慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)封面

Transcription

1

2

3 本 指 南 为 规 范 慢 性 乙 型 肝 炎 (CHB) 的 预 防 诊 断 和 抗 病 毒 治 疗 而 制 订, 涉 及 CHB 其 他 治 疗 策 略 和 方 法 请 参 阅 相 关 的 指 南 和 共 识 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 和 感 染 病 学 分 会 于 2005 年 组 织 国 内 有 关 专 家 制 订 了 慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南 ( 第 1 版 ), 并 于 2010 年 第 1 次 修 订 近 5 年 来, 国 内 外 有 关 CHB 的 基 础 和 临 床 研 究 取 得 很 大 进 展, 为 此 我 们 对 本 指 南 再 次 修 订 本 指 南 旨 在 帮 助 临 床 医 生 在 CHB 诊 断 预 防 和 抗 病 毒 治 疗 中 做 出 合 理 决 策, 但 不 是 强 制 性 标 准, 也 不 可 能 涵 盖 或 解 决 CHB 诊 治 及 管 理 中 的 所 有 问 题 因 此, 临 床 医 生 在 面 对 某 一 患 者 时, 应 在 充 分 了 解 有 关 本 病 的 最 佳 临 床 证 据 认 真 考 虑 患 者 具 体 病 情 及 其 意 愿 的 基 础 上, 根 据 自 己 的 专 业 知 识 临 床 经 验 和 可 利 用 的 医 疗 资 源, 制 订 全 面 合 理 的 诊 疗 方 案 我 们 将 根 据 国 内 外 的 有 关 进 展, 继 续 对 本 指 南 进 行 不 断 更 新 和 完 善 本 指 南 中 的 证 据 等 级 分 为 A B 和 C 三 个 级 别, 推 荐 等 级 分 为 1 和 2 两 个 级 别 ( 表 1, 根 据 GRADE 分 级 修 订 ) 表 1 推 荐 意 见 的 证 据 等 级 和 推 荐 等 级 级 别 详 细 说 明 证 据 级 别 A 高 质 量 进 一 步 研 究 不 大 可 能 改 变 对 该 疗 效 评 估 结 果 的 信 心 B 中 等 质 量 进 一 步 研 究 有 可 能 对 该 疗 效 评 估 结 果 的 信 心 产 生 重 要 影 响 C 低 质 量 进 一 步 研 究 很 有 可 能 影 响 该 疗 效 评 估 结 果, 且 该 评 估 结 果 很 可 能 改 变 推 荐 等 级 1 强 推 荐 2 弱 推 荐 充 分 考 虑 到 了 证 据 的 质 量 患 者 可 能 的 预 后 情 况 及 治 疗 成 本 而 最 终 得 出 证 据 价 值 参 差 不 齐, 推 荐 意 见 存 在 不 确 定 性, 或 推 荐 的 治 疗 意 见 可 能 会 有 较 高 的 成 本 疗 效 比 等, 更 倾 向 于 较 低 等 级 的 推 荐 一 术 语 慢 性 HBV 感 染 (chronic HBV infection) HBsAg 和 ( 或 )HBV DNA 阳 性 6 个 月 以 上 慢 性 乙 型 肝 炎 (chronic hepatitis B, CHB) 由 乙 型 肝 炎 病 毒 持 续 感 染 引 起 的 肝 脏 慢 性 炎 症 性 疾 病 可 分 为 HBeAg 阳 性 CHB 和 HBeAg 阴 性 CHB HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 (HBeAg positive chronic hepatitis B) 血 清 HBsAg 阳 性 HBeAg 阳 性 HBV DNA 阳 性,ALT 持 续 或 反 复 升 高, 或 肝 组 织 学 检 查 有 肝 炎 病 变 1 / 37

4 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B) 血 清 HBsAg 阳 性,HBeAg 阴 性,HBV DNA 阳 性,ALT 持 续 或 反 复 升 高, 或 肝 组 织 学 检 查 有 肝 炎 病 变 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 (inactive HBsAg carrier) 血 清 HBsAg 阳 性,HBeAg 阴 性,HBV DNA 低 于 检 测 下 限,1 年 内 连 续 随 访 3 次 以 上, 每 次 至 少 间 隔 3 个 月,ALT 均 在 正 常 范 围 肝 组 织 学 检 查 显 示 : 组 织 学 活 动 指 数 (HAI) 评 分 < 4 分 或 根 据 其 他 的 半 定 量 计 分 系 统 判 定 病 变 轻 微 乙 型 肝 炎 康 复 (resolved hepatitis B) 既 往 有 急 性 或 CHB 病 史,HBsAg 阴 性, 抗 HBs 性 或 阴 性, 抗 -HBc 阳 性,HBV DNA 低 于 检 测 下 限,ALT 在 正 常 范 围 慢 性 乙 型 肝 炎 急 性 发 作 (acute exacerbation or flare of hepatitis B) 排 除 其 他 肝 损 伤 因 素 后 ALT 升 高 至 正 常 值 上 限 (ULN)10 倍 以 上 乙 型 肝 炎 再 活 动 (reactivation of hepatitis B) 在 HBV DNA 持 续 稳 定 的 患 者,HBV DNA 升 高 2 log 10 IU/mL, 或 基 线 HBV DNA 阴 性 者 由 阴 性 转 为 阳 性 且 100 IU/mL, 缺 乏 基 线 HBV DNA 者 HBV DNA IU/mL 往 往 再 次 出 现 肝 脏 炎 症 坏 死,ALT 升 高 常 常 发 生 于 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 或 乙 型 肝 炎 康 复 者 中, 特 别 是 在 接 受 免 疫 抑 制 治 疗 或 化 疗 时 HBeAg 阴 转 (HBeAg clearance) 既 往 HBeAg 阳 性 的 患 者 HBeAg 消 失 HBeAg 血 清 学 转 换 (HBeAg seroconversion) 既 往 HBeAg 阳 性 的 患 者 HBeAg 阴 转, 出 现 抗 -HBe HBeAg 逆 转 (HBeAg reversion) 既 往 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性 的 患 者 再 次 出 现 HBeAg 组 织 学 应 答 (histological response) 肝 脏 组 织 学 炎 症 坏 死 降 低 2 分, 且 无 肝 纤 维 化 评 分 的 增 高 ; 或 按 Metavir 评 分, 肝 纤 维 化 评 分 降 低 1 分 完 全 应 答 (complete response) 持 续 病 毒 学 应 答 且 HBsAg 阴 转 或 伴 有 抗 -HBs 阳 转 临 床 治 愈 (clinical cure): 持 续 病 毒 学 应 答 且 HBsAg 阴 转 或 伴 有 抗 -HBs 阳 转 ALT 正 常 肝 组 织 病 变 轻 微 或 无 病 变 原 发 性 无 应 答 (primary nonresponse)- 核 苷 ( 酸 ) 类 药 物 (nucleos(t)ide analogs, NAs) 治 疗 依 从 性 良 好 的 患 者, 治 疗 12 周 时 HBV DNA 较 基 线 下 降 幅 度 <1 log 10 IU/mL 或 24 周 时 HBV DNA 较 基 线 下 降 幅 度 <2 log 10 IU/mL 应 答 不 佳 或 部 分 病 毒 学 应 答 (suboptimal or partial virological response)-nas 抗 病 毒 治 疗 中 依 从 性 良 好 的 患 者, 治 疗 24 周 时 HBV DNA 较 基 线 下 降 幅 度 >2 log 10 IU/mL, 但 仍 然 可 以 检 测 到 病 毒 学 应 答 (virological response) 治 疗 过 程 中, 血 清 HBV DNA 低 于 检 测 下 限 病 毒 学 突 破 (virological breakthrough) NAs 治 疗 依 从 性 良 好 的 患 者, 在 未 更 改 治 疗 的 情 况 下,HBV DNA 水 平 比 治 疗 中 最 低 点 上 升 1 个 log 值, 或 一 度 转 阴 后 又 转 为 阳 性, 并 在 1 个 月 后 以 相 同 试 剂 重 复 检 测 加 以 确 定, 可 有 或 无 ALT 升 高 病 毒 学 复 发 (viral relapse)- 获 得 病 毒 学 应 答 的 患 者 停 药 后, 间 隔 1 个 月 两 次 检 测 HBV DNA 均 >2 000 IU/mL 临 床 复 发 (clinical relapse)- 病 毒 学 复 发 并 且 ALT>2 ULN, 但 应 排 除 其 他 因 素 引 起 的 ALT 增 高 2 / 37

5 持 续 病 毒 学 应 答 (sustained off-treatment virological response)- 停 止 治 疗 后 血 清 HBV DNA 持 续 低 于 检 测 下 限 耐 药 (drug resistance) 检 测 到 和 NAs 相 关 的 HBV 耐 药 基 因 突 变, 称 为 基 因 型 耐 药 (genotypic resistance) 体 外 实 验 显 示 抗 病 毒 药 物 敏 感 性 降 低 并 和 基 因 耐 药 相 关, 称 为 表 型 耐 药 (phenotypic resistance) 针 对 一 种 抗 病 毒 药 物 出 现 的 耐 药 突 变 对 另 外 一 种 或 几 种 抗 病 毒 药 物 也 出 现 耐 药, 称 为 交 叉 耐 药 (cross resistance) 至 少 对 两 种 不 同 类 别 的 NAs 耐 药, 称 为 多 药 耐 药 (multidrug resistance) 二 流 行 病 学 和 预 防 ( 一 ) 流 行 病 学 HBV 感 染 呈 世 界 性 流 行, 但 不 同 地 区 HBV 感 染 的 流 行 强 度 差 异 很 大 据 世 界 卫 生 组 织 报 道, 全 球 约 20 亿 人 曾 感 染 HBV, 其 中 2.4 亿 人 为 慢 性 HBV 感 染 者 1, 每 年 约 有 65 万 人 死 于 HBV 感 染 所 致 的 肝 功 能 衰 竭 肝 硬 化 和 肝 细 胞 癌 (HCC) 2 全 球 肝 硬 化 和 HCC 患 者 中, 由 HBV 感 染 引 起 的 比 例 分 别 为 30% 和 45% 2, 3 我 国 肝 硬 化 和 HCC 患 者 中, 由 HBV 感 染 引 起 的 比 例 分 别 为 60% 和 80% 4 由 于 乙 型 肝 炎 疫 苗 免 疫 普 及, 急 性 HBV 感 染 明 显 减 少, 以 及 感 染 HBV 人 口 的 老 龄 化, 再 加 上 抗 病 毒 药 物 的 广 泛 应 用, 近 年 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 的 比 例 有 所 上 升 年 全 国 乙 型 肝 炎 血 清 流 行 病 学 调 查 表 明, 我 国 1~59 岁 一 般 人 群 HBsAg 携 带 率 为 7.18% 6, 7 据 此 推 算, 我 国 有 慢 性 HBV 感 染 者 约 9300 万 人, 其 中 CHB 患 者 约 2000 万 例 年 中 国 疾 病 控 制 中 心 (CDC) 对 全 国 1~29 岁 人 群 乙 型 肝 炎 血 清 流 行 病 学 调 查 结 果 显 示,1~4 岁 5~14 岁 和 15~29 岁 人 群 HBsAg 检 出 率 分 别 为 0.32% 0.94% 和 4.38% HBV 主 要 经 血 ( 如 不 安 全 注 射 等 ) 母 婴 及 性 接 触 传 播 9 由 于 对 献 血 员 实 施 了 严 格 的 HBsAg 和 HBV DNA 筛 查, 经 输 血 或 血 液 制 品 引 起 的 HBV 感 染 已 较 少 发 生 ; 经 破 损 的 皮 肤 或 黏 膜 传 播 主 要 是 由 于 使 用 未 经 严 格 消 毒 的 医 疗 器 械 侵 入 性 诊 疗 操 作 不 安 全 注 射 特 别 是 注 射 毒 品 等 ; 其 他 如 修 足 纹 身 扎 耳 环 孔 医 务 人 员 工 作 中 的 意 外 暴 露 共 用 剃 须 刀 和 牙 刷 等 也 可 传 播 10 母 婴 传 播 主 要 发 生 在 围 生 期, 大 多 在 分 娩 时 接 触 HBV 阳 性 母 亲 的 血 液 和 体 液 随 着 乙 型 肝 炎 疫 苗 联 合 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 (HBIG) 的 应 用, 母 婴 传 播 已 明 显 减 少 10 与 HBV 阳 性 者 发 生 无 防 护 的 性 接 触, 特 别 是 有 多 个 性 伴 侣 者, 其 感 染 HBV 的 危 险 性 增 高 HBV 不 经 呼 吸 道 和 消 化 道 传 播, 因 此, 日 常 学 习 工 作 或 生 活 接 触, 如 同 一 办 公 室 工 作 ( 包 括 共 用 计 算 机 等 办 公 用 品 ) 握 手 拥 抱 同 住 一 宿 舍 同 一 餐 厅 用 餐 和 共 用 厕 所 等 无 血 液 暴 露 的 接 触 不 会 传 染 HBV 流 行 病 学 和 实 验 研 究 未 发 现 HBV 能 经 吸 血 昆 虫 ( 蚊 和 臭 虫 等 ) 传 播 9 ( 二 ) 预 防 1. 乙 型 肝 炎 疫 苗 预 防 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 是 预 防 HBV 感 染 最 有 效 的 方 法 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 接 种 对 象 主 要 是 新 生 儿 11, 其 次 为 婴 幼 儿,15 岁 以 下 未 免 疫 人 群 和 高 危 人 群 ( 如 医 务 人 员 经 常 接 触 血 液 的 人 员 托 幼 机 构 工 作 人 员 接 受 器 官 移 植 患 者 经 常 接 受 输 血 或 血 液 制 品 者 免 疫 功 能 低 下 者 HBsAg 阳 性 者 的 家 庭 成 员 男 男 同 性 性 行 为 有 多 个 性 伴 侣 者 和 静 脉 内 注 射 毒 品 者 等 ) 3 / 37

6 乙 型 肝 炎 疫 苗 全 程 需 接 种 3 针, 按 照 0 1 和 6 个 月 程 序, 即 接 种 第 1 针 疫 苗 后, 在 1 个 月 和 6 个 月 时 注 射 第 2 和 第 3 针 疫 苗 新 生 儿 接 种 第 一 针 乙 型 肝 炎 疫 苗 要 求 在 出 生 后 24 h 内, 越 早 越 好 接 种 部 位 新 生 儿 为 臀 前 部 外 侧 肌 肉 内 或 上 臂 三 角 肌 肌 内 注 射, 儿 童 和 成 人 为 上 臂 三 角 肌 中 部 肌 内 注 射 单 用 乙 型 肝 炎 疫 苗 阻 断 母 婴 传 播 的 阻 断 率 为 87.8% 12 对 HBsAg 阳 性 母 亲 所 生 新 生 儿, 应 在 出 生 后 24 h 内 尽 早 ( 最 好 在 出 生 后 12 h) 注 射 HBIG, 剂 量 应 100 IU, 同 时 在 不 同 部 位 接 种 10 μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 在 1 个 月 和 6 个 月 时 分 别 接 种 第 2 和 第 3 针 乙 型 肝 炎 疫 苗, 可 显 著 提 高 阻 断 母 婴 传 播 的 效 果 新 生 儿 在 出 生 12 h 内 注 射 HBIG 和 乙 型 肝 炎 疫 苗 后, 可 接 受 HBsAg 阳 性 母 亲 的 哺 乳 10 13,14 HBV DNA 水 平 是 影 响 HBV 母 婴 传 播 的 最 关 键 因 素 13 HBV DNA 水 平 较 高 (>10 6 IU/mL) 母 亲 的 新 生 儿 更 易 发 生 母 婴 传 播 近 年 有 研 究 显 示, 对 这 部 分 母 亲 在 妊 娠 中 后 期 应 用 抗 病 毒 药 物, 可 使 孕 妇 产 前 血 清 中 HBV DNA 水 平 降 低, 提 高 新 生 儿 的 母 婴 阻 断 成 功 率 具 体 请 参 见 特 殊 人 群 抗 病 毒 治 疗 - 妊 娠 相 关 情 况 处 理 对 HBsAg 阴 性 母 亲 所 生 新 生 儿 可 用 10μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 免 疫 ; 对 新 生 儿 时 期 未 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 儿 童 应 进 行 补 种, 剂 量 为 10μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 或 20μg 仓 鼠 卵 巢 细 胞 (Chinese hamster ovary, CHO) 重 组 乙 型 肝 炎 疫 苗 ; 对 成 人 建 议 接 种 3 针 20μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 或 20μg CHO 重 组 乙 型 肝 炎 疫 苗 对 免 疫 功 能 低 下 或 无 应 答 者, 应 增 加 疫 苗 的 接 种 剂 量 ( 如 60μg) 和 针 次 ; 对 3 针 免 疫 程 序 无 应 答 者 可 再 接 种 1 针 60μg 或 3 针 20μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 并 于 第 2 次 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 1~2 个 月 检 测 血 清 中 抗 -HBs, 如 仍 无 应 答, 可 再 接 种 1 针 60μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 有 抗 体 应 答 者 的 保 护 效 果 一 般 至 少 可 持 续 12 年 18, 因 此, 一 般 人 群 不 需 要 进 行 抗 -HBs 监 测 或 加 强 免 疫 但 对 高 危 人 群 可 进 行 抗 -HBs 监 测, 如 抗 -HBs<10 miu/ml, 可 给 予 加 强 免 疫 2. 意 外 暴 露 后 预 防 当 有 破 损 的 皮 肤 或 黏 膜 意 外 暴 露 HBV 感 染 者 的 血 液 和 体 液 后, 可 按 照 以 下 方 法 处 理 : 1. 血 清 学 检 测 : 应 立 即 检 测 HBV DNA HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 和 肝 功 能, 酌 情 在 3 个 月 和 6 个 月 内 复 查 2. 主 动 和 被 动 免 疫 : 如 已 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 且 已 知 抗 -HBs 阳 性 者, 可 不 进 行 特 殊 处 理 如 未 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 或 虽 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 但 抗 -HBs <10 miu/l 或 抗 -HBs 水 平 不 详 者, 应 立 即 注 射 HBIG 200~400 IU, 并 同 时 在 不 同 部 位 接 种 1 针 乙 型 肝 炎 疫 苗 (20µg), 于 1 个 月 和 6 个 月 后 分 别 接 种 第 2 和 第 3 针 乙 型 肝 炎 疫 苗 ( 各 20 µg) 3. 对 患 者 和 携 带 者 的 管 理 对 已 经 确 定 的 HBsAg 阳 性 者, 应 按 规 定 向 当 地 疾 病 预 防 控 制 中 心 报 告, 并 建 议 对 患 者 的 家 庭 成 员 进 行 血 清 HBsAg 抗 -HBc 和 抗 -HBs 检 测, 并 对 其 中 的 易 感 者 ( 该 三 种 标 志 物 均 阴 性 者 ) 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 乙 型 肝 炎 患 者 和 HBV 携 带 者 的 传 染 性 高 低 主 要 取 决 于 血 液 中 HBV DNA 水 平, 与 血 清 ALT AST 或 胆 红 素 水 平 无 关 对 乙 型 肝 炎 患 者 和 携 带 者 的 随 访 见 本 指 南 患 者 的 随 访 管 理 对 慢 性 HBV 感 染 者 及 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者, 除 不 能 捐 献 血 液 组 织 器 官 及 从 事 国 家 明 文 规 定 的 职 19 4 / 37

7 业 或 工 种 外, 可 照 常 工 作 和 学 习, 但 应 定 期 进 行 医 学 随 访 4. 切 断 传 播 途 径 大 力 推 广 安 全 注 射 ( 包 括 针 灸 的 针 具 ), 并 严 格 遵 循 医 院 感 染 管 理 中 的 预 防 原 则 服 务 行 业 所 用 的 理 发 刮 脸 修 脚 穿 刺 和 文 身 等 器 具 也 应 严 格 消 毒 注 意 个 人 卫 生, 杜 绝 共 用 剃 须 刀 和 牙 具 等 用 品 若 性 伴 侣 为 HBsAg 阳 性 者, 应 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 或 采 用 安 全 套 ; 在 性 伙 伴 健 康 状 况 不 明 的 情 况 下, 一 定 要 使 用 安 全 套, 以 预 防 乙 型 肝 炎 及 其 他 血 源 性 或 性 传 播 疾 病 对 HBsAg 阳 性 的 孕 妇, 应 避 免 羊 膜 腔 穿 刺, 保 证 胎 盘 的 完 整 性, 尽 量 减 少 新 生 儿 暴 露 于 母 血 的 机 会 推 荐 意 见 1: 对 HBsAg 阳 性 母 亲 的 新 生 儿, 应 在 出 生 后 24 h 内 尽 早 ( 最 好 在 出 生 后 12 h 内 ) 注 射 HBIG, 剂 量 应 100 IU, 同 时 在 不 同 部 位 接 种 10 μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 在 1 个 月 和 6 个 月 时 分 别 接 种 第 2 和 第 3 针 乙 型 肝 炎 疫 苗, 可 显 著 提 高 阻 断 母 婴 传 播 的 效 果 (A1) 推 荐 意 见 2: 对 新 生 儿 时 期 未 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 儿 童 应 进 行 补 种, 剂 量 为 10μg 重 组 酵 母 或 20μg CHO 重 组 乙 型 肝 炎 疫 苗 (A1) 推 荐 意 见 3: 新 生 儿 在 出 生 12 h 内 注 射 HBIG 和 乙 型 肝 炎 疫 苗 后, 可 接 受 HBsAg 阳 性 母 亲 的 哺 乳 (B1) 推 荐 意 见 4: 对 免 疫 功 能 低 下 或 无 应 答 者, 应 增 加 疫 苗 的 接 种 剂 量 ( 如 60μg) 和 针 次 ; 对 3 针 免 疫 程 序 无 应 答 者 可 再 接 种 1 针 60μg 或 3 针 20μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 并 于 第 2 次 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 1~2 个 月 检 测 血 清 中 抗 -HBs, 如 仍 无 应 答, 可 再 接 种 1 针 60μg 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 (A1) 三 病 原 学 HBV 属 嗜 肝 DNA 病 毒 科 (hepadnaviridae), 基 因 组 长 约 3.2kb, 为 部 分 双 链 环 状 DNA 其 基 因 组 编 码 HBsAg HBcAg HBeAg 病 毒 多 聚 酶 和 HBx 蛋 白 HBV 的 抵 抗 力 较 强, 但 h 煮 沸 10min 或 高 压 蒸 气 均 可 灭 活 HBV 环 氧 乙 烷 戊 二 醛 过 氧 乙 酸 和 碘 伏 对 HBV 也 有 较 好 的 灭 活 效 果 近 来 研 究 发 现, 肝 细 胞 膜 上 的 钠 离 子 - 牛 磺 胆 酸 - 协 同 转 运 蛋 白 (sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) 是 HBV 感 染 所 需 的 细 胞 膜 受 体 20 当 HBV 侵 入 肝 细 胞 后, 部 分 双 链 环 状 HBV DNA 在 细 胞 核 内 以 负 链 DNA 为 模 板 延 长 正 链 以 修 补 正 链 中 的 裂 隙 区, 形 成 共 价 闭 合 环 状 DNA (cccdna); 然 后 以 cccdna 为 模 板, 转 录 成 几 种 不 同 长 度 的 mrna, 分 别 作 为 前 基 因 组 RNA 并 编 码 HBV 的 各 种 抗 原 cccdna 半 寿 ( 衰 ) 期 较 长, 难 以 从 体 内 彻 底 清 除, 对 慢 性 感 染 起 重 要 作 用 HBV 至 少 有 9 个 基 因 型 (A~J) 21, 我 国 以 B 型 和 C 型 为 主 HBV 基 因 型 与 疾 病 进 展 和 干 扰 素 (IFN) 治 疗 应 答 有 关, 与 C 基 因 型 感 染 者 相 比,B 基 因 型 感 染 者 较 少 进 展 为 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 和 HCC HBeAg 阳 性 患 者 对 IFN-α 治 疗 的 应 答 率,B 基 因 型 高 于 C 基 因 型,A 基 因 型 高 于 D 基 因 型 病 毒 准 种 可 能 在 HBeAg 血 清 学 转 换 免 疫 清 除 以 及 抗 病 毒 治 疗 应 答 中 具 有 重 要 意 义 四 自 然 史 及 发 病 机 制 ( 一 ) 自 然 史 HBV 感 染 的 自 然 史 取 决 于 病 毒 宿 主 和 环 境 之 间 的 相 互 作 用 HBV 感 染 时 的 年 龄 是 影 响 慢 性 化 的 最 5 / 37

8 主 要 因 素 在 围 生 期 和 婴 幼 儿 时 期 感 染 HBV 者 中, 分 别 有 90% 和 25%~30% 将 发 展 成 慢 性 感 染, 而 5 岁 以 后 感 染 者 仅 有 5%~10% 发 展 为 慢 性 感 染 28 我 国 HBV 感 染 者 多 为 围 产 期 或 婴 幼 儿 时 期 感 染 婴 幼 儿 期 HBV 感 染 的 自 然 史 一 般 可 人 为 划 分 为 4 个 期, 即 免 疫 耐 受 期 免 疫 清 除 期 非 活 动 或 低 ( 非 ) 复 制 期 和 再 活 动 期 29 免 疫 耐 受 期 : 血 清 HBsAg 和 HBeAg 阳 性,HBV DNA 水 平 高 ( 通 常 > IU/mL), ALT 正 常, 肝 组 织 学 无 明 显 异 常 或 轻 度 炎 症 坏 死, 无 或 仅 有 缓 慢 肝 纤 维 化 的 进 展 免 疫 清 除 期 : 血 清 HBV DNA 水 平 >2 000 IU/mL,ALT 持 续 或 间 歇 升 高, 肝 组 织 学 中 度 或 严 重 炎 症 坏 死, 肝 纤 维 化 可 快 速 进 展, 部 分 可 发 展 为 肝 硬 化 和 肝 功 能 衰 竭 低 ( 非 ) 复 制 期 : 血 清 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性,HBV DNA 水 平 低 或 检 测 不 到 (<2 000 IU/mL), ALT 正 常, 肝 组 织 学 无 炎 症 或 仅 有 轻 度 炎 症 在 发 展 为 明 显 肝 病 之 前 出 现 HBeAg 血 清 学 转 换 的 此 期 患 者, 发 生 肝 硬 化 和 HCC 的 风 险 明 显 减 少 再 活 动 期 : 大 约 5%~15% 非 活 动 期 患 者 可 出 现 一 次 或 数 次 肝 炎 发 作, 表 现 为 HBeAg 阴 性, 抗 -HBe 阳 性,HBV DNA 中 到 高 水 平 复 制 (> IU/mL),ALT 持 续 或 反 复 异 常, 成 为 HBeAg 阴 性 CHB 31 也 可 再 次 出 现 HBeAg 阳 转 并 非 所 有 HBV 感 染 者 都 经 过 以 上 四 期 青 少 年 和 成 年 时 期 感 染 HBV, 多 无 免 疫 耐 受 期 而 直 接 进 入 免 疫 清 除 期 自 发 性 HBeAg 血 清 学 转 换 主 要 出 现 在 免 疫 清 除 期, 年 发 生 率 约 为 2%~15% 年 龄 <40 岁 ALT 升 高 29, HBV 基 因 A 型 和 B 型 者 发 生 率 较 高 32 HBeAg 血 清 学 转 换 后, 每 年 约 有 0.5%~1.0% 发 生 HBsAg 清 除 33 有 研 究 显 示,HBsAg 消 失 10 年 后, 约 14% 的 患 者 肝 脏 中 仍 可 检 测 出 cccdna 34 HBsAg 消 失 时 患 者 年 龄 >50 岁, 或 已 经 发 展 为 肝 硬 化, 或 合 并 HCV 或 HDV 感 染 者, 尽 管 发 展 为 HCC 的 概 率 低, 但 仍 可 能 发 生 35 CHB 患 者 肝 硬 化 的 年 发 生 率 为 2%~10% 36, 危 险 因 素 包 括 宿 主 ( 年 龄 大 男 性 发 生 HBeAg 血 清 学 转 换 时 年 龄 >40 岁 37 ALT 持 续 升 高 38 ) 病 毒 ( HBV DNA >2 000 IU/mL) HBeAg 持 续 阳 性 39 C 基 因 型 合 并 HCV HDV 或 HIV 感 染 以 及 环 境 ( 酒 精 和 肥 胖 ) 36, 40 代 偿 期 性 硬 化 进 展 为 肝 功 能 失 代 偿 的 年 发 生 率 为 3%~5%, 失 代 偿 性 肝 硬 化 5 年 生 存 率 为 14%~35% 36 非 肝 硬 化 HBV 感 染 者 的 HCC 年 发 生 率 为 0.5%~1.0% 36 肝 硬 化 患 者 HCC 年 发 生 率 为 3%~6% 发 生 HCC 肝 硬 化 的 危 险 因 素 相 似 此 外, 罹 患 肝 硬 化 糖 尿 病 直 系 亲 属 有 HCC 病 史 血 清 HBsAg 36, 40, 高 水 平, 以 及 黄 曲 霉 毒 素 均 与 HCC 发 生 相 关 较 低 的 HBsAg 水 平 常 反 映 宿 主 对 HBV 复 制 和 感 染 具 有 较 好 的 免 疫 控 制 对 于 HBeAg 阴 性 HBV DNA 低 水 平 (<2000 IU/mL) B 或 C 基 因 型 的 HBV 感 染 者, 高 水 平 HBsAg(HBsAg 1000 IU/mL) 与 HCC 的 发 生 风 险 呈 正 相 关 ( 二 ) 发 病 机 制 30 47, 48 CHB 的 发 病 机 制 较 为 复 杂, 迄 今 尚 未 完 全 阐 明 大 量 研 究 表 明,HBV 不 直 接 杀 伤 肝 细 胞, 其 引 起 的 免 疫 应 答 是 肝 细 胞 损 伤 及 炎 症 发 生 的 主 要 机 制 而 炎 症 反 复 存 在 是 CHB 患 者 进 展 为 肝 硬 化 甚 至 HCC 的 重 6 / 37

9 要 因 素 固 有 免 疫 在 HBV 感 染 初 期 发 挥 作 用, 并 诱 导 后 续 的 特 异 性 免 疫 应 答 慢 性 HBV 感 染 者 的 非 特 异 免 疫 49, 应 答 受 到 损 伤 50 HBV 可 通 过 自 身 HBeAg 和 HBx 等 多 种 蛋 白 成 分, 通 过 干 扰 Toll- 样 受 体 (Toll-like receptors,tlrs) 维 甲 酸 诱 导 基 因 (retinoic acid inducible gene-i,rig-i) 两 种 抗 病 毒 信 号 转 导 途 径, 来 抑 制 非 特 异 免 疫 应 答 的 强 度 CHB 患 者 常 表 现 为 髓 样 树 突 状 细 胞 (mdc) 浆 细 胞 样 树 突 状 细 胞 (pdc) 在 外 周 血 中 频 数 低,mDC 存 在 成 熟 障 碍,pDc 产 生 IFN-a 的 能 力 明 显 降 低, 机 体 直 接 清 除 病 毒 和 诱 导 HBV 特 异 性 T 淋 巴 细 胞 功 能 产 生 的 能 力 下 降, 不 利 于 病 毒 清 除 HBV 特 异 性 免 疫 应 答 在 HBV 清 除 中 起 主 要 作 用 51 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 (MHC)I 类 分 子 限 制 性 的 CD8+ 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 可 诱 导 肝 细 胞 凋 亡, 也 可 分 泌 IFN-γ, 以 非 细 胞 裂 解 机 制 抑 制 其 他 肝 细 胞 内 HBV 基 因 表 达 和 复 制 52 慢 性 感 染 时,HBV 特 异 性 T 淋 巴 细 胞 易 凋 亡, 寡 克 隆 存 在, 分 泌 细 胞 因 子 功 能 和 增 殖 能 力 显 著 降 低,T 淋 巴 细 胞 功 能 耗 竭,HBV 持 续 复 制 53 五 实 验 室 检 查 ( 一 )HBV 血 清 学 检 测 HBV 血 清 学 标 志 物 包 括 HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 和 抗 -HBc-IgM HBsAg 阳 性 表 示 HBV 感 染 ; 抗 -HBs 为 保 护 性 抗 体, 其 阳 性 表 示 对 HBV 有 免 疫 力, 见 于 乙 型 肝 炎 康 复 及 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 者 ; 抗 -HBc-IgM 阳 性 多 见 于 急 性 乙 型 肝 炎 及 CHB 急 性 发 作 ; 抗 -HBc 总 抗 体 主 要 是 IgG 型 抗 体, 只 要 感 染 过 HBV, 无 论 病 毒 是 否 被 清 除, 此 抗 体 多 为 阳 性 在 HBeAg 阳 性 的 CHB 患 者 中, 基 线 抗 -HBc 定 54, 量 对 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 (Peg-IFN) 和 NAs 治 疗 的 疗 效 有 一 定 的 预 测 价 值 55 血 清 HBsAg 定 量 检 测 可 用 于 预 测 疾 病 进 展 抗 病 毒 疗 效 和 预 后 9, 56, 57 ( 二 )HBV DNA 基 因 型 和 变 异 检 测 1. HBV DNA 定 量 检 测 : 主 要 用 于 判 断 慢 性 HBV 感 染 的 病 毒 复 制 水 平, 可 用 于 抗 病 毒 治 疗 适 应 证 的 选 择 及 疗 效 的 判 断 准 确 定 量 需 采 用 实 时 定 量 聚 合 酶 链 反 应 (real-time quantitative PCR) 法 2. HBV 基 因 分 型 和 耐 药 突 变 株 检 测 : 常 用 的 方 法 有 (1) 基 因 型 特 异 性 引 物 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 法 ;(2) 基 因 序 列 测 定 法 ;(3) 线 性 探 针 反 向 杂 交 法 ( 三 ) 生 物 化 学 检 查 1. 血 清 ALT 和 AST 血 清 ALT 和 AST 水 平 一 般 可 反 映 肝 细 胞 损 伤 程 度, 最 为 常 用 2. 血 清 胆 红 素 血 清 胆 红 素 水 平 与 胆 汁 代 谢 排 泄 程 度 有 关, 胆 红 素 升 高 主 要 原 因 为 肝 细 胞 损 害 肝 内 外 胆 道 阻 塞 和 溶 血 肝 功 能 衰 竭 患 者 血 清 胆 红 素 可 呈 进 行 性 升 高, 每 天 上 升 1 倍 正 常 值 上 限 (ULN), 且 有 出 现 胆 红 素 升 高 与 ALT 和 AST 下 降 的 胆 酶 分 离 分 离 现 象 7 / 37

10 3. 血 清 白 蛋 白 和 球 蛋 白 反 映 肝 脏 合 成 功 能,CHB 肝 硬 化 和 肝 功 能 衰 竭 患 者 可 有 血 清 白 蛋 白 下 降 4. 凝 血 酶 原 时 间 (PT) 及 凝 血 酶 原 活 动 度 (PTA) PT 是 反 映 肝 脏 凝 血 因 子 合 成 功 能 的 重 要 指 标, 常 用 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 表 示, 对 判 断 疾 病 进 展 及 预 后 有 较 大 价 值 5. γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 (GGT) 正 常 人 血 清 中 GGT 主 要 来 自 肝 脏 此 酶 在 急 性 肝 炎 慢 性 活 动 性 肝 炎 及 肝 硬 变 失 代 偿 时 仅 轻 中 度 升 高 各 种 原 因 导 致 的 肝 内 外 胆 汁 淤 积 时 可 以 显 著 升 高 6. 血 清 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) ALP 经 肝 胆 系 统 进 行 排 泄 所 以 当 ALP 产 生 过 多 或 排 泄 受 阻 时, 均 可 使 血 中 ALP 发 生 变 化 临 床 上 常 借 助 ALP 的 动 态 观 察 来 判 断 病 情 发 展, 预 后 和 临 床 疗 效 7. 总 胆 汁 酸 (TBA) 健 康 人 的 周 围 血 液 中 血 清 胆 汁 酸 含 量 极 低, 当 肝 细 胞 损 害 或 肝 内 外 阻 塞 时, 胆 汁 酸 代 谢 就 会 出 现 异 常,TBA 就 会 升 高 8. 胆 碱 酯 酶 可 反 映 肝 脏 合 成 功 能, 对 了 解 肝 脏 应 急 功 能 和 贮 备 功 能 有 参 考 价 值 9. 甲 胎 蛋 白 (AFP) 血 清 AFP 及 其 异 质 体 是 诊 断 HCC 的 重 要 指 标 应 注 意 AFP 升 高 的 幅 度 动 态 变 化 及 其 与 ALT 和 AST 的 消 长 关 系, 并 结 合 临 床 表 现 和 肝 脏 影 像 学 检 查 结 果 进 行 综 合 分 析 维 生 素 K 缺 乏 或 拮 抗 剂 -Ⅱ 诱 导 蛋 白 (protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,pivka- Ⅱ), 又 名 脱 γ 羧 基 凝 血 酶 原 (des-gamma-carboxyprothrombin, DCP), 是 诊 断 HCC 的 另 一 个 重 要 指 标, 可 与 AFP 互 为 补 充 六 肝 纤 维 化 非 侵 袭 性 诊 断 1. APRI 评 分 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST) 和 血 小 板 ( PLT) 比 率 指 数 ( aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI) 可 用 于 肝 硬 化 的 评 估 成 人 APRI 评 分 >2 分, 预 示 患 者 已 经 发 生 肝 硬 化 APRI 计 算 公 式 为 [(AST/ULN) 100/PLT (10 9 /L)] FIB-4 指 数 基 于 ALT AST PLT 和 患 者 年 龄 的 FIB-4 指 数 可 用 于 CHB 患 者 肝 纤 维 化 的 诊 断 和 分 期 FIB4=( 年 龄 AST) ( 血 小 板 ALT 的 平 方 根 ) 3. 瞬 时 弹 性 成 像 (transient elastography,te) TE 作 为 一 种 较 为 成 熟 的 无 创 检 查, 其 优 势 为 操 作 简 便 66, 可 重 复 性 好, 能 够 比 较 准 确 地 识 别 出 轻 度 肝 纤 维 化 和 进 展 性 肝 纤 维 化 或 早 期 肝 硬 化 67 ; 但 其 测 定 成 功 率 受 肥 胖 肋 间 隙 大 小 以 及 操 作 者 的 经 验 等 因 素 影 响, 其 测 定 值 受 肝 脏 炎 症 坏 死 胆 汁 淤 积 以 及 脂 肪 变 等 多 种 因 素 影 响 由 于 胆 红 素 异 常 对 TE 诊 断 效 能 的 显 著 影 响, 应 考 虑 在 胆 红 素 正 常 情 况 下 进 行 TE 检 查 TE 结 果 判 读 需 结 合 患 者 ALT 水 平 等 指 标, 将 TE 与 其 他 血 清 学 指 标 联 合 使 用 可 以 68, 提 高 诊 断 效 能 69 TE 的 临 床 应 用 : 胆 红 素 正 常 且 没 有 进 行 过 抗 病 毒 治 疗 者 肝 硬 度 测 定 值 (LSM) 17.5kPa 诊 断 肝 硬 化, 8 / 37

11 LSM 12.4kPa(ALT<2 ULN 时 为 10.6 kpa) 可 诊 断 为 进 展 性 肝 纤 维 化 ;LSM<10.6 kpa 可 排 除 肝 硬 化 可 能 ; LSM 9.4kPa 可 诊 断 显 著 肝 纤 维 化 ;LSM<7.4kPa 可 排 除 进 展 性 肝 纤 维 化 ;LSM 在 7.4~9.4 kpa 患 者 可 以 考 虑 肝 穿 刺 活 组 织 检 查 转 氨 酶 及 胆 红 素 均 正 常 者 LSM 12.0 kpa 诊 断 肝 硬 化,LSM 9.0 kpa 诊 断 进 展 性 肝 纤 维 化,LSM<9.0 kpa 排 除 肝 硬 化,LSM<6.0 kpa 排 除 进 展 性 肝 纤 维 化,LSM 在 6.0~9.0kPa 者 如 难 以 临 床 69, 决 策, 考 虑 肝 穿 刺 活 组 织 检 查 70 七 影 像 学 诊 断 影 像 学 检 查 的 主 要 目 的 是 监 测 CHB 的 临 床 进 展 了 解 有 无 肝 硬 化 发 现 占 位 性 病 变 和 鉴 别 其 性 质, 尤 其 是 监 测 和 诊 断 HCC 1. 腹 部 超 声 (US) 检 查 因 操 作 简 便 直 观 无 创 性 和 价 廉,US 检 查 已 成 为 肝 脏 检 查 最 常 用 的 重 要 方 法 该 方 法 可 以 协 助 判 断 肝 脏 和 脾 脏 的 大 小 和 形 态 肝 内 重 要 血 管 情 况 及 肝 内 有 无 占 位 性 病 变, 但 容 易 受 到 仪 器 设 备 解 剖 部 位 操 作 者 的 技 术 和 经 验 等 因 素 的 限 制 2. 电 子 计 算 机 断 层 成 像 (CT) 目 前 是 肝 脏 病 变 诊 断 和 鉴 别 诊 断 的 重 要 影 像 学 检 查 方 法, 用 于 观 察 肝 脏 形 态, 了 解 有 无 肝 硬 化, 及 时 发 现 占 位 性 病 变 和 鉴 别 其 性 质, 动 态 增 强 多 期 扫 描 对 于 HCC 的 诊 断 具 有 高 度 敏 感 性 和 特 异 性 3. 核 磁 共 振 (MRI 或 MR) 无 放 射 性 辐 射, 组 织 分 辨 率 高, 可 以 多 方 位 多 序 列 成 像, 对 肝 脏 的 组 织 结 构 变 化 如 出 血 坏 死 脂 肪 变 性 及 肝 内 结 节 的 显 示 和 分 辨 率 优 于 CT 和 US 动 态 增 强 多 期 扫 描 及 特 殊 增 强 剂 显 像 对 鉴 别 良 恶 性 肝 内 占 位 性 病 变 优 于 CT 58 八 病 理 学 诊 断 肝 组 织 活 检 的 目 的 是 评 价 CHB 患 者 肝 脏 病 变 程 度 排 除 其 他 肝 脏 疾 病 判 断 预 后 和 监 测 治 疗 应 答 CHB 的 病 理 学 特 点 是 : 不 同 程 度 的 汇 管 区 及 其 周 围 炎 症, 浸 润 的 炎 细 胞 以 单 个 核 细 胞 为 主, 主 要 包 括 淋 巴 细 胞 及 少 数 浆 细 胞 和 巨 噬 细 胞, 炎 细 胞 聚 集 常 引 起 汇 管 区 扩 大, 并 可 引 起 界 板 肝 细 胞 凋 亡 和 坏 死 形 成 界 面 炎, 旧 称 碎 屑 样 坏 死 小 叶 内 肝 细 胞 变 性 坏 死 及 凋 亡, 并 可 见 毛 玻 璃 样 肝 细 胞, 肝 细 胞 坏 死 形 式 包 括 点 灶 状 坏 死 桥 接 坏 死 和 融 合 性 坏 死 等, 凋 亡 肝 细 胞 可 形 成 凋 亡 小 体, 随 炎 症 病 变 活 动 而 愈 加 显 著 尽 管 少 数 CHB 可 无 肝 纤 维 化 形 成, 但 多 数 往 往 因 病 毒 持 续 感 染 炎 症 病 变 活 动 导 致 细 胞 外 基 质 过 度 沉 积, 呈 现 不 同 程 度 的 汇 管 区 纤 维 性 扩 大 纤 维 间 隔 形 成,Masson 三 色 染 色 及 网 状 纤 维 染 色 有 助 于 肝 纤 维 化 程 度 的 评 价 明 显 的 (significant fibrosis, Metavir 分 期 F2) 和 进 展 期 肝 纤 维 化 (advanced fibrosis, Metavir 分 9 / 37

12 期 F3) 进 一 步 发 展, 可 引 起 肝 小 叶 结 构 紊 乱, 肝 细 胞 结 节 性 再 生, 形 成 假 小 叶 结 构, 即 肝 硬 化 病 毒 清 除 或 抑 制, 炎 症 病 变 消 退, 组 织 学 上 肝 纤 维 化 及 肝 硬 化 可 呈 现 不 同 程 度 的 逆 转 71, 72 免 疫 组 化 染 色 法 可 检 测 肝 组 织 内 HBsAg 和 HBcAg 的 表 达 如 临 床 需 要, 可 采 用 核 酸 原 位 杂 交 法 或 PCR 法 行 肝 组 织 内 HBV DNA 或 cccdna 检 测 73 CHB 肝 组 织 炎 症 坏 死 的 分 级 和 纤 维 化 程 度 的 分 期, 推 荐 采 用 国 际 上 常 用 的 Metavir 74 评 分 系 统 ( 表 2 3) 此 外, 采 用 计 算 机 辅 助 数 字 化 图 像 分 析 测 定 肝 组 织 胶 原 面 积 比 例 (collagen proportionate area,cpa) 76, 77 可 以 用 于 临 床 试 验 的 肝 纤 维 化 定 量 评 价, 但 目 前 没 有 用 于 临 床 实 践 表 2 Metavir 评 分 系 统 ---- 组 织 学 炎 症 活 动 度 评 分 界 面 炎 小 叶 内 炎 症 坏 死 炎 症 活 动 度 0( 无 ) 0( 无 或 轻 度 ) 0( 无 ) 0 1( 中 度 ) 1( 轻 度 ) 0 2( 重 度 ) 2( 中 度 ) 组 织 学 活 动 度 1( 轻 度 ) 0,1 1 (histologic activity,a)* ( 中 度 ) 0, ( 重 度 ) 3( 重 度 ) 0,1,2 3 * 组 织 学 活 动 度 A 根 据 界 面 炎 和 小 叶 内 炎 症 坏 死 程 度 综 合 确 定 表 3 Metavir 评 分 系 统 ---- 纤 维 化 分 期 评 分 纤 维 化 分 期 (Fibrosis,F) 病 变 分 值 无 纤 维 化 0 汇 管 区 纤 维 性 扩 大, 但 无 纤 维 间 隔 形 成 1 汇 管 区 纤 维 性 扩 大, 少 数 纤 维 间 隔 形 成 2 多 数 纤 维 间 隔 形 成, 但 无 硬 化 结 节 3 肝 硬 化 4 九 临 床 诊 断 根 据 HBV 感 染 者 的 血 清 学 病 毒 学 生 物 化 学 试 验 及 其 他 临 床 和 辅 助 检 查 结 果, 可 将 慢 性 HBV 感 染 分 为 : ( 一 ) 慢 性 HBV 携 带 者 多 为 年 龄 较 轻 的 处 于 免 疫 耐 受 期 的 HBsAg HBeAg 和 HBV DNA 阳 性 者,1 年 内 连 续 随 访 3 次, 每 次 至 10 / 37

13 少 间 隔 3 个 月, 均 显 示 血 清 ALT 和 AST 在 正 常 范 围,HBVDNA 通 常 处 于 高 水 平, 肝 组 织 学 检 查 无 病 变 或 病 9, 57, 78, 变 轻 微 79 ( 二 )HBeAg 阳 性 CHB 血 清 HBsAg 阳 性,HBeAg 阳 性, HBV DNA 阳 性,ALT 持 续 或 反 复 异 常 或 肝 组 织 学 检 查 有 肝 炎 病 变 ( 三 )HBeAg 阴 性 CHB 血 清 HBsAg 阳 性,HBeAg 持 续 阴 性, HBV DNA 阳 性,ALT 持 续 或 反 复 异 常, 或 肝 组 织 学 有 肝 炎 病 变 ( 四 ) 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 血 清 HBsAg 阳 性 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性 或 阴 性,HBV DNA 低 于 检 测 下 限,1 年 内 连 续 随 访 3 次 以 上, 每 次 至 少 间 隔 3 个 月,ALT 和 AST 均 在 正 常 范 围 肝 组 织 学 检 查 显 示 : 组 织 学 活 动 指 数 (HAI) 评 分 < 4 或 根 据 其 他 的 半 定 量 计 分 系 统 判 定 病 变 轻 微 ( 五 ) 隐 匿 性 CHB 血 清 HBsAg 阴 性, 但 血 清 和 ( 或 ) 肝 组 织 中 HBV DNA 阳 性, 并 有 CHB 的 临 床 表 现 除 HBV DNA 阳 性 外, 患 者 可 有 血 清 抗 -HBs 抗 -HBe 和 ( 或 ) 抗 -HBc 阳 性, 但 约 20% 隐 匿 性 CHB 患 者 的 血 清 学 标 志 物 均 为 阴 性 诊 断 主 要 通 过 HBV DNA 检 测, 尤 其 对 抗 -HBc 持 续 阳 性 者 ( 六 ) 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 建 立 HBV 相 关 肝 硬 化 临 床 诊 断 的 必 备 条 件 包 括 :1 组 织 学 或 临 床 提 示 存 在 肝 硬 化 的 证 据 ;2 病 因 学 明 确 的 HBV 感 染 证 据 通 过 病 史 或 相 应 的 检 查 予 以 明 确 或 排 除 其 他 常 见 引 起 肝 硬 化 的 病 因 如 HCV 感 染 酒 精 和 药 物 等 80 临 床 上 常 根 据 有 无 主 要 并 发 症 将 肝 硬 化 分 为 代 偿 期 及 失 代 偿 期 代 偿 性 肝 硬 化 影 像 学 生 物 化 学 或 血 液 学 检 查 有 肝 细 胞 合 成 功 能 障 碍 或 门 静 脉 高 压 症 证 据, 或 组 织 学 符 合 肝 硬 化 诊 断, 但 无 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 腹 水 或 肝 性 脑 病 等 症 状 或 严 重 并 发 症 ; 失 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 可 以 出 现 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 肝 性 脑 病 腹 水 等 其 他 严 重 并 发 症 81 为 更 准 确 地 预 测 肝 硬 化 患 者 的 疾 病 进 展, 判 断 死 亡 风 险, 可 按 五 期 分 类 法 评 估 肝 硬 化 并 发 症 情 况,1 期 : 无 静 脉 曲 张, 无 腹 水 ;2 期 : 有 静 脉 曲 张, 无 出 血 及 腹 水 ;3 期 : 有 腹 水, 无 出 血, 伴 或 不 伴 静 脉 曲 张 ;4 期 : 有 出 血, 伴 或 不 伴 腹 水 ;5 期 : 脓 毒 血 症 1 2 期 为 代 偿 性 肝 硬 化,3 至 5 期 为 失 代 偿 性 肝 硬 化 和 5 期 1 年 的 病 死 率 分 别 为 <1% 3%~4% 20% 50% 和 >60% 并 发 症 的 出 现 与 肝 硬 化 患 者 预 后 和 死 80, 82, 亡 风 险 密 切 相 关 83 十 治 疗 目 标 11 / 37

14 治 疗 的 目 标 : 最 大 限 度 地 长 期 抑 制 HBV 复 制, 减 轻 肝 细 胞 炎 性 坏 死 及 肝 纤 维 化, 延 缓 和 减 少 肝 功 能 衰 竭 肝 硬 化 失 代 偿 HCC 及 其 他 并 发 症 的 发 生, 从 而 改 善 生 活 质 量 和 延 长 生 存 时 间 在 治 疗 过 程 中, 对 于 部 分 适 合 的 患 者 应 尽 可 能 追 求 CHB 的 临 床 治 愈, 即 停 止 治 疗 后 持 续 的 病 毒 学 应 答 HBsAg 消 失 并 伴 有 ALT 复 常 和 肝 脏 组 织 学 的 改 善 治 疗 终 点 : 1. 理 想 的 终 点 :HBeAg 阳 性 与 HBeAg 阴 性 患 者, 停 药 后 获 得 持 久 的 HBsAg 消 失, 可 伴 或 不 伴 HBsAg 血 清 学 转 换 2. 满 意 的 终 点 :HBeAg 阳 性 患 者, 停 药 后 获 得 持 续 的 病 毒 学 应 答,ALT 复 常, 并 伴 有 HBeAg 血 清 学 转 换 ;HBeAg 阴 性 患 者, 停 药 后 获 得 持 续 的 病 毒 学 应 答 和 ALT 复 常 3. 基 本 的 终 点 : 如 无 法 获 得 停 药 后 持 续 应 答, 抗 病 毒 治 疗 期 间 长 期 维 持 病 毒 学 应 答 (HBV DNA 检 测 不 到 ) 十 一 抗 病 毒 治 疗 的 适 应 证 79, 84, 抗 病 毒 治 疗 的 适 应 证 主 要 根 据 血 清 HBV DNA 水 平 血 清 ALT 和 肝 脏 疾 病 严 重 程 度 来 决 定 85, 同 时 结 合 患 者 年 龄 家 族 史 和 伴 随 疾 病 等 因 素, 综 合 评 估 患 者 疾 病 进 展 风 险 后 决 定 是 否 启 动 抗 病 毒 治 疗 动 态 的 评 估 比 单 次 的 检 测 更 具 有 临 床 意 义 对 HBeAg 阳 性 患 者, 发 现 ALT 水 平 升 高 后, 建 议 观 察 3~6 个 月, 如 未 发 生 自 发 性 HBeAg 血 清 学 转 换, 可 建 议 考 虑 抗 病 毒 治 疗 推 荐 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 人 群 需 同 时 满 足 以 下 条 件 9, 81, 84, 86 : 1. HBV DNA 水 平 :HBeAg 阳 性 患 者,HBV DNA IU/mL( 相 当 于 10 5 copies/ml);hbeag 阴 性 患 者,HBV DNA 2000 IU/mL( 相 当 于 10 4 copies/m L); 2. ALT 水 平 : 一 般 要 求 ALT 持 续 升 高 2 ULN; 如 用 干 扰 素 治 疗, 一 般 情 况 下 ALT 应 10 ULN, 血 清 总 胆 红 素 应 <2 ULN; 对 持 续 HBV DNA 阳 性 达 不 到 上 述 治 疗 标 准 但 有 以 下 情 形 之 一 者, 疾 病 进 展 风 险 较 大, 可 考 虑 给 予 抗 病 毒 治 疗 : 1. 存 在 明 显 的 肝 脏 炎 症 (2 级 以 上 ) 或 纤 维 化, 特 别 是 肝 纤 维 化 2 级 以 上 (A1) 2. ALT 持 续 处 于 1 ULN 至 2 ULN 之 间, 特 别 是 年 龄 >30 岁 者, 建 议 行 肝 组 织 活 检 或 无 创 性 检 查, 明 确 肝 脏 纤 维 化 情 况 后 给 予 抗 病 毒 治 疗 (B2) 3. ALT 持 续 正 常 ( 每 3 个 月 检 查 一 次 ), 年 龄 >30 岁, 伴 有 肝 硬 化 或 HCC 家 族 史, 建 议 行 肝 穿 或 无 创 性 检 查, 明 确 肝 脏 纤 维 化 情 况 后 给 予 抗 病 毒 治 疗 (B2) 12 / 37

15 4. 存 在 肝 硬 化 的 客 观 依 据 时, 无 论 ALT 和 HBeAg 情 况, 均 建 议 积 极 抗 病 毒 治 疗 (A1) 需 要 特 别 提 醒 的 是, 在 开 始 治 疗 前 应 排 除 合 并 其 他 病 原 体 感 染 或 药 物 酒 精 和 免 疫 等 因 素 所 致 的 ALT 升 高, 尚 需 注 意 应 用 降 酶 药 物 后 ALT 暂 时 性 正 常 十 二 普 通 IFN-α 和 PegIFN-α 治 疗 我 国 已 批 准 普 通 IFN-α 和 PegIFN-α 用 于 治 疗 CHB ( 一 ) 普 通 IFN-α 和 PegIFN-α 治 疗 的 方 案 及 疗 效 普 通 IFN-α 治 疗 CHB 患 者 具 有 一 定 的 疗 效 PegIFN-α 相 较 于 普 通 IFN-α 能 取 得 相 对 较 高 的 HBeAg 血 清 转 换 率 HBV DNA 抑 制 及 生 化 学 应 答 率 87 多 项 国 际 多 中 心 随 机 对 照 临 床 试 验 显 示,HBeAg 阳 性 的 CHB 患 者, 采 用 PegIFN-α-2a 180μg/ 周 治 疗 48 周, 停 药 随 访 24 周 时 HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 32%~36%, 其 中 基 线 ALT 2~5 倍 ULN 患 者 停 药 24 周 HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 44.8%,ALT 5~10 倍 ULN 患 者 为 61.1%; 停 药 24 周 时 HBsAg 转 换 率 为 2.3~3% 81, 88 研 究 显 示, 对 于 HBeAg 阳 性 的 CHB, 应 用 PegIFN-α-2b 也 可 取 得 类 似 的 HBV DNA 抑 制 HBeAg 血 清 学 转 换 HBsAg 清 除 率 81, 停 药 3 年 HBsAg 清 除 率 为 11% 89 对 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 (60% 为 亚 洲 人 ) 用 PegIFN-α-2a 治 疗 48 周, 停 药 随 访 24 周 时 HBV DNA <2000 IU/mL 的 患 者 为 43%, 停 药 后 随 访 48 周 时 为 42%;HBsAg 消 失 率 在 停 药 随 访 24 周 时 为 3%, 停 药 随 访 至 3 年 时 增 加 至 8.7% 81, 停 药 5 年 增 加 至 12% 90 有 研 究 显 示 延 长 PegIFN-α 疗 程 至 2 年 可 提 高 治 疗 应 答 率 92, 但 考 虑 延 长 治 疗 带 来 的 更 多 不 良 反 应 和 经 济 负 担, 从 药 物 经 济 学 角 度 考 虑, 现 阶 段 并 不 推 荐 延 长 治 疗 91, ( 二 )PegIFN-α 与 NAs 联 合 或 序 贯 治 疗 同 步 PegIFN-α 与 NAs 的 联 合 治 疗 方 案 是 否 能 提 高 疗 效 仍 不 确 切 同 步 联 合 方 案 较 PegIFN-α 单 药 在 治 疗 结 束 时 HBeAg 转 换 HBsAg 清 除 病 毒 学 应 答 生 化 学 应 答 等 方 面 存 在 一 定 优 势, 但 未 显 著 改 善 停 药 后 的 持 久 应 答 率 另 有 研 究 显 示 在 PegIFN-α 基 础 上 加 用 恩 替 卡 韦 (entecavir, ETV), 并 未 提 高 HBeAg 血 清 学 转 换 率 以 及 HBsAg 清 除 率 96 使 用 NAs 降 低 病 毒 载 量 后 联 合 或 序 贯 PegIFN-α 的 方 案, 较 NAs 单 药 在 HBeAg 血 清 学 转 换 及 HBsAg 下 降 方 面 有 一 定 的 优 势 一 项 多 中 心 随 机 开 放 研 究 显 示,HBeAg 阳 性 CHB 患 者 使 用 ETV 单 药 治 疗 9~36 个 月 并 达 到 HBV DNA <1000 copies/ml 以 及 HBeAg <100 PEIU/mL 的 患 者, 序 贯 Peg-IFN-α-2a 治 疗 48 周 的 患 者 相 对 较 继 续 使 用 ETV 单 药 治 疗 患 者 有 较 高 的 HBeAg 血 清 学 转 换 率 (14.9% vs. 6.1%) 和 HBsAg 清 除 率 (8.5% vs. 0%) 98 ; 另 一 项 研 究 显 示 HBeAg 阳 性 患 者 接 受 NAs 拉 米 夫 定 (lamivudine, LAM) ETV 或 阿 德 福 韦 酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 治 疗 1~3 年 后 达 到 HBV DNA < 200 IU/mL 及 HBeAg 转 阴 者, 再 接 受 PegIFN-α-2a 序 贯 治 疗 48 周 的 HBsAg 清 除 率 及 转 换 率 分 别 为 16.2% 和 12.5% 99 然 而, 上 述 二 项 研 13 / 37

16 究 中 序 贯 使 用 PegIFN 治 疗 可 能 带 来 的 更 多 不 良 反 应 和 更 大 的 经 济 负 担, 因 此 需 从 药 物 经 济 学 角 度 进 一 步 评 估 ( 三 )IFN-α 抗 病 毒 疗 效 的 预 测 因 素 1. 治 疗 前 的 预 测 因 素 具 有 以 下 因 素 的 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 接 受 PegIFN-α 治 疗 HBeAg 血 清 学 转 换 率 更 高 : 1) HBV DNA< IU/mL; 2) 高 ALT 水 平 ;3) 基 因 型 为 A 或 B 型 ;4) 基 线 低 HBsAg 水 平 ;5) 肝 组 织 炎 症 坏 死 G2 以 上 ;HBeAg 阴 性 CHB 患 者 尚 无 有 效 的 治 疗 前 预 测 病 毒 学 应 答 的 因 素 79 在 有 抗 病 毒 指 征 的 患 者 中, 相 对 年 轻 的 患 者 ( 包 括 青 少 年 患 者 ) 希 望 近 年 内 生 育 的 患 者 期 望 短 期 完 成 治 疗 的 患 者 初 次 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 患 者, 可 优 先 考 虑 Peg IFN-α 治 疗 2. 治 疗 过 程 中 的 预 测 因 素 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 治 疗 24 周 HBsAg 和 HBV DNA 的 定 量 水 平 是 治 疗 应 答 的 预 测 因 素 79 接 受 PegIFN-α 治 疗, 如 果 24 周 HBsAg<1500 IU/mL, 继 续 单 药 治 疗 至 48 周 可 获 得 较 高 的 HBeAg 血 清 学 转 换 率 88 若 经 过 24 周 治 疗 HBsAg 定 量 仍 >20,000 IU/mL, 建 议 停 止 PegIFN-α 治 疗 102, 改 用 NAs 治 疗 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 治 疗 过 程 中 HBsAg 的 下 降 HBV DNA 水 平 是 停 药 后 持 续 病 毒 学 应 答 的 预 测 因 素 90 如 果 经 过 12 周 治 疗 后 HBsAg 未 下 降 且 HBV DNA 较 基 线 下 降 <2 Log 10 IU/mL, 应 考 虑 停 止 PegIFN-α 103, 治 疗 104, 具 体 请 参 见 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 ( 三 )IFN-α 的 不 良 反 应 及 其 处 理 1. 流 感 样 症 候 群 : 表 现 为 发 热 头 痛 肌 痛 和 乏 力 等, 可 在 睡 前 注 射 IFN-α, 或 在 注 射 的 同 时 服 用 解 热 镇 痛 药 2. 一 过 性 外 周 血 细 胞 减 少 : 如 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 /L 和 ( 或 ) 血 小 板 < /L, 应 降 低 IFN-α 剂 量 ;1~2 周 后 复 查, 如 恢 复, 则 逐 渐 增 加 至 原 量 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 /L 和 ( 或 ) 血 小 板 < /L, 则 应 暂 停 使 用 IFN-α 对 中 性 粒 细 胞 明 显 降 低 者, 可 试 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) 或 粒 细 胞 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (GM-CSF) 治 疗 3. 精 神 异 常 : 可 表 现 为 抑 郁 妄 想 和 重 度 焦 虑 等 精 神 病 症 状 对 症 状 严 重 者, 应 及 时 停 用 IFN-α, 必 要 时 会 同 精 神 心 理 方 面 的 专 科 医 师 进 一 步 诊 治 4. 自 身 免 疫 现 象 : 一 些 患 者 可 出 现 自 身 抗 体, 仅 少 部 分 患 者 出 现 甲 状 腺 疾 病 糖 尿 病 血 小 板 减 少 银 屑 病 白 斑 类 风 湿 关 节 炎 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 样 综 合 征 等, 应 请 相 关 科 室 医 师 共 同 诊 治, 严 重 者 应 停 药 5. 其 他 少 见 的 不 良 反 应 包 括 肾 脏 损 害 心 血 管 并 发 症 视 网 膜 病 变 听 力 下 降 和 间 质 性 肺 炎 等, 应 14 / 37

17 停 止 IFN-α 治 疗 ( 四 )IFN-α 治 疗 的 禁 忌 证 IFN-α 治 疗 的 绝 对 禁 忌 证 包 括 : 妊 娠 或 短 期 内 有 妊 娠 计 划 精 神 病 史 ( 具 有 精 神 分 裂 症 或 严 重 抑 郁 症 等 病 史 ) 未 能 控 制 的 癫 痫 失 代 偿 肝 性 硬 化 未 控 制 的 自 身 免 疫 性 疾 病 伴 有 严 重 感 染, 视 网 膜 疾 病, 心 力 衰 竭 和 慢 性 阻 塞 性 肺 病 等 基 础 疾 病 IFN-α 治 疗 的 相 对 禁 忌 证 包 括 : 甲 状 腺 疾 病, 既 往 抑 郁 症 史, 未 有 效 控 制 的 糖 尿 病 和 高 血 压 病, 治 疗 前 中 性 粒 细 胞 计 数 < /L 和 ( 或 ) 血 小 板 计 数 < /L 十 三 NAs 治 疗 和 监 测 ( 一 ) 五 种 NAs 药 物 疗 效 1. 恩 替 卡 韦 (ETV) III 期 临 床 试 验 ETV 治 疗 48 周 时,HBeAg 阳 性 CHB 患 者 中, HBV DNA 转 阴 (< 300copies/mL) 率 为 67% HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 21% ALT 复 常 率 为 68% 肝 组 织 学 改 善 率 为 72% 105 在 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 中,HBV DNA 转 阴 ( < 300copies/mL) 率 为 90% ALT 复 常 率 为 78% 肝 组 织 学 改 善 率 为 70% 106 ETV 治 疗 5 年 的 随 访 研 究 表 明, HBeAg 阳 性 CHB 患 者 HBV DNA 转 阴 (< 300copies/mL) 率 94%, ALT 复 常 率 为 80% 107 在 NAs 初 治 CHB 患 者 中 (HBeAg 阳 性 或 阴 性 ),ETV 治 疗 5 年 的 累 积 耐 药 发 生 率 为 1.2%, 然 而, 在 已 发 生 LAM 耐 药 的 患 者 中,ETV 治 疗 5 年 的 累 积 基 因 型 耐 药 发 生 率 升 高 至 51% 108 应 用 ETV 治 疗 5 年 的 肝 脏 组 织 学 研 究 显 示,88%(55/57) 获 得 肝 纤 维 化 改 善,40% (4/10) 肝 硬 化 逆 转 严 重 肝 病 患 者 有 发 生 乳 酸 酸 中 毒 的 报 告, 应 引 起 关 注 2. 替 诺 福 韦 酯 (tenofovir disoproxil fumarate,tdf) 71, 109 III 期 临 床 试 验 表 明,TDF 治 疗 48 周 时 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 中 HBV DNA 转 阴 (< 400copies/mL) 率 为 76% HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 21% ALT 复 常 率 为 68% 在 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 中 HBV DNA 转 阴 (< 400copies/mL) 率 为 93% ALT 复 常 率 为 76% 110 TDF 治 疗 5 年 的 组 织 学 改 善 率 为 87%, 纤 维 化 逆 转 率 为 51%; 在 治 疗 前 被 诊 断 为 肝 硬 化 的 患 者 中 (Ishak 评 分 为 5 或 6), 经 5 年 治 疗 后,74% 患 者 的 Ishak 评 分 下 降 至 少 1 分 经 过 8 年 TDF 治 疗,HBeAg 阳 性 患 者 的 HBV DNA 转 阴 (< 400copies/mL) 率 为 98%,HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 31%,HBsAg 消 失 率 为 13% HBeAg 阴 性 患 者 的 HBV DNA 转 阴 (< 400copies/mL) 率 为 99.6% 未 检 测 到 TDF 相 关 耐 药 在 长 期 治 疗 过 程 中,2.2% 的 患 者 发 生 血 肌 酐 升 高 0.5 mg/dl,1% 的 患 者 发 生 / 37

18 肌 酐 清 除 率 低 于 50 ml/min, 长 期 用 药 的 患 者 应 警 惕 肾 功 能 不 全 和 低 磷 性 骨 病 的 发 生 TDF 治 疗 NAs 经 治 患 者 48 周 至 168 周 的 研 究 显 示, 无 论 是 LAM 耐 药 ADV 耐 药 ETV 耐 药, 还 是 ADV 应 答 不 佳 LAM 和 ADV 联 合 耐 药 等 情 况,TDF 都 表 现 出 较 高 的 病 毒 学 应 答, 且 耐 受 性 良 好 3. 替 比 夫 定 (telbivudine,ldt) 国 内 III 期 临 床 试 验 的 52 周 结 果, 以 及 全 球 多 中 心 研 究 104 周 结 果 均 表 明,LdT 抗 病 毒 活 性 优 于 LAM, 且 耐 药 发 生 率 低 于 LAM 116, 117, 但 总 体 耐 药 率 仍 然 偏 高 基 线 HBV DNA<10 9 copies/ml 及 ALT 2ULN 的 HBeAg 阳 性 患 者, 或 HBV DNA<10 7 copies/ml 的 HBeAg 阴 性 患 者, 经 LdT 治 疗 24 周 时 如 达 到 HBV DNA <300copies/mL, 治 疗 到 1 年 2 年 时 有 更 好 的 疗 效 和 较 低 的 耐 药 发 生 率 LdT 的 总 体 不 良 事 件 发 生 率 和 LAM 相 似, 但 治 疗 52 周 和 104 周 时 发 生 3~4 级 肌 酸 激 酶 (CK) 升 高 者 为 分 别 7.5% 和 12.9%, 而 LAM 组 分 别 为 3.1% 和 4.1% 116, 117 有 个 案 发 生 肌 炎 横 纹 肌 溶 解 和 乳 酸 酸 中 毒 等 的 报 道, 应 引 起 关 注 本 品 与 IFN-α 类 合 用 时 可 致 末 稍 神 经 病, 应 列 为 禁 忌 4. 阿 德 福 韦 酯 (ADV) 国 内 外 随 机 双 盲 临 床 试 验 表 明,HBeAg 阳 性 CHB 患 者 口 服 ADV 可 明 显 抑 制 HBV DNA 复 制 促 进 ALT 复 常 改 善 肝 组 织 炎 症 坏 死 和 纤 维 化 对 HBeAg 阳 性 患 者 治 疗 和 5 年 时,HBV DNA<1000 copies/ml 者 分 别 为 28% 45% 56% 和 58%,HBeAg 血 清 学 转 换 率 分 别 为 12% 29% 43% 和 48%; 耐 药 率 分 别 为 0% 1.6% 3.1% 和 20% 119, 120 对 HBeAg 阴 性 患 者 治 疗 5 年,HBV DNA<1000 copies/ml 者 为 67% ALT 复 常 率 为 69%; 治 疗 5 年 时 的 累 积 耐 药 基 因 突 变 发 生 率 为 29% 121 ADV 联 合 LAM, 对 于 LAM 耐 药 的 CHB 患 者 能 有 效 抑 制 HBV DNA, 且 联 合 用 药 者 对 ADV 的 耐 药 发 生 率 更 低 , ADV 长 期 治 疗 5 年 时, 血 清 肌 酐 升 高 超 0.5 mg/dl 者 达 3%, 但 血 清 肌 酐 的 升 高 为 可 逆 性 121 长 期 用 药 的 患 者 应 警 惕 肾 功 能 不 全 和 低 磷 性 骨 病, 特 别 是 范 可 尼 综 合 征 的 发 生 5. 拉 米 夫 定 (LAM) 国 内 外 随 机 对 照 临 床 试 验 结 果 表 明, 口 服 LAM 100 mg 1 次 /d, 可 明 显 抑 制 HBV DNA 水 平 ;HBeAg 血 清 学 转 换 率 随 治 疗 时 间 延 长 而 提 高, 治 疗 和 5 年 时 分 别 为 16% 17% 23% 28% 和 35% 123 随 机 双 盲 临 床 试 验 表 明,CHB 伴 明 显 肝 纤 维 化 和 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 经 LAM 治 疗 3 年 可 延 缓 疾 病 进 展 降 低 肝 功 能 失 代 偿 及 HCC 的 发 生 率 124 失 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 经 LAM 治 疗 后 也 能 改 善 肝 功 能, 延 长 生 存 期 随 治 疗 时 间 延 长, 病 毒 耐 药 突 变 的 发 生 率 增 高 ( 第 年 分 别 为 14% 38% 49% 和 66%) / 37

19 表 4 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 各 种 抗 病 毒 药 物 的 疗 效 汇 总 (%) 项 目 短 期 治 疗 (48 ~52 周 ) 长 期 治 疗 (2~8 年 ) 药 物 Peg-IFN-2a Peg-IFN-2b LAM LdT ETV ADV TDF Peg-IFN ( 停 药 后 3 年 ) LAM (5 年 ) LdT (2 年 ) ETV (5 年 ) ADV (5 年 ) TDF (8 年 ) 参 考 文 献 , 126, HBeAg 血 清 学 转 换 (%) / HBV DNA 转 阴 (%) / ALT 复 常 (%) / / HBsAg 转 阴 (%) / 1.3 5(2 年 ) / 表 5 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 各 种 抗 病 毒 药 物 的 疗 效 汇 总 (%) 项 目 短 期 治 疗 (48 ~52 周 ) 长 期 治 疗 (2~8 年 ) 药 物 Peg-IFN-2a LAM LdT ETV ADV TDF Peg-IFN( 停 药 后 3 年 ) LAM LdT(2 年 ) ETV ADV(5 年 ) TDF(8 年 ) 参 考 文 献 , 134, , HBV DNA 转 阴 (%) NA 82 NA ALT 复 常 (%) NA 78 NA 69 / HBsAg 转 阴 (%) NA 0.5 NA / 37

20 ( 二 )NAs 治 疗 中 预 测 疗 效 和 优 化 治 疗 应 用 NAs 治 疗 CHB, 强 调 首 选 高 耐 药 基 因 屏 障 的 药 物 ; 如 果 应 用 低 耐 药 基 因 屏 障 的 药 物, 应 该 进 行 优 化 治 疗 以 提 高 疗 效 和 减 少 耐 药 性 产 生 一 项 前 瞻 性 多 中 心 临 床 试 验 EFFORT 研 究 年 结 果 表 明, 对 于 LdT 治 疗 早 期 应 答 良 好 的 患 者 (24 周 HBV DNA<300copies/mL= 继 续 单 药 治 疗, 治 疗 2 年 88.6% 的 患 者 实 现 HBV DNA<300copies/mL,HBeAg 血 清 学 转 换 率 为 41.3%, 耐 药 率 为 5.5%; 对 于 LdT 治 疗 早 期 应 答 不 佳 的 患 者 (24 周 HBV DNA 300copies/mL), 加 用 ADV 优 化 治 疗,2 年 HBV DNA<300copies/mL 者 为 71.1%, 耐 药 率 为 0.5% 应 用 优 化 治 疗 方 案 后, 整 体 试 验 人 群 2 年 HBV DNA<300copies/mL 者 为 76.7%, 耐 药 率 为 2.7% 从 国 内 外 研 究 数 据 来 看, 优 化 治 疗 可 以 提 高 疗 效 减 少 耐 药 的 产 生, 但 总 体 耐 药 发 生 率 仍 高 于 ETV 和 TDF( 非 头 对 头 比 较 ) ( 三 )NAs 治 疗 中 的 监 测 1. 治 疗 基 线 相 关 指 标 检 测 : (1) 肝 脏 生 化 学 指 标, 主 要 有 ALT AST 胆 红 素 和 白 蛋 白 等 ;(2) 病 毒 学 和 血 清 学 标 志, 主 要 有 HBV DNA HBeAg HBeAg 和 抗 -HBe;(3) 根 据 病 情 需 要, 检 测 血 常 规 血 清 肌 酐 和 CK 等, 必 要 时 可 检 测 血 磷 和 乳 酸 ;(4) 无 创 性 肝 纤 维 化 检 测, 如 肝 脏 弹 性 检 测 ;(5) 如 条 件 允 许, 治 疗 前 后 可 考 虑 肝 穿 刺 检 查 2. 密 切 关 注 患 者 治 疗 依 从 性 问 题 : 包 括 用 药 剂 量 使 用 方 法 是 否 有 漏 用 药 物 或 自 行 停 药 自 行 减 量 自 行 延 长 服 药 间 隔 时 间 等 情 况, 确 保 患 者 已 经 了 解 随 意 停 药 可 能 导 致 的 风 险, 提 高 患 者 依 从 性 3. 少 见 罕 见 不 良 反 应 的 预 防 和 处 理 :NAs 总 体 安 全 性 和 耐 受 性 良 好, 但 在 临 床 应 用 中 确 有 少 见 罕 见 严 重 不 良 反 应 的 发 生, 如 肾 功 能 不 全 ( 主 要 见 于 ADV 治 疗 ) 低 磷 性 骨 病 ( 主 要 见 于 ADV 和 TDF 治 疗 ) 肌 炎 ( 主 要 见 于 LdT 治 疗 ) 横 纹 肌 溶 解 ( 主 要 见 于 LdT) 乳 酸 酸 中 毒 ( 可 见 于 LAM ETV 和 LdT) 等, 应 引 起 关 注 建 议 治 疗 前 仔 细 询 问 相 关 病 史, 以 减 少 风 险 对 治 疗 中 出 现 血 肌 酐 CK 或 乳 酸 脱 氢 酶 明 显 升 高, 并 伴 相 应 临 床 表 现 者 如 全 身 情 况 变 差 明 显 肌 痛 肌 无 力 等 症 的 患 者, 应 密 切 观 察, 一 旦 确 诊 为 尿 毒 症 肌 炎 横 纹 肌 溶 解 或 乳 酸 酸 中 毒 等, 应 及 时 停 药 或 改 用 其 他 药 物, 并 给 予 积 极 的 相 应 治 疗 干 预 4. 耐 药 监 测 : 耐 药 是 NAs 长 期 治 疗 CHB 所 面 临 的 主 要 问 题 之 一 耐 药 可 引 发 病 毒 学 突 破 生 化 学 突 破 病 毒 学 反 弹 及 肝 炎 发 作, 少 数 患 者 可 出 现 肝 功 能 失 代 偿 急 性 肝 功 能 衰 竭, 甚 至 死 亡 ( 四 )NAs 耐 药 的 预 防 和 处 理 1. 严 格 评 估 患 者 是 否 需 要 抗 病 毒 治 疗 : 对 于 肝 脏 炎 症 病 变 轻 微 难 以 取 得 持 续 应 答 的 患 者 ( 如 ALT 正 常 HBeAg 阳 性 的 免 疫 耐 受 期 ), 特 别 是 当 这 些 患 者 年 龄 <30 岁 时, 不 宜 开 始 抗 病 毒 治 疗 / 37

21 2. NAs 的 选 择 : 初 治 时 优 先 推 荐 ETV 或 TDF(ⅠA) 3. 治 疗 中 定 期 检 测 HBV DNA 以 及 时 发 现 原 发 性 无 应 答 或 病 毒 学 突 破 一 旦 发 生 病 毒 学 突 破, 需 要 进 行 基 因 型 耐 药 的 检 测, 并 尽 早 给 予 挽 救 治 疗 ( 详 见 表 6) 对 于 NAs 发 生 耐 药 者, 改 用 PegIFN-α 治 疗 的 应 答 率 较 低 139 (ⅡA) 表 6.NAs 耐 药 挽 救 治 疗 推 荐 耐 药 种 类 推 荐 药 物 LAM 或 LdT 耐 药 换 用 TDF, 或 加 用 ADV ADV 耐 药, 之 前 未 使 用 LAM 换 用 ETV, 或 TDF 治 疗 LAM/LdT 耐 药 时 出 现 对 ADV 耐 药 换 用 TDF, 或 ETV+ADV ETV 耐 药 换 用 TDF, 或 加 用 ADV 发 生 多 药 耐 药 突 变 (A181T+N236T+M204V) ETV 联 合 TDF, 或 ETV+ADV 十 四 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 及 随 访 管 理 ( 一 ) 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 1.HBeAg 阳 性 CHB 在 HBV 感 染 自 然 史 中, 部 分 ALT 升 高 的 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 在 随 访 过 程 中 随 着 肝 内 炎 症 活 动 的 减 轻, 可 出 现 自 发 的 HBeAg 血 清 学 转 换,ALT 恢 复 正 常 140 因 此, 对 于 ALT 升 高 的 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 建 议 先 观 察 3~6 个 月, 如 未 发 生 自 发 性 的 HBeAg 血 清 学 转 换 且 ALT 持 续 升 高, 再 考 虑 开 始 抗 病 毒 治 疗 141 药 物 选 择 : 推 荐 意 见 5: 对 初 治 患 者 优 先 推 荐 选 用 ETV TDF 或 PeglFN(A1) 对 于 已 经 开 始 服 用 LAM LdT 或 ADV 治 疗 的 患 者, 如 果 治 疗 24 周 后 病 毒 定 量 >300copies/ml, 改 用 TDF 或 加 用 ADV 治 疗 推 荐 疗 程 : 118, 142 (A1) 推 荐 意 见 6:NAs 的 总 疗 程 建 议 至 少 4 年, 在 达 到 HBV DNA 低 于 检 测 下 限 ALT 复 常 HBeAg 血 清 学 转 换 后, 再 巩 固 治 疗 至 少 3 年 ( 每 隔 6 个 月 复 查 1 次 ) 仍 保 持 不 变 者, 可 考 虑 停 药, 但 延 长 疗 程 可 减 19 / 37

22 少 复 发 (B1) 推 荐 意 见 7:IFN-α 和 PegIFN-α 的 推 荐 疗 程 为 1 年, 若 经 过 24 周 治 疗 HBsAg 定 量 仍 >20,000 IU/mL, 建 议 停 止 治 疗 147 (B1) 2.HBeAg 阴 性 CHB HBeAg 阴 性 患 者 抗 病 毒 治 疗 具 体 疗 程 不 明 确, 且 停 药 后 肝 炎 复 发 率 高, 因 此 治 疗 疗 程 宜 长 药 物 选 择 : 推 荐 意 见 8: 对 初 治 患 者 优 先 推 荐 选 用 ETV TDF 或 PeglFN(A1) 对 于 已 经 开 始 服 用 LAM LdT 或 ADV 治 疗 的 患 者 : 如 果 治 疗 24 周 后 病 毒 定 量 >300copies/ml, 改 用 TDF 或 加 用 ADV 治 疗 (A1) 推 荐 疗 程 : 推 荐 意 见 9:NAs 治 疗 建 议 达 到 HBsAg 消 失 且 HBV DNA 检 测 不 到, 再 巩 固 治 疗 1 年 半 ( 经 过 至 少 3 次 复 查, 每 次 间 隔 6 个 月 ) 仍 保 持 不 变 时, 可 考 虑 停 药 144, 149 (B1) 推 荐 意 见 10:IFN-α 和 PegIFN-α 的 推 荐 疗 程 为 1 年 若 经 过 12 周 治 疗 未 发 生 HBsAg 定 量 的 下 降, 且 HBV DNA 较 基 线 下 降 < 2 Log 10, 建 议 停 用 IFN-α 104, 改 用 NAs 治 疗 (B1) 3. 代 偿 期 和 失 代 偿 期 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 对 于 病 情 已 经 进 展 至 肝 硬 化 的 患 者, 需 要 长 期 抗 病 毒 治 疗 药 物 选 择 : 推 荐 意 见 11: 对 初 治 患 者 优 先 推 荐 选 用 ETV 或 TDF(A1) IFN-α 有 导 致 肝 功 能 衰 竭 等 并 发 症 的 可 能, 因 此 禁 用 于 失 代 偿 性 肝 硬 化 患 者, 对 于 代 偿 性 肝 硬 化 患 者 也 应 慎 用 150 (A1) ( 二 ) 患 者 的 随 访 管 理 慢 性 HBV 携 带 者 和 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 的 随 访 慢 性 HBV 携 带 者 因 处 于 免 疫 耐 受 期, 一 般 情 况 下 患 者 肝 内 无 炎 症 活 动 或 仅 有 轻 微 炎 症, 且 此 期 患 者 抗 病 毒 治 疗 效 果 欠 佳, 一 般 不 推 荐 抗 病 毒 治 疗 141, 但 对 于 年 龄 超 过 35 岁 有 HCC 家 族 史 的 高 病 毒 载 量 患 者 需 要 考 虑 抗 病 毒 治 疗 必 须 注 意 相 当 一 部 分 免 疫 耐 受 期 患 者 在 成 年 后 随 着 免 疫 耐 受 的 打 破 会 出 现 肝 炎 活 动 46 因 此, 对 于 HBV 携 带 者 应 每 3~6 个 月 进 行 血 常 规 生 物 化 学 病 毒 学 AFP B 超 和 无 创 肝 纤 维 化 等 检 查, 必 要 时 行 肝 活 检, 若 符 合 抗 病 毒 治 疗 指 征, 应 及 时 启 动 治 疗 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 也 不 推 荐 抗 病 毒 治 疗, 但 此 类 患 者 有 发 展 成 HBeAg 阴 性 CHB 的 可 能, 且 长 期 随 访 仍 有 发 生 HCC 的 风 险 151, 因 此 建 议 每 6 个 月 进 行 血 常 规 生 物 化 学 病 毒 学,AFP B 超 和 无 创 肝 纤 维 化 等 检 查 若 符 合 抗 病 毒 治 疗 指 征, 也 应 及 时 启 动 治 疗 / 37

23 图 1 慢 性 HBV 感 染 者 管 理 流 程 图 21 / 37

24 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 的 患 者 随 访 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 定 期 随 访 的 目 的 是 为 了 监 测 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 用 药 依 从 性, 以 及 耐 药 和 不 良 反 应 表 7. 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 的 检 查 项 目 及 频 率 检 查 项 目 IFN 治 疗 患 者 建 议 检 测 频 率 NAs 治 疗 患 者 建 议 检 测 频 率 血 常 规 治 疗 第 1 个 月 每 1~2 周 检 测 1 次, 以 后 每 月 检 测 1 次 至 治 疗 结 束 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 生 化 学 指 标 每 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 每 3~6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 HBV DNA 每 3 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 每 3~6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 HBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAb 每 3 个 月 检 测 1 次 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 甲 胎 蛋 白 (AFP) 每 6 个 月 检 测 1 次 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 肝 硬 度 测 定 值 (LSM) 每 6 个 月 检 测 1 次 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 甲 状 腺 功 能 和 血 糖 每 3 个 月 检 测 1 次, 如 治 疗 前 就 已 存 在 甲 状 腺 功 能 异 常 或 已 患 糖 尿 病, 建 议 应 每 个 月 检 查 甲 状 腺 功 能 和 血 糖 水 平 根 据 既 往 病 情 决 定 精 神 状 态 密 切 观 察, 定 期 评 估 精 神 状 态 : 对 出 现 明 显 抑 郁 症 状 和 有 自 杀 倾 向 的 患 者, 应 立 即 停 止 治 疗 并 密 切 监 护 腹 部 超 声 其 他 检 查 每 6 个 月 检 测 1 次, 肝 硬 化 患 者 每 3 个 月 检 测 1 次 如 B 超 发 现 异 常, 建 议 行 CT 或 MRI 检 查 根 据 患 者 病 情 决 定 根 据 既 往 病 情 决 定 每 6 个 月 检 测 1 次 直 至 治 疗 结 束 服 用 LdT 的 患 者, 应 每 3~6 个 月 监 测 肌 酸 激 酶 ; 服 用 TDF 或 ADV 的 患 者 应 每 3~6 个 月 监 测 肌 酐 和 血 磷 22 / 37

25 ( 三 ) 治 疗 结 束 后 的 患 者 随 访 治 疗 结 束 后 对 停 药 患 者 进 行 密 切 随 访 的 目 的 在 于 能 够 评 估 抗 病 毒 治 疗 的 长 期 疗 效, 监 测 疾 病 的 进 展 以 及 HCC 的 发 生 因 此, 不 论 患 者 在 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 是 否 获 得 应 答, 在 停 药 后 3 个 月 内 应 每 月 检 测 1 次 肝 功 能,HBV 血 清 学 标 志 物 及 HBV DNA; 之 后 每 3 个 月 检 测 1 次 肝 功 能,HBV 血 清 学 标 志 物 及 HBV DNA, 至 少 随 访 1 年 时 间, 以 便 及 时 发 现 肝 炎 复 发 及 肝 脏 功 能 恶 化 此 后, 对 于 持 续 ALT 正 常 且 HBV DNA 低 于 检 测 下 限 者, 建 议 至 少 每 年 进 行 一 次 HBV DNA 肝 功 能 AFP 和 超 声 影 像 检 查 对 于 ALT 正 常 但 HBV DNA 阳 性 者, 建 议 每 6 个 月 进 行 1 次 HBV DNA 和 ALT,AFP 和 超 声 影 像 检 查 对 于 肝 硬 化 患 者, 应 每 3 个 月 检 测 AFP 和 腹 部 超 声 显 像, 必 要 时 做 CT 或 MRI 以 早 期 发 现 HCC 对 肝 硬 化 患 者 还 应 每 l~2 年 进 行 胃 镜 检 查, 以 观 察 有 无 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 及 其 进 展 情 况 十 五 特 殊 人 群 抗 病 毒 治 疗 推 荐 意 见 ( 一 ) 无 应 答 及 应 答 不 佳 患 者 经 过 规 范 的 普 通 IFN-α 或 PegIFN-α 治 疗 无 应 答 的 患 者, 应 选 用 NAs 重 新 治 疗 (A1) 在 依 从 性 良 好 的 情 118, 况 下, 使 用 耐 药 基 因 屏 障 低 的 NAs 治 疗 后 原 发 无 应 答 或 应 答 不 佳 的 患 者, 应 及 时 调 整 治 疗 方 案 继 续 治 疗 142 (A1) 对 于 使 用 ETV 或 TDF 治 疗 后 出 现 原 发 无 应 答 或 应 答 不 佳 的 患 者, 是 否 需 要 调 整 治 疗 方 案 目 前 仍 未 阐 明 152 ( 二 ) 应 用 化 疗 和 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者 慢 性 HBV 感 染 患 者 在 接 受 肿 瘤 化 疗 或 免 疫 抑 制 治 疗 过 程 中, 大 约 有 20%~50% 的 患 者 可 以 出 现 不 同 程 度 的 乙 型 肝 炎 再 活 动, 重 者 出 现 急 性 肝 功 能 衰 竭 甚 至 死 亡 高 病 毒 载 量 是 发 生 乙 型 肝 炎 再 活 动 最 重 要 的 危 险 因 素 153 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 可 以 明 显 降 低 乙 型 肝 炎 再 活 动 154 并 建 议 选 用 强 效 低 耐 药 的 ETV 或 TDF 治 疗 155 对 于 所 有 因 其 他 疾 病 而 接 受 化 疗 或 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者, 在 起 始 治 疗 前 都 应 常 规 筛 查 HBsAg 抗 HBc 和 HBV DNA, 并 评 估 接 受 免 疫 抑 制 剂 的 风 险 程 度 在 开 始 免 疫 抑 制 剂 及 化 疗 药 物 前 一 周 开 始 应 用 抗 病 毒 156, 157 治 疗 对 HBsAg 阴 性 抗 HBc 阳 性 者, 若 使 用 B 细 胞 单 克 隆 抗 体 等, 可 以 考 虑 预 防 使 用 抗 病 毒 药 物 (A1) 在 化 疗 和 免 疫 抑 制 剂 治 疗 停 止 后, 应 当 继 续 NAs 治 疗 6 个 月 以 上 NAs 停 用 后 可 出 现 复 发, 甚 至 病 情 恶 化, 应 注 意 随 访 和 监 测 (A1) ( 三 ) HBV 和 HCV 合 并 感 染 患 者 的 治 疗 HBV 合 并 HCV 感 染 要 综 合 患 者 HBV DNA 水 平 HCV RNA 水 平 以 及 ALT 情 况, 采 取 不 同 治 疗 方 案 对 HBV DNA 低 于 检 测 下 限,HCV RNA 可 检 出 者 参 照 抗 HCV 治 疗 方 案 (A1) HBV DNA 和 HCV RNA 均 可 检 出, 应 先 用 标 准 剂 量 PegIFN-α 和 利 巴 韦 林 治 疗 3 个 月, 如 HBV DNA 下 降 <2log 10 IU/mL 或 升 高, 23 / 37

26 建 议 加 用 ETV 或 TDF 治 疗 ; 或 换 用 抗 HCV 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物 并 加 用 ETV 或 TDF 治 疗 ( A1) 9, 56, ( 四 )HBV 和 HIV 合 并 感 染 患 者 的 治 疗 对 于 近 期 不 需 要 进 行 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 (antiretroviral therapy, ART)( CD4 + T 淋 巴 细 胞 >500/μL), 如 符 合 CHB 抗 病 毒 治 疗 标 准 的 患 者, 建 议 使 用 PegIFN-α 或 ADV 抗 HBV 治 疗 (C1) 对 一 过 性 或 轻 微 ALT 升 高 (1~2 倍 ULN) 的 患 者, 建 议 肝 组 织 活 检 或 无 创 肝 纤 维 化 评 估 (B2) CD4+T 淋 巴 细 胞 500/μL 时, 无 论 CHB 处 于 何 种 阶 段, 均 应 开 始 ART, 优 先 选 用 TDF 加 LAM, 或 TDF 加 恩 曲 他 滨 (FTC)(A1) 2, 对 于 正 在 接 受 ART 且 治 疗 有 效 的 患 者, 若 ART 方 案 中 无 抗 HBV 药 物, 则 可 加 用 NAs 或 PegIFN-α 治 疗 (C2) 当 需 要 改 变 ART 方 案 时, 除 非 患 者 已 经 获 得 HBeAg 血 清 学 转 换 并 完 成 了 足 够 的 巩 固 治 疗 时 间, 不 应 当 在 无 有 效 药 物 替 代 前 中 断 抗 HBV 的 有 效 药 物 (B1) ( 五 ) 乙 型 肝 炎 导 致 的 肝 功 能 衰 竭 对 HBsAg 阳 性 或 HBV DNA 阳 性 的 急 性 和 亚 急 性 肝 功 能 衰 竭 患 者 应 尽 早 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗, 建 议 选 择 ETV 或 TDF 抗 病 毒 治 疗 应 持 续 至 发 生 HBsAg 血 清 学 转 换 (C1) 对 于 慢 加 急 / 亚 急 性 肝 功 能 衰 竭 及 慢 3, 性 肝 功 能 衰 竭 患 者, 只 要 HBV DNA 阳 性 就 应 抗 病 毒 治 疗 肝 功 能 衰 竭 患 者 抗 病 毒 治 疗 中 应 注 意 监 测 血 浆 乳 酸 水 平 (C1) ( 六 ) 乙 型 肝 炎 导 致 的 HCC 对 于 HBV 相 关 的 HCC 患 者, 外 科 手 术 切 除 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 放 射 治 疗 或 消 融 等 治 疗 可 导 致 HBV 复 制 活 跃 较 多 的 研 究 显 示,HCC 肝 切 除 术 时 HBV DNA 水 平 是 预 测 术 后 复 发 的 独 立 危 险 因 素 之 一, 且 抗 169, 病 毒 治 疗 可 显 著 延 长 HCC 患 者 的 无 复 发 生 存 期 及 提 高 总 体 生 存 率 170 因 此, 对 HBV DNA 阳 性 的 HCC 患 者 建 议 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗, 并 优 先 选 择 ETV 或 TDF 治 疗 (A1) ( 七 ) 肝 移 植 患 者 对 于 HBV 相 关 疾 病 接 受 肝 移 植 的 患 者, 推 荐 尽 早 使 用 抑 制 HBV 作 用 强 且 耐 药 发 生 率 低 的 NAs 治 疗, 以 获 得 尽 可 能 低 的 病 毒 载 量, 防 止 移 植 肝 再 感 染 对 于 移 植 肝 HBV 再 感 染 低 风 险 患 者, 即 移 植 前 患 者 HBVDNA 不 可 测, 可 在 移 植 前 直 接 予 ETV 或 TDF 治 疗, 术 后 无 需 使 用 HBIG(B1) 171 对 于 移 植 肝 HBV 再 感 染 高 风 险 患 者, 术 中 无 肝 期 给 予 HBIG, 移 植 后 主 要 抗 病 毒 方 案 为 NAs 联 合 低 剂 量 HBIG, 其 中 选 择 ETV 或 TDF 联 合 低 剂 量 HBIG 能 更 好 地 抑 制 肝 移 植 术 后 乙 型 肝 炎 复 发 (A1) 对 于 已 经 使 用 其 他 NAs 药 物 的 患 者 需 密 切 监 测 耐 药 发 生, 及 时 调 整 治 疗 方 案 HBV 相 关 肝 移 植 患 者 需 要 终 身 应 用 抗 病 毒 药 物 以 预 防 乙 型 肝 炎 复 发 (A1) / 37

27 ( 八 ) 妊 娠 相 关 情 况 处 理 有 生 育 要 求 的 CHB 患 者, 若 有 治 疗 适 应 证, 应 尽 量 在 孕 前 应 用 IFN 或 NAs 治 疗, 以 期 在 孕 前 6 个 月 完 成 治 疗 在 治 疗 期 间 应 采 取 可 靠 避 孕 措 施 (A1) 对 于 妊 娠 期 间 CHB 患 者,ALT 轻 度 升 高 可 密 切 观 察, 肝 脏 病 变 较 重 者, 在 与 患 者 充 分 沟 通 并 权 衡 利 弊 后, 可 以 使 用 TDF 或 LdT 抗 病 毒 治 疗 (B1) 对 于 抗 病 毒 治 疗 期 间 意 外 妊 娠 的 患 者, 如 应 用 IFN-α 治 疗, 建 议 终 止 妊 娠 (B2) 如 应 用 口 服 NAs 药 物 : 若 应 用 的 是 妊 娠 B 级 药 物 (LdT 或 TDF) 或 LAM, 在 充 分 沟 通 权 衡 利 弊 的 情 况 下, 可 继 续 治 疗 ; 若 应 用 的 是 ETV 和 ADV, 在 充 分 沟 通 权 衡 利 弊 的 情 况 下, 需 换 用 TDF 或 LdT 继 续 治 疗, 可 以 继 续 妊 娠 (A1) 175, 176 免 疫 耐 受 期 妊 娠 患 者 血 清 HBV DNA 高 载 量 是 母 婴 传 播 的 高 危 因 素 之 一, 新 生 儿 标 准 乙 肝 免 疫 预 防 及 母 亲 有 效 的 抗 病 毒 治 疗 可 显 著 降 低 HBV 母 婴 传 播 的 发 生 率 妊 娠 中 后 期 如 果 HBV DNA 载 量 > IU/mL, 在 与 患 者 充 分 沟 通 知 情 同 意 基 础 上, 可 于 妊 娠 第 24~28 周 开 始 给 予 TDF LdT 或 LAM(A1) 建 议 于 16, 产 后 1~3 个 月 停 药, 停 药 后 可 以 母 乳 喂 养 (C2) 男 性 抗 病 毒 治 疗 患 者 的 生 育 问 题 : 应 用 IFN-α 治 疗 的 男 性 患 者, 应 在 停 药 后 6 个 月 方 可 考 虑 生 育 ; 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗 的 男 性 患 者, 目 前 尚 无 证 据 表 明 NAs 治 疗 对 精 子 的 不 良 影 响, 可 在 与 患 者 充 分 沟 通 的 前 提 下 考 虑 生 育 (C2) ( 九 ) 儿 童 患 者 儿 童 HBV 感 染 者 常 处 于 免 疫 耐 受 期, 通 常 不 考 虑 抗 病 毒 治 疗 对 于 进 展 期 肝 病 或 肝 硬 化 患 儿, 应 及 时 抗 病 毒 治 疗, 但 需 考 虑 长 期 治 疗 安 全 性 及 耐 药 性 问 题 目 前 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 批 准 用 于 儿 童 患 者 治 疗 的 药 物 包 括 普 通 IFN -α(2~17 岁 ) LAM(2~17 岁 ) ADV(12~17 岁 ) ETV(2~17 岁 ) 和 TDF(12~17 岁 ) 临 床 试 验 表 明 普 通 IFN-α 治 疗 儿 童 患 者 的 疗 效 与 成 人 患 者 相 当 IFN -α 用 于 儿 童 患 者 的 推 荐 剂 量 为 每 周 3 次, 每 次 3~6 MU/m 2 体 表 面 积, 最 大 剂 量 不 超 过 10 MU/m 2 但 IFN-α 不 能 用 于 1 岁 以 下 儿 童 治 疗 在 充 分 知 情 同 意 的 基 础 上,2~11 岁 也 可 选 用 ETV 治 疗,12~17 岁 可 选 用 ETV 或 TDF 治 疗 (A1) 剂 量 参 照 美 国 FDA 和 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 推 荐 意 见 ( 表 8) 9, / 37

28 表 8 儿 童 使 用 核 苷 ( 酸 ) 类 药 的 推 荐 剂 量 药 物 体 质 量 (Kg) 剂 量 (mg/d) ETV ( 年 龄 2 岁, 体 质 量 10Kg 体 质 量 >30Kg, 按 成 人 剂 量 ) 10~ >11~ >14~ >17~ >20~ >23~ >26~ > TDF( 年 龄 12 岁 ) ( 十 ) 肾 功 能 损 害 患 者 NAs 抗 病 毒 治 疗 是 HBV 相 关 肾 小 球 肾 炎 治 疗 的 关 键, 推 荐 使 用 强 效 低 耐 药 的 药 物 NAs 多 数 以 药 物 原 型 通 过 肾 脏 清 除, 因 此, 用 药 时 需 根 据 患 者 的 肾 功 能 受 损 程 度 进 行 给 药 间 隔 和 / 或 剂 量 调 整, 具 体 剂 量 调 整 方 案 可 参 考 相 关 药 品 说 明 书 对 于 已 经 存 在 肾 脏 疾 患 及 其 高 危 风 险 的 CHB 患 者, 应 尽 可 能 避 免 应 用 ADV 或 TDF 有 研 究 提 示 LdT 可 能 具 有 改 善 估 算 肾 小 球 滤 过 率 (estimated glomerular filtration rate, egfr) 9, 的 作 用, 但 其 机 制 不 明 对 于 存 在 肾 损 害 风 险 的 CHB 患 者, 推 荐 使 用 LdT 或 ETV 治 疗 (B1) 推 荐 意 见 : 推 荐 意 见 12: 经 过 规 范 的 普 通 IFN-α 或 PegIFN-α 治 疗 无 应 答 的 患 者, 可 以 选 用 NAs 再 治 疗 在 依 从 性 良 好 的 情 况 下, 对 于 使 用 耐 药 基 因 屏 障 低 的 NAs 治 疗 后 原 发 无 应 答 或 应 答 不 佳 的 患 者, 应 及 时 调 整 治 疗 方 案 继 续 治 疗 ( A1) 推 荐 意 见 13: 对 于 所 有 因 其 他 疾 病 而 接 受 化 疗 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者, 在 起 始 治 疗 前 都 应 常 规 筛 查 HBsAg 抗 -HBc 和 HBV DNA, 在 开 始 免 疫 抑 制 剂 及 化 疗 药 物 前 一 周 开 始 应 用 抗 病 毒 治 疗, 优 先 选 择 ETV 或 TDF 对 HBsAg 阴 性 抗 HBc 阳 性 者, 若 使 用 B 细 胞 单 克 隆 抗 体 等, 可 以 考 虑 预 防 使 用 抗 病 毒 药 物 (A1) 推 荐 意 见 14: 对 于 HBV 合 并 HIV 感 染 者, 若 CD4+T 淋 巴 细 胞 500/μL 时, 无 论 CHB 处 于 何 种 阶 段, 均 应 开 始 针 对 艾 滋 病 的 联 合 抗 病 毒 治 疗 (ART), 优 先 选 用 含 有 TDF 加 LAM, 或 TDF 加 恩 曲 他 滨 (FTC) 的 方 案 (A1) 26 / 37

29 推 荐 意 见 15: 对 HBsAg 阳 性 或 HBV DNA 阳 性 的 急 性 亚 急 性 和 慢 加 急 性 肝 功 能 衰 竭 患 者 应 尽 早 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗, 建 议 选 择 ETV 或 TDF(A1) 推 荐 意 见 16: 对 HBV DNA 阳 性 的 HCC 患 者 建 议 应 用 NAs 抗 病 毒 治 疗, 并 优 先 选 择 ETV 或 TDF 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 17: 对 于 移 植 前 患 者 HBV DNA 不 可 测 的 HBV 再 感 染 低 风 险 患 者, 可 在 移 植 前 予 ETV 或 TDF 治 疗, 术 后 无 需 使 用 HBIG(B1) 对 于 移 植 肝 HBV 再 感 染 高 风 险 患 者, 肝 移 植 后 主 要 抗 病 毒 方 案 为 NAs 联 合 低 剂 量 HBIG, 其 中 选 择 ETV 或 TDF 联 合 低 剂 量 HBIG 能 更 好 地 抑 制 肝 移 植 术 后 乙 型 肝 炎 复 发 (A1) 推 荐 意 见 18: 妊 娠 期 间 乙 型 肝 炎 发 作 患 者,ALT 轻 度 升 高 可 密 切 观 察, 肝 脏 病 变 较 重 者, 在 与 患 者 充 分 沟 通 并 权 衡 利 弊 后, 可 以 使 用 TDF 或 LdT 抗 病 毒 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 19: 对 于 抗 病 毒 治 疗 期 间 意 外 妊 娠 的 患 者, 如 应 用 IFN-α 治 疗, 建 议 终 止 妊 娠 (B2) 若 应 用 的 是 妊 娠 B 级 药 物 (LdT 或 TDF) 或 LAM, 治 疗 可 继 续 ; 若 应 用 的 是 ETV 和 ADV, 需 换 用 TDF 或 LdT 继 续 治 疗, 可 以 继 续 妊 娠 (A1) 推 荐 意 见 20: 为 进 一 步 减 少 HBV 母 婴 传 播, 免 疫 耐 受 期 妊 娠 中 后 期 HBV DNA> IU/mL, 在 充 分 沟 通 知 情 同 意 基 础 上, 可 于 妊 娠 第 24~28 周 开 始 给 予 TDF LdT 或 LAM, 建 议 于 产 后 1~3 个 月 停 药, 停 药 后 可 以 母 乳 喂 养 (B1) 推 荐 意 见 21: 对 于 儿 童 进 展 期 肝 病 或 肝 硬 化 患 儿, 应 及 时 抗 病 毒 治 疗, 但 需 考 虑 长 期 治 疗 安 全 性 及 耐 药 性 问 题 1 岁 以 上 儿 童 可 考 虑 IFN-α 治 疗 2 岁 以 上 可 选 用 ETV 治 疗,12 岁 以 上 可 选 用 TDF 治 疗 (A1) 推 荐 意 见 22: 对 于 已 经 存 在 肾 脏 疾 患 及 其 高 危 风 险 的 CHB 患 者, 应 尽 可 能 避 免 应 用 ADV 或 TDF 对 于 存 在 肾 损 害 风 险 的 CHB 患 者, 推 荐 使 用 ETV 或 LdT 治 疗 (B1) 十 六 待 解 决 的 问 题 1. 生 物 学 标 志 在 乙 型 肝 炎 自 然 史 治 疗 指 征 疗 效 预 测 及 预 后 判 断 方 面 的 地 位 和 作 用 ; 2. 肝 纤 维 化 无 创 诊 断 手 段 在 治 疗 适 应 证 疗 效 判 断 及 长 期 随 访 中 的 地 位 和 作 用 ; 3. NAs 和 IFN -α 联 合 / 序 贯 方 案 的 疗 效 确 认 及 成 本 效 果 分 析 ; 4. 寻 找 预 测 NAs 停 药 的 临 床 标 准 及 生 物 学 标 志 ; 5. 长 期 NAs 治 疗 对 肝 硬 化 逆 转 HCC 发 生 率 的 影 响 ; 6. 长 期 NAs 治 疗 的 安 全 性 以 及 妊 娠 期 NA 治 疗 对 母 婴 长 期 安 全 性 的 影 响 ; 27 / 37

30 7. 基 于 长 期 随 访 队 列 及 大 数 据 库 的 临 床 疗 效 研 究 ; 8. 探 索 建 立 医 患 互 动 新 型 慢 病 管 理 模 式, 提 高 患 者 依 从 性 ; 9. 开 展 卫 生 经 济 学 研 究 探 索 降 低 药 物 价 格 提 高 治 疗 可 及 性 的 有 效 途 径 ; 10. 探 索 清 除 HBsAg 的 新 疗 法 及 HBsAg 清 除 后 的 长 期 临 床 转 归 作 者 按 姓 氏 笔 画 排 序 : 王 贵 强 王 福 生 成 军 任 红 庄 辉 孙 剑 李 兰 娟 李 杰 孟 庆 华 赵 景 民 段 钟 平 侯 金 林 贾 继 东 唐 红 盛 吉 芳 彭 劼 鲁 凤 民 谢 青 魏 来 28 / 37

31 参 考 文 献 : 1. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine 2012;30: Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet 2012;380: Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, et al. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol 2005;34: Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: The major impact of China. Hepatology 2014;60: Fung J, Seto W-K, Lai C-L, et al. Profiles of HBV DNA in a large population of Chinese patients with chronic hepatitis B: Implications for antiviral therapy. Journal of Hepatology 2011;54: Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine 2009;27: Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during in China. J Infect Dis 2009;200: Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl) 2009;122: Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection. Geneva: World Health Organization, Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005;54: 中 国 疾 病 预 防 控 制 中 心. 乙 型 肝 炎 疫 苗 儿 童 计 划 免 疫 技 术 管 理 规 程 ( 试 行 ) 夏 国 良, 龚 健, 王 继 杰, et al. 重 组 乙 型 肝 炎 疫 苗 阻 断 乙 型 肝 炎 病 毒 母 婴 传 播 方 案 的 保 护 效 果 评 价. 中 华 流 行 病 学 杂 志 2003;24: Singh AE, Plitt SS, Osiowy C, et al. Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants. J Viral Hepat 2011;18: Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleve Clin J Med 2009;76 Suppl 3:S Han L, Zhang HW, Xie JX, et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2011;17: Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011;55: Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series. Dig Dis Sci 2012;57: Zanetti AR, Mariano A, Romano L, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet 2005;366: U.S. Public Health Service. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep 2001;50: Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. Elife 2012;1:e DOI: /eLife Liu CJ, Kao JH. Global perspective on the natural history of chronic hepatitis B: role of hepatitis B virus 29 / 37

32 genotypes A to J. Semin Liver Dis 2013;33: Lin CL, Kao JH. The clinical implications of hepatitis B virus genotype: Recent advances. J Gastroenterol Hepatol 2011;26 Suppl 1: Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, et al. Clearance of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B, C, D, and F. Gastroenterology 2007;133: Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst 2005;97: Lim SG, Cheng Y, Guindon S, et al. Viral quasi-species evolution during hepatitis Be antigen seroconversion. Gastroenterology 2007;133: Wang HY, Chien MH, Huang HP, et al. Distinct hepatitis B virus dynamics in the immunotolerant and early immunoclearance phases. J Virol 2010;84: Liu F, Chen L, Yu DM, et al. Evolutionary patterns of hepatitis B virus quasispecies under different selective pressures: correlation with antiviral efficacy. Gut 2011;60: Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet 2003;362: Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment. Liver Int 2009;29 Suppl 1: Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007;46: McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2009;49:S Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol 2003;18: Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med 2004;116: Chu CM, Liaw YF. Prevalence of and risk factors for hepatitis B viremia after spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance in hepatitis B carriers. Clin Infect Dis 2012;54: Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B surface antigen seroclearance during chronic HBV infection. Antivir Ther 2010;15: Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol 2008;48: Chen YC, Chu CM, Liaw YF. Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51: Park BK, Park YN, Ahn SH, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage. J Gastroenterol Hepatol 2007;22: Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007;46: Yim H, Lok A. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in Hepatology 2006;43(2 Suppl 1):S Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006;26: Chen YC, Chu CM, Yeh CT, et al. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study. Hepatol Int 2007;1: Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35: McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, et al. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med 2001;135: Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in 30 / 37

33 western European patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. Hepatology 1995;21: Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003;23: Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. Serum hepatitis B surface antigen levels help predict disease progression in patients with low hepatitis B virus loads. Hepatology 2013;57: Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load. Gastroenterology 2012;142: Dandri M, Locarnini S. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection. Gut 2012;61 Suppl 1:i Zhang Z, Zhang JY, Wang LF, et al. Immunopathogenesis and prognostic immune markers of chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2012;27: Isogawa M, Tanaka Y. Immunobiology of hepatitis B virus infection. Hepatol Res 2015;45: Guidotti LG, Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol 2001;19: Bertoletti A, Ferrari C. Innate and adaptive immune responses in chronic hepatitis B virus infections: towards restoration of immune control of viral infection. Gut 2012;61: Fan R, Sun J, Yuan Q, et al. Baseline quantitative hepatitis B core antibody titre alone strongly predicts HBeAg seroconversion across chronic hepatitis B patients treated with peginterferon or nucleos(t)ide analogues. Gut doi: /gutjnl Hou FQ, Song LW, Yuan Q, et al. Quantitative hepatitis B core antibody level is a new predictor for treatment response in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving peginterferon. Theranostics 2015;5: Lampertico P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal Management of Hepatitis B Virus Infection - EASL Special Conference. J Hepatol doi: /j.jhep Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012;6: 中 华 人 民 共 和 国 卫 生 部. 原 发 性 HCC 诊 疗 规 范 (2011 年 版 ) 摘 要. 中 华 肝 脏 病 杂 志 2012;20: Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. On-treatment alpha-fetoprotein is a specific tumor marker for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir. Hepatology 2014;59: Hann HW, Fu X, Myers RE, et al. Predictive value of alpha-fetoprotein in the long-term risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection--results from a clinic-based longitudinal cohort. Eur J Cancer 2012;48: Amaddeo G, Cao Q, Ladeiro Y, et al. Integration of tumour and viral genomic characterizations in HBV-related hepatocellular carcinomas. Gut 2015;64: Marrero JA, Su GL, Wei W, et al. Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in american patients. Hepatology 2003;37: Inagaki Y, Tang W, Makuuchi M, et al. Clinical and molecular insights into the hepatocellular carcinoma tumour marker des-gamma-carboxyprothrombin. Liver Int 2011;31: Seo SI, Kim HS, Kim WJ, et al. Diagnostic value of PIVKA-II and alpha-fetoprotein in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2015;21: Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38: Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis. Antivir Ther 2010;15: Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy. Am J Gastroenterol 2007;102: EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and 31 / 37

34 prognosis. J Hepatol 2015;63: 肝 脏 硬 度 评 估 小 组. 瞬 时 弹 性 成 像 技 术 诊 断 肝 纤 维 化 专 家 意 见. 中 华 肝 脏 病 杂 志 2013;21: Jia J, Hou J, Ding H, et al. Transient elastography compared to serum markers to predict liver fibrosis in a cohort of Chinese patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2015;30: Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52: Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381: Li W, Zhao J, Zou Z, et al. Analysis of hepatitis B virus intrahepatic covalently closed circular DNA and serum viral markers in treatment-naive patients with acute and chronic HBV infection. PLoS One 2014;9:e Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996;24: Kim SU, Oh HJ, Wanless IR, et al. The Laennec staging system for histological sub-classification of cirrhosis is useful for stratification of prognosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol 2012;57: Xu S, Wang Y. qfibrosis: a fully-quantitative innovative method incorporating histological features to facilitate accurate fibrosis scoring in animal model and chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2014;61: Ding H, Ma JJ, Wang WP, et al. Assessment of liver fibrosis: the relationship between point shear wave elastography and quantitative histological analysis. J Gastroenterol Hepatol 2015;30: Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350: EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57: 科 技 部 十 二 五 重 大 专 项 联 合 课 题 组. 乙 型 肝 炎 病 毒 相 关 肝 硬 化 的 临 床 诊 断 评 估 和 抗 病 毒 治 疗 的 综 合 管 理. 中 华 肝 脏 病 杂 志 2014;22: 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会, 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会, Association CM. 慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南 (2010 年 版 ). 中 华 肝 脏 病 杂 志 2011;19: Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology 2010;139: , 1256.e Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis. The Lancet;383: Caviglia GP, Abate ML, Pellicano R, et al. Chronic hepatitis B therapy: available drugs and treatment guidelines. Minerva Gastroenterol Dietol 2015;61: Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis B virus treatment beyond the guidelines: special populations and consideration of treatment withdrawal. Therap Adv Gastroenterol 2014;7: Tang CM, Yau TO, Yu J. Management of chronic hepatitis B infection: current treatment guidelines, challenges, and new developments. World J Gastroenterol 2014;20: Zhao H, Kurbanov F, Wan MB, et al. Genotype B and younger patient age associated with better response to low-dose therapy: a trial with pegylated/nonpegylated interferon-alpha-2b for hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B in China. Clin Infect Dis 2007;44: Liaw YF, Jia JD, Chan HL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology 2011;54: Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology 2008;135: Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B surface antigen levels: association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients. Hepatol Int 2013;7: Lampertico P, Vigano M, Colombo M. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B with pegylated 32 / 37

35 interferon. Liver Int 2011;31 Suppl 1: Lampertico P, Vigano M, Di Costanzo GG, et al. Randomised study comparing 48 and 96 weeks peginterferon alpha-2a therapy in genotype D HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2013;62: Kim V, Abreu RM, Nakagawa DM, et al. Pegylated interferon alfa for chronic hepatitis B: systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat doi: /jvh Wong GL, Wong VW, Chan HL. Combination therapy of interferon and nucleotide/nucleoside analogues for chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2014;21: Marcellin P, Ahn S, Ma X, et al. HBsAg Loss with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) plus Peginterferon alfa-2a (PEG) in Chronic Hepatitis B (CHB): Results of a Global Randomized Controlled Trial. Hepatology 2014;60:294a-5a. 96. Xie Q, Zhou H, Bai X, et al. A randomized, open-label clinical study of combined pegylated interferon Alfa-2a (40KD) and entecavir treatment for hepatitis B "e" antigen-positive chronic hepatitis B. Clin Infect Dis 2014;59: Chi H, Xie Q, Zhang N, et al. Addition of Peginterferon Alfa-2b During Long-term Nucleos(t)ide Analogue Therapy Increases HBeAg Seroconversion and HBsAg Decline - Week 48 Results From a Multicenter Randomized Controlled Trial (PEGON Study). Hepatology 2014;60:1106a. 98. Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol 2014;61: Hu P, Jia S, Zhang W, et al. A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferon alpha-2a (40KD) for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years: an interim analysis of NEW SWITCH study. Hepatology 2014;60:1273a-4a Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, et al. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A multicenter randomized trial (ARES study). Hepatology 2015;61: Li G, Yu Y, Chen S, et al. Sequential Combination Therapy with Pegylated Interferon Leads to Loss of Hepatitis B Surface Antigen and Hepatitis B e Antigen (HBeAg) Seroconversion in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients Receiving Long-Term Entecavir Treatment. Antimicrob Agents Chemother 2015;59: Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T, et al. Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels. Hepatology 2013;58: Sarri G, Westby M, Bermingham S, et al. Diagnosis and management of chronic hepatitis B in children, young people, and adults: summary of NICE guidance. BMJ 2013;346:f Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol 2012;56: Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354: Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354: Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51: Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology 2009;49: Lok AS. Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10: Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic 33 / 37

36 hepatitis B. N Engl J Med 2008;359: Marcellin P GE, Flisiak R, Trinh H, Petersen J, Gurel S, Kaita K, Kotzev I, Tsai N, Flaherty J, Schall R, Kittrinos K, Subramanian M, Mchuchisan J, George J, Janssen H, Buti M. Long Term Treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Infection is Safe and Well Tolerated and Associated with Durable Virologic Response with no Detectable Resistance: 8 Year Results from Two Phase 3 Trials. Hepatology 2014;60:313A-314A Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized comparison of tenofovir disoproxil fumarate vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2014;146: Lim YS, Yoo BC, Byun KS, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in adefovir-resistant chronic hepatitis B patients with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut doi: /gutjnl Patterson SJ, George J, Strasser SI, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following failure of both lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B. Gut 2011;60: Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs. tenofovir DF monotherapy in adefovir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2014;60: Hou J, Yin YK, Xu D, et al. Telbivudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B: Results at 1 year of a randomized, double-blind trial. Hepatology 2008;47: Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136: Sun J, Xie Q, Tan D, et al. The 104-week efficacy and safety of telbivudine-based optimization strategy in chronic hepatitis B patients: a randomized, controlled study. Hepatology 2014;59: Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;48: Zeng M, Mao Y, Yao G, et al. A double-blind randomized trial of adefovir dipivoxil in Chinese subjects with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2006;44: Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131: Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007;133: Yao GB, Zhu M, Cui ZY, et al. A 7-year study of lamivudine therapy for hepatitis B virus e antigen-positive chronic hepatitis B patients in China. J Dig Dis 2009;10: Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351: Chen CH, Lin CL, Hu TH, et al. Entecavir vs. lamivudine in chronic hepatitis B patients with severe acute exacerbation and hepatic decompensation. J Hepatol 2014;60: Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352: Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365: Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998;339: Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341: Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007;357: / 37

37 131. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348: Minde Z, Yimin M, Guangbi Y, et al. Five years of treatment with adefovir dipivoxil in Chinese patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Liver Int 2012;32: Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133: Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351: Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Lamivudine Precore Mutant Study Group. Hepatology 1999;29: Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348: Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology 2009;136: e 参 加 乙 型 肝 炎 耐 药 讨 论 会 专 家. 核 苷 和 核 苷 酸 类 药 物 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 耐 药 及 其 管 理. 中 国 病 毒 病 杂 志 2013;18: Sun J, Hou JL, Xie Q, et al. Randomised clinical trial: efficacy of peginterferon alfa-2a in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with lamivudine resistance. Aliment Pharmacol Ther 2011;34: Yapali S, Talaat N, Fontana RJ, et al. Outcomes of patients with chronic hepatitis B who do not meet criteria for antiviral treatment at presentation. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13: e Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update Hepatology 2009;50: Liang X, Cheng J, Sun Y, et al. Randomized, three-arm study to optimize lamivudine efficacy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol 2015;30: Reijnders JG, Perquin MJ, Zhang N, et al. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2010;139: Chi H, Hansen BE, Yim C, et al. Reduced risk of relapse after long-term nucleos(t)ide analogue consolidation therapy for chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2015;41: Ryu SH, Chung YH, Choi MH, et al. Long-term additional lamivudine therapy enhances durability of lamivudine-induced HBeAg loss: a prospective study. J Hepatol 2003;39: Wang Y, Thongsawat S, Gane EJ, et al. Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2013;20:e Milan JS, Bettina EH, Teerha P, et al. Response-Guided Peginterferon Therapy in Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B Using Serum Hepatitis B Surface Antigen Levels. Hepatology 2013;58: Seto WK, Hui AJ, Wong VW, et al. Treatment cessation of entecavir in Asian patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: a multicentre prospective study. Gut 2015;64: Jeng WJ, Sheen IS, Chen YC, et al. Off-therapy durability of response to entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients. Hepatology 2013;58: Buster EH, Hansen BE, Buti M, et al. Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis. Hepatology 2007;46: Cho JY, Paik YH, Sohn W, et al. Patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral therapy retain a higher risk for HCC compared with patients with inactive stage disease. Gut 2014;63: Yang Y, Shim J, Kim K, et al. Assessment of current criteria for primary nonresponse in chronic hepatitis B patients receiving entecavir therapy. Hepatology 2014;59: Liu C, Chen P, Chen D, et al. Hepatitis B virus reactivation in patients receiving cancer chemotherapy: 35 / 37

38 naturalhistory, pathogenesis, and management. Hepatol Int 2013;2: Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann Intern Med 2008;148: Li HR, Huang JJ, Guo HQ, et al. Comparison of entecavir and lamivudine in preventing hepatitis B reactivation in lymphoma patients during chemotherapy. J Viral Hepat 2011;18: Robert PP, Robert G, Yngve T, et al. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation During Immunosuppressive Drug Therapy. Gastroenterology 2015;148: JessicaP.Hwang, Lok AS-F. Management of patientswith hepatitis B who require immunosuppressive therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11: European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol 2015;63: Dimitris K, Melanie D. The spectrum of HBV/HCV coinfection: epidemiology, clinical characteristics, viralinteractions and management. Annals of Gastroenterology 2015;28: Liu JY, Sheng YJ, Hu HD, et al. The influence of hepatitis B virus on antiviral treatment with interferon and ribavirin in Asian patients with hepatitis C virus/hepatitis B virus coinfection: a meta-analysis. Virol J 2012;9: Kosi L, Reiberger T, Payer BA, et al. Five-year on-treatment efficacy of lamivudine-, tenofovir- and tenofovir + emtricitabine-based HAART in HBV-HIV-coinfected patients. J Viral Hepat 2012;19: Giorgio A, Francesco M, Claudio A. Access to treatment for HBV infection and itsconsistency with 2008 European guidelines in a multicentre cross-sectional study of HIV/HBV co-infected patients in Italy. BMC Research Notes 2013;6: Roeland Z, Hans LZ, Theodora EMSdV-S. Hepatitis B Surface Antigen Decline and Clearance During Long-Term Tenofovir Therapy in Patients Coinfected With HBV and HIV. JID 2012;206: Zhang Y, Hu XY, Zhong S, et al. Entecavir vs lamivudine therapy for naive patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. World J Gastroenterol 2014;20: Garg H, Sarin SK, Kumar M, et al. Tenofovir improves the outcome in patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. Hepatology 2011;53: Yu S, Jianqin H, Wei W, et al. The efficacy and safety of nucleos(t)ide analogues in the treatment of HBV-related acute-on-chronic liver failure: a meta-analysis. Ann Hepatol 2013;12: Zhang X, An Y, Jiang X, et al. Entecavir versus Lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B-associated liver failure: a meta-analysis. Hepat Mon 2014;14:e Xie F, Yan L, Lu J, et al. Effects of nucleoside analogue on patients with chronic hepatitis B-associated liver failure: meta-analysis. PLoS One 2013;8:e Sun P, Dong X, Cheng X, et al. Nucleot(s)ide analogues for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative treatment: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014;9:e Yin J, Li N, Han Y, et al. Effect of antiviral treatment with nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: a two-stage longitudinal clinical study. J Clin Oncol 2013;31: Cholongitas E, Papatheodoridis GV. High genetic barrier nucleos(t)ide analogue(s) for prophylaxis from hepatitis B virus recurrence after liver transplantation: a systematic review. Am J Transplant 2013;13: Yi NJ, Choi JY, Suh KS, et al. Post-transplantation sequential entecavir monotherapy following 1-year combination therapy with hepatitis B immunoglobulin. J Gastroenterol 2013;48: Teperman LW, Poordad F, Bzowej N, et al. Randomized trial of emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate after hepatitis B immunoglobulin withdrawal after liver transplantation. Liver Transpl 2013;19: Lai CL, Yuen MF. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma with antiviral therapy. 36 / 37

39 Hepatology 2013;57: Bzowej NH. Optimal Management of the Hepatitis B Patient Who Desires Pregnancy or Is Pregnant. Curr Hepat Rep 2012;11: Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR, et al. An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10: Zhang H, Pan CQ, Pang Q, et al. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice. Hepatology 2014;60: Greenup AJ, Tan PK, Nguyen V, et al. Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus. J Hepatol 2014;61: Sarkar M, Terrault NA. Ending vertical transmission of hepatitis B: the third trimester intervention. Hepatology 2014;60: Corte C, Nobili V, Comparcola D. Management of chronic hepatitis B in children: an unresolved issue. J Gastroenterology and Hepatology 2014;29: Saadah OI, Sindi HH, Bin-Talib Y, et al. Entecavir treatment of children 2-16 years of age with chronic hepatitis B infection. Arab J Gastroenterol 2012;13: Jonas MM, Chang MH, Sokal E, et al. Randomized Controlled Trial of Entecavir Versus Placebo in Children with HBeAg-positive Chronic Hepatitis B. Hepatology 2015.doi: /hep / 37

40