膜 血 管 可 以 直 接 观 察 以 外, 其 他 部 位 的 血 管 都 需 要 借 助 多 种 成 像 手 段 进 行 观 察, 所 以 成 像 技 术 的 发 展 是 血 管 定 量 分 析 的 基 础, 只 有 得 到 足 够 精 确 的 血 管 图 像, 定 量 分 析 才 有 意 义 而 血 管 定 量 分 析 方 法 又 是 深 入 挖 掘 血 管 影 像 信 息 的 有 力 工 具 两 者 软 硬 件 的 结 合, 保 证 了 高 内 涵 血 管 影 像 研 究 的 实 现 血 管 的 定 量 分 析 包 含 了 血 管 图 像 的 采 集 重 建 分 割 定 量 指 标 的 选 取 和 计 算 这 一 系 列 的 过 程, 其 中 最 重 要 的 两 个 步 骤 是 血 管 的 分 割 和 定 量 指 标 的 选 取 ( 图 1) 最 近 二 十 年 来, 血 管 定 量 分 析 经 历 了 从 收 稿 日 期 : 基 金 项 目 : 国 家 重 点 基 础 研 究 发 展 计 划 ( 973 项 目 ) (2010CB834302) * 通 信 作 者 : junzhao@sjtu.edu.cn

2 第 8 期 彭 浩 杰, 等 : 血 管 网 络 定 量 分 析 研 究 进 展 813 图 1 血 管 定 量 分 析 的 一 般 过 程 二 维 到 三 维, 从 单 一 成 像 手 段 到 多 种 成 像 手 段, 从 单 个 指 标 分 析 到 多 种 指 标 综 合 分 析 的 发 展 过 程, 用 定 量 指 标 的 数 据 来 描 述 血 管 病 变 的 发 展 程 度 已 经 成 为 了 越 来 越 普 遍 的 做 法 1 血 管 的 分 割 提 取 血 管 图 像 处 理 是 进 行 血 管 定 量 分 析 的 第 一 步, 通 常 包 括 图 像 增 强 去 噪 重 建 分 割 中 心 线 提 取 等 步 骤, 其 中 血 管 的 分 割 是 最 重 要 的 一 环, 分 割 结 果 的 精 确 程 度 直 接 关 系 到 随 后 进 行 的 定 量 化 分 析 结 果 的 可 信 度 随 着 图 像 处 理 技 术 的 不 断 发 展, 血 管 分 割 算 法 越 来 越 成 熟 和 多 样 化, 其 本 质 是 一 类 树 形 结 构 的 分 割 问 题 树 形 结 构 的 分 割 有 很 多 衍 生 应 用 领 域, 如 河 流 网 络 的 分 析, 植 物 根 部 叶 脉 的 分 析 等 等, 但 是 在 实 际 使 用 中, 由 于 图 像 来 源 和 图 像 的 特 点 很 不 相 同, 目 前 并 没 有 一 种 成 熟 的 算 法 可 以 完 美 地 解 决 所 有 领 域 的 树 形 结 构 分 割 问 题 传 统 的 图 像 分 割 算 法, 如 边 缘 检 测 算 法 区 域 生 长 算 法 阈 值 分 割 算 法 等 都 没 有 利 用 血 管 具 有 树 形 结 构 这 一 形 态 特 征, 分 割 效 果 也 不 甚 理 想 目 前 的 血 管 造 影 技 术 基 本 都 需 要 使 用 造 影 剂, 获 得 的 图 像 中 可 供 用 来 进 行 血 管 分 割 的 特 征 主 要 是 灰 度 分 布 和 血 管 形 状 两 类 一 方 面, 由 于 造 影 剂 是 X 射 线 强 吸 收 物 质, 在 最 后 图 像 上 会 呈 现 较 低 灰 度 ; 另 一 方 面, 血 管 是 管 状 结 构, 相 对 于 其 他 软 组 织, 有 较 为 统 一 的 形 状 特 征, 所 以 绝 大 多 数 算 法 都 是 基 于 这 两 方 面 来 做 扩 展 在 血 管 提 取 中, 现 有 的 血 管 分 割 算 法 大 致 可 以 分 为 五 类 : 基 于 模 型 的 方 法 基 于 模 式 识 别 的 方 法 基 于 人 工 智 能 的 方 法 基 于 跟 踪 的 方 法 以 及 其 他 各 种 基 于 血 管 管 状 结 构 的 方 法 基 于 模 型 的 方 法 [4] 使 用 明 确 的 模 型 来 提 取 血 管 系 统, 可 以 分 为 参 数 模 型 模 板 匹 配 广 义 圆 柱 模 型 和 可 变 形 模 型 等 四 类 可 变 形 模 型 又 可 以 分 为 参 数 化 可 变 形 模 型 和 几 何 可 变 形 模 型 两 种, 是 目 前 研 究 最 多 的 方 法, 但 是 这 类 方 法 通 常 较 为 复 杂, 应 用 于 大 数 据 图 像 效 率 很 低, 因 此, 对 于 实 际 的 血 管 图 像 分 割, 它 并 不 是 经 常 采 用 的 方 法 基 于 模 式 识 别 的 方 法 采 用 一 定 的 技 术 手 段 自 动 提 取 血 管 结 构 和 特 征, 这 些 技 术 有 匹 配 滤 波 方 法 基 于 骨 架 的 方 法 基 于 脊 的 方 法 微 分 几 何 方 法 区 域 增 长 方 法 多 尺 度 方 法 和 数 学 形 态 学 方 法 等 等 以 数 学 形 态 学 方 法 为 例, 数 学 形 态 学 图 像 处 理 的 基 本 思 想 是 利 用 结 构 元 素 收 集 图 像 的 信 息, 通 过 定 义 不 同 的 形 态 学 算 子, 并 将 其 作 用 于 图 像 来 达 到 强 调 或 削 弱 特 定 图 像 元 素 的 目 的 Zana 和 Klein [5] 最 早 提 出 了 从 血 管 影 像 中 分 割 血 管 的 形 态 学 方 法, 它 使 用 一 个 几 何 模 型 来 区 别 所 有 可 能 影 响 血 管 的 不 期 望 的 模 式 在 医 学 图 像 分 割 中,Top-hat 运 算 和 分 水 岭 算 法 是 最 常 用 的 形 态 学 运 算 Eiho 和 Qian [6] 利 用 数 学 形 态 学 方 法 来 提 取 造 影 图 像 中 的 冠 状 动 脉, 他 们 在 利 用 Top-hat 运 算 来 强 化 血 管 结 构 的 基 础 上, 采 用 腐 蚀 操 作 滤 去 图 像 中 的 噪 声, 通 过 区 域 增 加 的 方 法 来 提 取 整 个 血 管 树 结 构 在 这 个 过 程 中, 区 域 种 子 点 的 选 择 是 人 工 进 行 的 Thackery 和 Nelson [7] 提 出 了 一 种 使 用 成 组 的 结 构 元 素 来 描 述 血 管 结 构 的 方 法, 他 们 选 取 了 8 个 不 同 方 向 的 结 构 元 素, 用 来 提 取 小 鼠 毛 细 血 管 的 分 支, 但 是 这 种 方 法 在 血 管 分 [8] 支 部 位 的 提 取 上 会 遇 到 问 题 周 密 等 将 这 种 结 构 元 素 从 二 维 扩 展 到 三 维, 在 三 维 空 间 中 选 取 了 不 同

3 814 生 命 科 学 第 25 卷 方 向 上 的 36 个 结 构 元 素, 提 取 出 小 鼠 新 生 肿 瘤 血 管 的 分 支 图 2 展 示 了 周 密 等 提 取 出 的 血 管 骨 架 基 于 人 工 智 能 的 方 法 利 用 知 识 去 引 导 分 割 过 程 和 描 绘 血 管 形 状 基 于 知 识 的 系 统 把 解 剖 结 构 作 为 先 验 知 识, 它 的 优 点 是 有 很 好 的 精 度, 缺 点 是 计 算 过 程 复 杂 Smets 等 [9] 把 关 于 血 管 表 面 的 知 识 用 高 强 度 的 中 轴 线 由 平 行 边 缘 组 成 的 高 强 度 区 域 边 界 等 11 条 规 则 表 示 出 来 Stansfield [10] 用 基 于 解 剖 学 的 知 识 解 释 心 脏 血 管 造 影, 提 出 了 一 种 叫 做 ANGY 的 基 于 规 则 的 专 家 系 统, 它 能 够 从 DSA 图 像 中 分 割 血 管, 但 不 能 把 这 些 单 元 组 成 一 个 完 整 的 血 管 结 构 基 于 跟 踪 的 方 法 是 从 已 知 血 管 部 分 图 像 的 边 界 上 的 一 个 像 素 点 出 发, 依 次 搜 索 并 且 连 接 相 邻 边 界 点, 从 而 逐 步 检 测 出 整 个 血 管 边 界 或 者 中 轴 线 这 种 方 法 的 优 点 在 于 可 以 较 好 地 克 服 噪 声 造 成 的 边 缘 点 之 间 的 不 连 续 性, 缺 点 在 于 需 要 借 助 一 定 的 先 验 知 识, 人 为 地 确 定 分 割 起 点, 而 且 计 算 也 比 较 复 杂 在 这 方 面 近 年 来 也 衍 生 出 了 很 多 算 法 :Aylward 和 Bullitt [11] 以 及 Aylward 等 [12] 像 中 管 状 结 构 的 中 心 线 ;Park 等 利 用 灰 度 脊 粗 略 估 计 图 [13] 使 用 了 一 种 改 进 的 追 踪 方 法 从 DSA 图 像 上 实 现 了 细 小 血 管 结 构 的 分 割, 他 们 使 用 了 最 大 似 然 估 计 法 来 寻 找 相 邻 边 界 像 素, 在 分 割 前 使 用 中 值 滤 波 来 提 高 图 像 的 质 量 ; Haris 等 [14] 使 用 跟 踪 的 方 法 成 功 从 血 管 造 影 图 中 提 取 到 了 冠 状 动 脉 由 于 血 管 是 管 状 结 构, 还 有 一 些 用 于 提 取 管 状 结 构 方 法 可 以 用 来 分 割 血 管, 这 些 方 法 包 括 利 用 Hough 变 换 检 测 边 界 提 取 航 空 图 像 上 道 路 的 带 状 蛇 形 模 型 结 合 轮 廓 和 阴 影 的 广 义 圆 柱 模 型 概 率 图 与 图 分 割 算 法 结 合 结 合 宏 观 几 何 特 性 与 动 态 规 划 等, 在 这 里 就 不 再 一 一 叙 述 得 到 了 准 确 的 分 割 图 像 之 后 就 可 以 进 一 步 通 过 距 离 变 换 [15] 细 化 [16] 动 态 跟 踪 [17-18] 等 方 法 得 到 血 管 网 络 的 中 心 线, 方 便 下 一 步 的 定 量 分 析 2 血 管 的 定 量 指 标 血 管 定 量 指 标 的 选 取 决 定 着 血 管 定 量 分 析 结 果 的 意 义 很 多 心 血 管 疾 病 在 表 现 出 临 床 症 状 之 前, 往 往 会 在 血 管 的 分 布 和 形 态 结 构 上 发 生 改 变, 如 眼 底 视 网 膜 病 变 会 导 致 其 视 网 膜 血 管 的 形 态 发 生 明 显 改 变, 肿 瘤 在 各 个 生 长 时 期 其 新 生 血 管 的 分 布 和 数 量 也 显 著 异 于 周 围 正 常 血 管 血 管 定 量 指 标 可 以 将 血 管 的 空 间 分 布 和 形 态 结 构 特 征, 以 数 值 的 方 式 体 现 出 来, 而 异 常 的 血 管 网 络 往 往 在 这 些 指 标 的 计 算 结 果 上 与 正 常 的 血 管 网 络 存 在 着 明 显 的 差 异, 所 以 可 以 藉 由 这 些 指 标 评 估 血 管 网 络 的 病 变 程 度, 从 而 达 到 一 些 疾 病 的 提 前 发 现 和 诊 断 的 目 的 血 管 定 量 指 标 的 种 类 很 多, 目 前 常 用 的 可 以 分 为 以 下 几 大 类 ( 表 1) 2.1 血 管 数 目 类 在 血 管 定 量 分 析 的 过 程 中, 往 往 会 定 义 节 点 (node) 和 终 点 (endpoint) 所 谓 节 点, 就 是 在 血 管 中 心 线 上 两 条 线 交 汇 ( 或 者 分 开 ) 的 点 ; 所 A~C 分 别 为 肝 脏 部 位 原 始 图 像 分 割 后 图 像 血 管 骨 架 ;D~F 分 别 为 肿 瘤 原 始 图 像 分 割 后 图 像 血 管 骨 架 [8] 图 2 肝 脏 血 管 和 肿 瘤 血 管 的 分 割 提 取 结 果

4 第 8 期 彭 浩 杰, 等 : 血 管 网 络 定 量 分 析 研 究 进 展 815 指 标 类 别 血 管 数 目 类 血 管 管 径 类 血 管 密 度 类 血 管 形 态 类 表 1 血 管 定 量 指 标 小 结 包 含 的 定 量 指 标 血 管 长 度 血 管 分 支 数 血 管 节 点 数 血 管 体 积 等 血 管 平 均 半 径 血 管 截 面 积 等 微 血 管 密 度 等 血 管 卷 曲 度 分 叉 角 分 支 幂 数 分 形 维 度 等 谓 终 点, 就 是 血 管 中 心 线 上 沿 血 管 方 向 的 最 后 一 个 点 节 点 与 节 点 之 间 或 者 节 点 与 终 点 之 间 被 看 作 是 一 段 血 管 对 于 一 个 给 定 的 血 管 网 络, 首 先 关 心 的 就 是 血 管 的 数 目 信 息, 包 括 其 中 血 管 的 长 度 血 管 分 支 的 数 量 血 管 的 体 积 等 在 实 际 应 用 中, 血 管 长 度 常 用 血 管 总 长 度 (total vessel length) 血 管 平 均 长 度 (average vessel length) 等 指 标 表 征, 血 管 的 分 支 点 数 目 通 过 血 管 分 支 数 (number of junctions) 血 管 节 点 数 (number of nodes, 在 一 些 文 献 中 也 被 称 为 血 管 连 接 数 ) 两 个 指 标 来 反 映 血 管 分 支 的 数 量 通 过 血 管 分 支 数 和 血 管 节 点 数 这 两 个 指 标 来 反 映 血 管 的 体 积 (total volume of vessels) 通 过 统 计 区 域 内 血 管 部 分 的 像 素 值 得 到 2.2 血 管 管 径 类 血 管 的 管 径 可 以 反 映 出 血 管 的 发 育 程 度 主 干 血 管 的 生 长 方 向 等 信 息, 所 以 也 成 为 一 种 常 用 的 定 量 指 标 血 管 的 管 径 可 以 用 平 均 半 径 (average radius) 最 大 / 最 小 半 径 平 均 截 面 积 (average area) 半 径 变 化 率 截 面 积 变 化 率 等 指 标 来 表 征 在 一 般 的 处 理 过 程 中, 认 为 血 管 管 腔 截 面 为 圆 形, 所 以 在 血 管 中 心 线 上 的 像 素 点 到 血 管 壁 的 距 离 就 被 认 为 是 该 点 处 的 血 管 截 面 半 径 在 许 多 文 献 中, 血 管 的 管 径 都 是 最 主 要 使 用 的 定 量 指 标 如 果 根 据 血 管 的 管 径 为 血 管 图 像 着 以 伪 彩 色, 那 么 就 可 以 更 加 清 晰 明 了 地 显 示 出 血 管 管 径 在 整 个 血 管 网 络 中 的 分 布 情 况 2.3 血 管 密 度 类 前 面 两 类 指 标 反 映 的 都 是 血 管 的 绝 对 数 量, 如 果 将 这 些 指 标 与 图 像 的 面 积 ( 二 维 血 管 图 像 ) 或 者 空 间 体 积 ( 三 维 血 管 图 像 ) 联 合 起 来 就 可 以 得 到 单 位 面 积 或 者 单 位 体 积 内 的 血 管 分 布, 也 就 是 在 很 多 文 献 中 提 到 的 血 管 密 度 血 管 密 度 的 定 义 为 某 区 域 内 的 血 管 绝 对 数 量, 可 以 用 上 面 提 到 的 血 管 数 目 类 指 标 来 进 行 表 征, 这 样 得 到 的 血 管 密 度 实 际 上 反 映 的 是 血 管 在 空 间 区 域 内 的 密 集 程 度, 通 过 分 析 该 区 域 内 血 管 的 密 度 情 况 可 以 量 化 地 反 映 出 血 管 的 整 体 分 布 趋 势 同 时, 对 比 正 常 部 位 的 血 管 密 度 分 布, 可 以 比 较 明 显 地 看 出 其 病 变 的 部 位 和 程 度 2.4 血 管 卷 曲 度 当 血 管 发 生 病 变 的 时 候, 除 了 会 反 映 在 血 管 的 整 体 分 布 上, 也 会 反 映 在 血 管 的 细 微 结 构 上, 其 中 最 突 出 的 就 是 血 管 的 生 长 方 向 正 常 情 况 下, 血 管 的 形 态 是 平 滑 的, 但 在 病 变 的 血 管 网 络 中 ( 比 如 新 生 肿 瘤 血 管 眼 底 病 变 血 管 ), 血 管 的 生 长 方 向 会 出 现 大 量 异 常 的 扭 曲, 这 种 情 况 在 许 多 文 献 中 被 称 为 血 管 的 卷 曲 (tortuosity) 对 血 管 卷 曲 程 度 的 量 化 分 析 很 大 程 度 上 依 赖 于 微 小 血 管 结 构 的 精 确 成 像, 而 限 于 成 像 手 段 的 分 辨 率, 早 期 在 这 方 面 的 研 究 很 少 近 年 来, 随 着 MRA Micro-CT 等 技 术 的 发 展 和 同 步 辐 射 光 源 在 医 学 成 像 上 的 应 用, 血 管 的 细 微 结 构 成 像 效 果 大 大 加 强, 越 来 越 多 的 研 究 者 转 向 了 对 血 管 形 态 结 构 的 研 究, 血 管 的 卷 曲 是 其 中 的 一 个 热 点 早 期 针 对 血 管 卷 曲 程 度 的 定 量 分 析 大 多 使 用 二 维 图 像 ( 如 人 眼 视 网 膜 血 管 图 像 ), 思 路 都 是 将 血 管 的 形 态 与 直 线 进 行 对 比 经 典 的 指 标 为 distance metric(dm) [19-22], 它 定 义 为 某 条 血 管 的 实 际 长 度 与 连 接 该 条 血 管 起 点 和 终 点 形 成 的 线 段 长 度 的 比 值 Capowski 等 [23] Smedby 等 [19] Hart 等 [24] 分 别 对 DM 进 行 了 一 些 扩 展 和 改 进, 试 图 提 高 DM 在 复 杂 血 管 网 络 中 的 有 效 性 和 准 确 度 Bullitt 等 [25] 在 DM 的 基 础 上 扩 展 了 血 管 卷 曲 的 表 征 形 式, 并 且 将 血 管 定 量 分 析 的 工 作 从 二 维 图 像 扩 展 到 三 维 图 像 他 们 提 出 了 Inflection Count Metric (ICM) 和 Sum of Angles Metric (SOAM) 两 种 新 的 定 量 指 标, 前 者 通 过 用 DM 值 除 以 该 段 血 管 上 拐 点 (inflection point) 数 目 的 方 法 来 修 正 DM 值, 使 其 对 低 变 化 频 率 大 变 化 幅 度 和 高 变 化 频 率 小 变 化 幅 度 两 类 血 管 有 更 好 的 辨 识 度 ; 后 者 则 用 血 管 中 心 路 径 上 血 管 角 度 变 化 值 的 总 和 除 以 血 管 的 长 度, 是 用 角 度 来 表 征 血 管 卷 曲 程 度 的 崭 新 指 标 2.5 其 他 指 标 除 去 以 上 提 到 的 几 类 指 标 以 外, 还 有 其 他 一 些 基 于 血 管 树 形 结 构 的 形 态 学 指 标 基 于 默 里 定 律

5 816 生 命 科 学 第 25 卷 (Murray s law), 即 在 一 个 最 佳 循 环 网 络 中, 大 血 管 半 径 的 立 方 大 约 等 于 小 血 管 半 径 的 立 方 的 总 和, 提 出 的 分 支 幂 数 (junctional exponent) 以 及 血 管 分 叉 角 (vascular bifurcation angles) 等 [26-27] 可 以 用 于 评 价 血 管 分 支 的 健 康 状 况 分 形 维 度 (fractal dimension) [28-29] 描 述 分 形 物 体 对 其 所 在 空 间 填 充 的 程 度, 在 许 多 时 候 也 可 以 用 来 表 征 血 管 在 空 间 中 的 分 布 状 况 此 外, 在 血 流 动 力 学 和 生 理 学 方 面 还 有 一 些 指 标, 如 血 流 速 度 血 氧 饱 和 度 等, 但 这 些 数 据 的 获 得 需 要 借 助 其 他 的 生 化 检 测 手 段, 所 以 此 处 暂 时 不 予 讨 论 3 血 管 定 量 分 析 的 进 展 情 况 血 管 定 量 分 析 从 20 世 纪 80 年 代 开 始 发 展 至 今 经 历 了 从 二 维 到 三 维, 从 单 一 成 像 模 态 定 量 到 多 种 成 像 模 态 定 量 的 发 展 过 程 从 普 通 照 相 术 DSA 二 维 图 像 到 目 前 的 MRA Micro-CT 三 维 图 像, 血 管 定 量 分 析 的 基 本 流 程 都 是 相 似 的, 形 成 了 一 套 相 对 完 备 的 血 管 定 量 分 析 方 法 近 年 来, 同 步 辐 射 成 像 手 段 的 出 现 为 血 管 定 量 分 析 带 来 了 大 量 高 分 辨 率 的 研 究 素 材, 大 多 数 在 MRA Micro-CT 领 域 的 定 量 分 析 方 法 指 标 只 需 要 稍 加 修 正 就 可 以 在 同 步 辐 射 领 域 取 得 不 错 的 效 果 早 期 血 管 定 量 分 析 研 究 主 要 集 中 在 视 网 膜 血 管 方 面, 由 于 视 网 膜 血 管 肉 眼 直 接 可 见, 所 以 只 需 用 普 通 相 机 就 可 记 录 下 血 管 网 络 的 图 像 不 少 研 究 者 已 经 通 过 定 量 分 析 眼 底 数 据, 得 到 了 相 对 准 确 的 血 管 病 变 信 息 近 年 来, 许 多 研 究 者 将 焦 点 锁 定 在 通 过 研 究 视 网 膜 微 血 管 形 态 学 的 变 化 来 预 测 视 网 膜 病 变 的 发 生 Wilson 等 [30] 研 究 了 早 产 新 生 儿 视 网 膜 血 管 的 形 态 特 征, 试 图 找 出 不 同 视 网 膜 视 病 变 程 度 下 形 态 学 的 改 变 过 程 图 3 展 示 了 他 们 的 一 些 成 果 他 们 采 用 血 管 的 卷 曲 度 (tortuosity) 和 血 管 的 宽 度 ( 直 径 ) 作 为 评 价 血 管 形 态 的 量 化 指 标, 而 针 对 血 管 的 卷 曲 度, 他 们 使 用 了 14 种 不 同 的 计 算 方 法, 并 且 通 过 10 个 实 际 的 早 产 儿 视 网 膜 病 变 病 例 的 实 A: 分 割 后 的 视 网 膜 血 管 ;B: 用 自 动 分 析 的 方 法 得 出 的 卷 曲 度 ;C:5 位 眼 科 医 生 人 工 测 定 结 果 的 平 均 值 ;D: 使 用 14 种 计 算 方 法 之 一 计 算 出 的 卷 曲 度 [30] 图 3 对 早 产 新 生 儿 视 网 膜 血 管 卷 曲 度 的 部 分 研 究 成 果

6 第 8 期 彭 浩 杰, 等 : 血 管 网 络 定 量 分 析 研 究 进 展 817 验, 比 较 得 出 了 其 中 最 能 反 映 出 病 变 血 管 形 态 差 异 的 计 算 方 法 之 后,Kandasamy 等 [31] 研 究 了 足 月 新 生 儿 的 视 网 膜 微 血 管 形 态, 通 过 对 比 20 例 足 月 新 生 儿 视 网 膜 动 静 脉 的 直 径 和 动 静 脉 比 例, 发 现 随 着 婴 儿 的 发 育, 两 者 比 例 均 有 增 大 且 与 性 别 无 关 近 年 来, 视 网 膜 血 管 实 时 造 影 实 时 分 析 成 为 发 展 的 新 热 点 血 管 定 量 分 析 的 发 展 在 很 大 程 度 上 依 赖 于 成 像 手 段 的 进 步, 近 年 来, 通 过 各 种 成 像 手 段 得 到 的 大 量 高 分 辨 率 血 管 图 像 使 得 血 管 定 量 分 析 有 了 更 加 深 入 的 应 用 一 方 面, 传 统 的 血 管 指 标, 如 血 管 密 度 分 支 数 节 点 数 等 在 判 定 视 网 膜 病 变 等 方 面 依 然 占 有 重 要 的 地 位, 而 且 得 益 于 成 像 手 段 分 辨 率 的 提 高, 这 些 指 标 的 精 确 度 和 可 信 度 都 有 了 很 大 的 提 高 ; 另 一 方 面, 针 对 通 过 MRA Micro-CT 同 步 辐 射 成 像 等 新 手 段 得 到 的 血 管 图 像 的 定 量 分 析 也 有 了 很 大 发 展 MRA 是 目 前 临 床 上 使 用 最 为 广 泛 的 血 管 造 影 技 术, 它 不 仅 是 对 血 管 腔 内 结 构 的 简 单 描 述, 更 反 映 了 血 流 方 式 和 速 度 的 血 管 功 能 方 面 的 信 息 相 比 于 视 网 膜 血 管 的 定 量 分 析,MRA 血 管 图 像 的 定 量 工 作 的 难 点 在 于 需 要 将 原 本 在 二 维 图 像 上 使 用 的 方 法 扩 展 至 三 维 领 域 在 MRA 血 管 定 量 分 析 方 面, Bulitt 等 [32] 进 行 了 大 量 的 工 作, 他 们 第 一 次 提 出 了 基 于 MRA 图 像 的 血 管 三 维 卷 曲 度 分 析 方 法, 并 且 使 用 SOAM ICM 等 全 新 的 卷 曲 度 表 征 指 标 对 30 例 脑 肿 瘤 患 者 的 脑 部 MRA 血 管 图 像 进 行 验 证, 通 过 定 义 肿 瘤 的 恶 性 度 可 能 性 (probability of malignancy), 量 化 地 评 估 了 这 些 肿 瘤 样 本 的 恶 性 程 度, 结 果 表 明, 量 化 后 得 到 的 结 论 与 临 床 实 际 诊 断 后 的 结 论 相 吻 合 图 4 是 他 们 所 搜 集 到 的 恶 性 肿 瘤 和 良 性 肿 瘤 的 对 比, 表 2 则 展 示 了 他 们 对 这 30 例 肿 瘤 A: 恶 性 肿 瘤 区 域 及 区 域 内 的 血 管 ;B: 良 性 肿 瘤 区 域 及 区 域 内 的 血 管 可 以 看 出 恶 性 肿 瘤 区 域 的 血 管 卷 曲 频 率 高, 良 性 肿 瘤 区 域 的 血 管 相 对 平 滑 [32] 图 4 同 一 位 脑 肿 瘤 患 者 的 肿 瘤 对 比 图 患 者 血 管 定 量 工 作 的 结 果 Micro-CT 因 为 高 于 传 统 CT 的 分 辨 率, 在 小 动 物 结 构 成 像 中 被 广 泛 应 用, 近 年 来 也 有 大 量 的 学 者 对 常 规 光 源 Micro-CT 血 管 图 像 的 定 量 分 析 进 行 了 研 究 Vasquz 等 [33] 使 用 Mircro-CT 对 注 射 了 造 影 剂 Microfil 的 小 鼠 肺 大 脑 心 脏 和 肾 脏 成 像, 获 得 了 最 小 直 径 50 μm 的 血 管 图 像, 并 进 一 步 分 析 了 在 这 些 组 织 中 血 管 的 直 径 的 分 布 变 化 情 况 Zhou 等 [34] 使 用 Micro-CT 采 集 正 常 小 鼠 肝 脏 和 离 体 乳 腺 癌 的 血 管 图 像, 使 用 血 管 密 度 节 点 数 分 支 数 卷 曲 度 等 指 标 对 比 了 两 者 在 血 管 分 布 和 血 管 形 态 上 的 差 异, 实 现 了 对 尺 寸 更 小 结 构 更 精 细 的 肿 瘤 血 管 的 定 量 分 析, 为 实 现 肿 瘤 的 早 期 诊 断 和 药 物 治 疗 的 效 果 追 踪 提 供 重 要 依 据 Hu 等 [35] 使 用 GE 公 司 Micro-CT 设 备, 在 实 现 了 小 鼠 脊 柱 微 血 管 三 维 成 像 的 基 础 上, 对 受 损 脊 柱 和 正 常 脊 柱 的 血 管 网 络 进 行 了 定 量 化 的 分 析, 动 态 地 观 察 到 小 鼠 脊 柱 损 伤 前 后, 髓 区 血 管 密 度 的 逐 步 增 加 这 一 自 我 修 复 过 程, 为 研 究 人 脊 柱 损 伤 和 修 复 的 机 理 奠 定 了 基 础 同 步 辐 射 光 源 则 是 近 年 来 研 究 的 热 点, 其 准 相 干 性 高 分 辨 率 高 亮 度 等 的 特 点 进 一 步 提 高 了 CT Micro-CT 的 成 像 分 辨 率, 可 以 让 研 究 者 获 得 直 径 小 于 10 μm 的 微 血 管 的 清 晰 图 像, 因 而 大 量 的 研 究 者 开 始 使 用 同 步 辐 射 光 源 作 为 成 像 光 源, 进 行 诸 如 X 射 线 投 影 CT 成 像 的 尝 试, 获 得 了 大 量 可 用 的 动 物 和 人 体 组 织 数 据, 并 对 这 一 领 域 的 血 管 定 [36] 量 分 析 进 行 研 究 Eppel 等 利 用 日 本 同 步 辐 射 装 置 (SPring-8) 研 究 了 在 体 小 鼠 肾 脏 微 血 管 的 对 比 造 影 技 术 研 究 中, 他 们 使 用 实 时 血 管 对 比 造 影 的 方 法, 通 过 连 续 观 察 血 管 紧 张 素 II 和 肾 神 经 电 刺 激 对 肾 脏 微 血 管 的 形 态 和 血 流 动 力 学 影 响 ( 图 5), 发 现 肾 脏 部 位 的 血 管 直 径 主 要 受 血 管 紧 张 素 II 和 肾 神 经

7 818 生 命 科 学 第 25 卷 [32] 表 2 30 例 脑 肿 瘤 患 者 的 血 管 定 量 及 恶 性 度 判 定 结 果 ID VC AVRAD SOAM ICM MP RT DX Malignant N GBM Y N GBM Y N GBM Y N GBM Y N GBM Y N Glioma III Y 7 (23) Y Melanoma Y N Glioma III Y N GBM Y N Pinealoblastoma Y N GBM Y N GBM Y 13 (14) N Melanoma Y 14 (13) N Melanoma Y Y RadNec/GBM Y Y Lymphoma Y N Breast Y Y RadNec/GBM Y N Lung Y N Renal Y N Lung Y N Lung 23 (7) Y Rad Nec N N Pituitary N Y Rad Nec N Y Rad Nec N 27 (28) N Infection N 28 (27) N Infection N N Myelinolysis N N Hemangioblastoma N ID: 病 例 序 号 ;VC: 标 准 化 后 的 血 管 数 目 ;AVRAD: 标 准 化 后 ;SOAM 和 ICM: 定 义 的 血 管 卷 曲 度 指 标 ;MP: 计 算 得 出 的 肿 瘤 恶 性 可 能 性, 该 值 大 于 50 说 明 肿 瘤 为 恶 性 的 可 能 性 很 高 ;RT: 是 否 接 受 过 头 部 放 疗 ;DX: 最 终 病 理 学 诊 断 结 果 ; Malignant: 肿 瘤 是 否 为 恶 性 电 刺 激 的 影 响 向 秋 静 等 [37] 依 托 上 海 光 源, 利 用 同 步 辐 射 成 像 技 术, 探 究 了 不 同 时 期 肿 瘤 新 生 血 管 形 态 结 构 的 定 量 方 法 图 6 展 示 了 他 们 采 集 到 的 不 同 生 长 时 期 的 肿 瘤 血 管 图 像 他 们 利 用 同 步 辐 射 光 源 Micro-CT 造 影 成 像 获 取 立 体 乳 腺 癌 瘤 内 血 管 网 络, 采 用 设 计 的 分 块 加 载 双 阈 值 分 割 方 法 提 取 到 瘤 内 血 管, 结 合 体 绘 制 结 果 采 用 微 血 管 密 度 (microvessel density, MVD) 和 分 形 维 度 (fractal dimension, FD) 两 个 定 量 指 标, 对 随 时 间 生 长 的 肿 瘤 微 血 管 网 络 变 化 进 行 了 初 步 分 析 图 7 是 他 们 对 采 集 到 的 各 时 期 肿 瘤 血 管 的 定 量 结 果, 通 过 这 两 种 指 标 的 计 算 表 明, 不 同 生 长 时 间 肿 瘤 微 血 管 网 络 的 复 杂 度 呈 现 出 先 增 大 后 减 小 的 变 化 趋 势, 体 现 出 肿 瘤 从 增 长 到 退 化 的 一 个 生 长 周 期 同 时, 他 们 还 注 意 到 这 两 种 指 标 的 变 化 趋 势 虽 然 类 似, 但 是 依 然 各 有 特 点, 微 血 管 密 度 可 以 反 映 出 肿 瘤 血 管 数 量 的 变 化 情 况, 分 形 维 度 可 以 进 一 步 描 述 不 同 尺 寸 下 密 度 分 布 的 相 似 性 这 表 明 单 一 的 指 标 无 法 对 肿 瘤 内 复 杂 的 血 管 分 布 情 况 进 行 完 全 的 说 明, 使 用 多 个 指 标 进 行 综 合 评 定 才 能 更 加 全 面 地 理 解 肿 瘤 新 生 血 管 对 于 肿 瘤 生 长 的 重 要 意 义 Müller 等 [38] 在 欧 洲 光 源 (ESFR) 使 用 同 步 辐 射 显 微 CT 造 影 技 术 获 得 了 小 鼠 肿 瘤 组 织 和 正 常 组 织 的 投 影 数 据, 通 过 相 位 恢 复 重 建 得 到 其 三 维 图 像, 并 且 分 析 了 二 者 在 直 径 长 度 卷 曲 度 方 面 的 差 异 表 3 是 他 们 对 正 常 组 织 和 肿 瘤 组 织 定 量 分 析 的 结 果 文 章 中 也 提 到, 基 于 同 步 辐 射 光 源 获 得 的 图 像 分 辨

8 第 8 期 彭 浩 杰, 等 : 血 管 网 络 定 量 分 析 研 究 进 展 819 A C E: 原 始 形 态 ;B D F 分 别 为 注 射 生 理 盐 水 血 管 紧 张 素 Ⅱ 和 接 受 神 经 电 刺 激 后 的 图 像 图 像 均 经 过 了 高 斯 滤 波 去 除 噪 声 [36] 图 5 肾 脏 微 血 管 接 受 生 理 盐 水 血 管 紧 张 素 II 和 神 经 电 刺 激 前 后 的 变 化 A~E 分 别 为 20 d 25 d 30 d 35 d 和 40 d 时 的 肿 瘤 内 微 血 管 形 态 [37] 图 6 随 时 间 增 长 瘤 内 微 血 管 的 形 态 变 化 左 图 : 微 血 管 密 度 的 统 计 结 果 ; 右 图 为 分 形 维 度 的 统 计 结 果 [37] 图 7 不 同 生 长 时 间 不 同 分 区 的 肿 瘤 血 管 定 量 统 计 结 果

9 820 生 命 科 学 第 25 卷 [38] 表 3 正 常 组 织 和 肿 瘤 组 织 血 管 定 量 结 果 Mean Vessel Tortuosity γ BIF [deg] Vessel volume fraction Mean void diameter length DM SOAM 3D[%] 2D[%] distance [μm] [μm] [rad/μm] x y z [μm] Cast, healthy 9.0 ± ± ± ± 2.1 (absorption μct) 5.3 ± ± ± ± ± ± ± ± 1.9 Cast, tumor 4.0 ± ± ± ± 2.3 (absorption μct) 3.0 ± ± ± ± ± ± ± ± 2.1 Tumor in PFA 4.8 ± ± ± ± 2.4 (phase μct) 2.0 ± ± ± ± ± ± ± ± 0.2 对 比 肿 瘤 组 织 的 图 像 使 用 吸 收 成 像 和 相 位 恢 复 成 像 两 种 成 像 方 式 率 太 高, 不 可 避 免 地 会 带 来 比 过 去 更 多 的 噪 声, 因 而 现 有 的 分 割 去 噪 算 法 还 需 要 进 行 针 对 性 的 改 进 5 未 来 发 展 方 向 从 目 前 血 管 定 量 分 析 工 作 的 现 状 来 看, 血 管 分 割 提 取 的 技 术 都 已 经 比 较 成 熟, 限 制 血 管 图 像 质 量 的 因 素 主 要 是 成 像 方 法 本 身 同 步 辐 射 光 源 作 为 一 种 新 的 优 良 光 源, 已 经 逐 步 成 为 研 究 的 热 点 和 重 点 近 年 来, 基 于 同 步 辐 射 光 源 的 透 射 CT Micro- CT 成 像 技 术 发 展 迅 速, 现 有 的 定 量 分 析 手 段 不 需 要 进 行 大 的 改 动 就 可 以 直 接 用 于 这 些 高 分 辨 率 数 据 的 分 析, 这 说 明 作 为 一 种 较 为 成 熟 的 工 具, 血 管 定 量 分 析 可 以 很 好 地 应 用 于 未 来 有 关 于 同 步 辐 射 的 研 究 工 作 目 前, 活 体 组 织 的 在 体 实 时 成 像 是 同 步 辐 射 在 医 学 成 像 领 域 最 有 发 展 潜 力 的 方 向, 可 以 预 见, 针 对 在 体 组 织 的 实 时 定 量 分 析 ( 例 如 类 似 Eppel 等 的 研 究 ) 也 必 将 成 为 未 来 定 量 分 析 领 域 的 重 要 方 向 从 定 量 分 析 的 针 对 性 上 看, 围 绕 肿 瘤 展 开 定 量 工 作 依 然 是 研 究 热 点 目 前 有 很 多 研 究 小 组 通 过 对 肿 瘤 新 生 血 管 的 定 量 分 析, 试 图 找 出 量 化 预 测 评 估 肿 瘤 生 长 程 度 的 方 法, 并 以 此 作 为 未 来 临 床 诊 断 的 依 据 预 计 未 来 在 血 管 定 量 分 析 领 域, 会 有 以 下 几 个 方 面 的 新 发 展 : 定 义 新 的 定 量 指 标, 完 善 血 管 定 量 分 析 体 系, 更 加 精 确 地 描 述 血 管 在 细 微 形 态 学 上 的 差 异 和 变 化 ; 在 实 际 应 用 中, 多 种 定 量 指 标 联 合 使 用, 以 达 到 更 好 的 定 量 效 果 ; 针 对 特 定 疾 病 使 用 成 熟 的 定 量 分 析 指 标, 评 估 病 变 血 管 各 阶 段 的 动 态 变 化 情 况, 寻 找 提 早 发 现 这 些 疾 病 的 可 能 性 [ 参 考 文 献 ] [1] Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mechanisms of ischemic brain damage. Neuropharmacology, 2008, 55(3): [2] Rank W. Understanding brain arteriovenous malformations. Nursing Critical Care, 2011, 6(4): [3] Bock KD, Cauwenberghs S, Carmeliet P. Vessel abnormalization: another hallmark of cancer? Molecular mechanisms and therapeutic implications. Curr Opin Genet Dev, 2011, 21(1): 73-9 [4] Friman O, Hindennach M, Peitgen HO. Template-based multiple hypotheses tracking of small vessels. Biomedical imaging: from Nano to Macro [C]. 5th IEEE IntSympos, 2008: [5] Zana F, Klein JC. Segmentation of vessel-like pattern using mathematical morphology and curvature evaluation. IEEE Trans Image Process, 2001, 10(7): [6] Eiho S, Qian Y. Detection of coronary artery tree using morphological operator. Comput Cardiol, 1997, 24: [7] Thackray BD, Nelson AC. Semi-automatic segmentation of vascular network images using a rotating structuring element (ROSE) with mathematical morphology and dual feature thresholding. IEEE Trans Med Imaging, 1993, 12(3): [8] 周 密, 谷 圣 美, 赵 俊. 适 用 于 三 维 微 血 管 成 像 的 定 量 分 析 方 法. 北 京 生 物 医 学 工 程, 2013, 32(2): [9] Smets C, Verbeeck G, Suetens P, et al. A knowledge-based system for the delineation of blood vessels on subtraction angiograms. Pattern Recog Lett, 1988, 8(2): [10] Stansfield SA. ANGY: A rule-based expert system for automatic segmentation of coronary vessels from digital subtracted angiograms. IEEE Trans Pattern Anal Mach Intell, 1986, (2): [11] Aylward SR, Bullitt E. Initialization, noise, singularities, and scale in height ridge traversal for tubular object centerline extraction. IEEE Trans Med Imaging, 2002, 21(2): [12] Aylward SR, Jomier J, Weeks S, et al. Registration and analysis of vascular images. Int J Comput Vision, 2003, 55(2): [13] Park S, Lee J, Koo J, et al. Adaptive tracking algorithm based on direction field using ML estimation in angiogram

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