772 Table 1 The main antigens expressed by the Epsteine Barr VÎruS[31 Latent cycle Epsteine Barr nuclear anti gen(ebna) Latent membrane anti gen(lm A)

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1 Chinese Joumal of Cell Biology 2010, 32(5): 77 卜 EBV 感 染 与 类 风 湿 性 关 节 炎 发 病 机 制 关 联 性 的 摘 要 研 究 进 展 黄 秋 愉 张 冬 青 * ( 上 海 交 通 大 学 医 学 院, 上 海 市 免 疫 学 研 究 所, 上 海 ) 类 风 湿 性 关 节 炎 (Rh eumatoid Arthritis, RA) 的 发 病 机 制 尚 未 明 确, 但 遗 传 因 素 和 环 境 因 素 在 RA 的 发 病 中 起 着 重 要 作 用 近 二 十 年 来, RA 的 发 病 机 制 与 EBV (Ep s tein-barr virus, 又 称 HHV-4) 感 染 的 关 联 性 已 成 为 研 究 热 点 诸 多 文 献 表 明, RA 患 者 的 EBV 抗 体 滴 度 高 于 正 常 对 照 组, 血 清 中 还 存 在 着 抗 瓜 氨 酸 化 EBV 肤 的 抗 体, 而 RA 患 者 体 内 的 淋 巴 细 胞 却 对 EBV 的 应 答 呈 现 免 疫 低 反 应 性 采 用 PCR 原 位 杂 交 和 免 疫 组 化 等 技 术 发 现 RA 患 者 滑 膜 同 样 存 在 着 EBV 抗 体 及 遗 传 物 质, 尽 管 有 些 研 究 结 果 仍 不 一 致 一 些 EBV 抗 体 与 患 者 自 身 组 织 和 细 胞 间 存 在 氨 基 酸 序 列 的 同 源 性, 如 HLA-DRBl *0401/0405 与 EBV gpll0 糖 蛋 白 存 在 同 源 序 列 的 QKRAARA 基 于 上 述 证 据 提 示 EBV 可 能 通 过 " 分 子 模 拟 (molecular mirni cry)" 机 制 介 导 了 RA 的 发 病 另 外, SAP(signalling lymphocyte activation molecule-associated protein, 信 号 淋 巳 细 胞 活 化 分 子 相 关 蛋 白 ) 信 号 途 径 的 异 常 可 能 也 是 EBV 导 致 RA 发 生 发 展 的 分 子 生 物 学 机 制 之 一 系, 但 仍 需 提 供 更 多 的 实 验 证 据 阐 明 它 们 的 因 果 关 系 床 防 治 RA 有 着 十 分 重 要 的 科 学 意 义 尽 管 EBV 同 RA 之 间 存 在 着 诸 多 的 联 揭 示 RA 发 病 与 EBV 感 染 的 免 疫 学 本 质 对 临 关 键 词 类 风 湿 性 关 节 炎 (RA ); EBV; 分 子 模 拟 ; 自 身 免 疫 病 ; 免 疫 应 答 RA 是 一 种 以 滑 膜 关 节 破 坏 为 主 的 全 身 性 免 疫 性 疾 病 它 在 世 界 范 围 的 患 病 率 约 为 0. 5 %, 在 中 国 也 达 到 0.4% %, 每 年 新 增 病 例 约 为 4 00 万 RA 遗 传 学 研 究 成 果 ( 包 括 我 们 前 期 的 研 究 结 果 ) 表 明 HLA 经 典 II 类 基 因 如 HLA -DRBl *O l DRBl * 04 与 RA 发 病 具 有 显 著 关 联 性 (1) 但 仅 仅 遗 传 因 素 还 不 能 有 效 地 解 释 RA 的 发 病 机 制, 除 遗 传 易 感 因 素 与 环 境 因 素 的 相 互 作 用 可 能 导 致 RA 发 病 外 [2 ], 微 生 物 感 染 ( 以 病 毒 最 为 凸 显 ) 被 认 为 在 RA 发 病 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用 遗 传 易 感 个 体 在 多 种 病 毒 感 染 ( 包 括 风 痊 细 小 病 毒 B19 HBV HCV HHV6 和 Chikunguny a 病 毒, 特 别 是 EBV) 激 活 下 导 致 RA 的 疾 病 产 生 成 为 近 三 十 年 研 究 的 热 点 1 EBV 的 分 子 生 物 学 EBV(Epstein-Barr v i ru s) 又 称 人 类 痛 痊 病 毒 4 (HHV-4), 它 是 一 种 1 72 Kb 双 链 DNA 的 γ 瘤 痊 病 毒, 其 被 认 为 与 许 多 疾 病 的 发 生 有 关, 如 感 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 Burkitt 's 淋 巴 瘤 鼻 咽 癌 霍 奇 金 病 等 人 群 中 约 9 0 % 血 清 EBV 抗 体 呈 阳 性, 但 大 部 分 为 隐 性 感 染 EBV 的 包 膜 糖 蛋 白 gp350(envelope glycoprotein) 同 B 细 胞 或 者 上 皮 细 胞 上 的 CD21(CR2) 结 合 引 起 感 染, MHC-II 分 子 作 为 共 因 子 (cofactor) 辅 助 此 过 程 该 阶 段 宿 主 体 内 B 淋 巴 细 胞 大 量 多 克 隆 扩 增, 随 即 CD8 +T 淋 巴 细 胞 特 异 性 增 殖, 而 后 EBV 进 入 潜 伏 期 在 宿 主 体 内 B 记 忆 细 胞 中 长 期 存 活 ( 图 1) 在 潜 伏 期 阶 段, EBV 以 附 加 体 的 形 式 存 在, 该 期 大 部 分 基 因 处 于 失 活 状 态, 仅 产 生 少 量 的 EBV 蛋 白 : EB 核 抗 原 (EBNA ) 潜 伏 膜 抗 原 (LMA) 终 末 蛋 白 ( TPs)( 表 1 ) 这 些 蛋 白 主 要 发 挥 抑 制 细 胞 凋 亡 和 抑 制 干 扰 素 γ 在 细 胞 的 抗 EBV 感 染, 以 及 上 调 炎 症 因 子 ( 如 IL-Iß TNFα 和 I L-6 ) 等 作 用 处 于 潜 伏 期 的 EBV 感 染 主 要 受 宿 主 的 细 胞 免 疫 调 控, EBV 可 以 周 期 性 地 活 化 由 潜 伏 期 转 为 裂 解 期, 从 而 产 生 此 阶 段 典 型 的 抗 原 如 病 毒 壳 抗 原 ( VCA ) 膜 抗 原 (MA )[ 3) 在 裂 解 期 和 潜 伏 期 产 生 抗 体 并 呈 现 不 同 的 格 局, 其 中 EA VCA 和 包 膜 抗 原 学 报 中 国 细 胞 生 物 收 稿 日 期 : 接 受 日 期 : 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 ( No ), 上 海 市 科 委 重 点 项 目 (N o 07 JC ) 和 上 海 市 免 疫 学 研 究 所 项 目 ( No.0 8 -A04) 资 助 项 目 * 通 讯 作 者 T e l: , , E-mai l: dqzhang [email protected] 物

2 772 Table 1 The main antigens expressed by the Epsteine Barr VÎruS[31 Latent cycle Epsteine Barr nuclear anti gen(ebna) Latent membrane anti gen(lm A) Terminal protein s(tps) Lytic cycle Viral capsid antigen(vca) Ea rl y antigen(ea) Memb ran eantigen(ma) (envelope antigen) 的 抗 体 出 现 地 较 早, 而 抗 EBNA 抗 体 产 生 较 晚 但 能 持 续 终 身 另 外, 针 对 包 膜 糖 抗 原 gp350 的 抗 MA 抗 体 也 能 阻 止 病 毒 的 扩 散 正 常 人 体 内 EB V 的 感 染 同 适 度 且 处 于 稳 态 的 VCA 等 相 关 的 抗 体 水 平 相 关 EBNA 大 量 研 究 提 示, RA 与 EBV 之 间 存 在 着 诸 多 的 联 系 [4J 本 文 将 着 重 于 从 RA 患 者 针 对 EBV 的 体 液 免 疫 应 答 细 胞 免 疫 应 答 滑 膜 浸 润 免 疫 活 性 细 胞 对 EBV 的 识 别, 以 及 EBV 与 RA 发 病 的 相 关 研 究 进 展 作 一 综 述, 旨 在 探 讨 EBV 引 起 RA 发 病 可 能 的 免 疫 学 机 制 2 EBV 与 RA 的 体 液 免 疫 应 答 2.1 EBV 血 清 抗 体 与 RA EB V 抗 体 在 血 清 中 的 反 应 格 局 取 决 于 病 毒 所 处 周 期 阶 段 以 及 感 染 持 续 时 间 的 长 短, 总 体 而 言 RA 患 者 体 内 的 EBV 抗 体 的 浓 度 高 于 正 常 对 照 组 年 Alspau g h 等 [5, 6 J 报 道 RA 患 者 血 清 中 存 在 一 种 高 滴 度 的 针 对 EBV 感 染 B 细 胞 的 细 胞 核 抗 原 一 一 " 类 风 关 核 抗 原 ( RA N A )", 而 在 未 感 染 的 B 细 胞 中 没 有 观 察 到 对 RANA 的 应 答 序 列 分 析 表 明 RANA 和 EBNA-l 具 有 分 子 同 源 性, 其 内 富 含 的 甘 氨 酸 / 丙 氨 酸 的 重 复 序 列 构 成 EBNA-l 的 显 性 表 位, 可 在 感 染 的 单 核 细 胞 增 多 期 产 生 抗 此 重 复 序 列 的 抗 体 [ 7 J 随 后 的 研 究 也 相 继 证 实 队 患 者 血 清 中 还 存 在 潜 伏 期 和 复 制 期 EBV 抗 原 的 抗 体 如 VCA EA 等 2.2 瓜 氨 酸 肤 EBV 与 RA 近 年 来 研 究 发 现, 抗 环 化 瓜 氨 酸 肤 (CCP s) 的 抗 体 在 RA 的 早 期 诊 断 中 具 有 较 高 的 价 值 [8J 瓜 氨 酸 化 即 瓜 氨 酸 肤 取 代 精 氨 酸 肤 的 过 程, 此 过 程 能 被 抗 CCP 抗 体 特 异 识 别 这 些 在 R A 滑 膜 中 的 抗 瓜 氨 酸 蛋 白 自 身 抗 体 包 括 角 蛋 白 微 丝 聚 集 蛋 白 纤 维 蛋 白 和 波 形 蛋 白 这 些 抗 体 具 有 RA 高 度 特 异 性 ( 敏 感 性 68%, 特 异 性 98%), 在 RA 发 病 数 年 前 的 前 瞻 性 研 究 中 已 被 发 现 [9 J o EBV 抗 原 可 能 通 过 瓜 氨 酸 化 的 翻 译 后 修 饰 成 为 抗 CCP 的 攻 击 靶 点, 从 而 导 致 关 节 损 伤 因 此, EBV 可 以 被 当 作 与 RA 和 抗 CCP 相 关 的 环 境 因 素, 如 同 l 吸 烟 与 RA 患 者 的 抗 CCP 发 展 有 关 一 样 综 述 - RA 患 者 血 清 中 己 证 实 存 在 抗 瓜 氨 酸 化 EB V 肤 的 抗 体 Anzilotti 等 [ IOJ 用 合 成 的 类 EBNA-l N 端 甘 氨 酸 / 精 氨 酸 重 复 序 列 的 合 成 肤, 对 该 肤 瓜 氨 酸 化 后 在 3 00 例 RA 患 者 和 327 例 对 照 组 ( 包 括 健 康 个 体 和 非 RA 的 感 染 性 疾 病 个 体 ) 中 进 行 测 试 研 究 发 现 45% 的 RA 患 者 血 清 中 存 在 这 种 病 毒 瓜 氨 酸 化 肤 的 抗 体, 而 对 照 组 仅 为 5 % 这 种 病 毒 - 瓜 氨 酸 - 肤 抗 体 滴 度 与 抗 CCP 滴 度 有 关, 在 类 风 湿 因 子 检 测 阳 性 的 RA 患 者 中 更 为 常 见 同 组 试 验 还 表 明, 抗 病 毒 瓜 氨 酸 化 肤 的 抗 体 可 以 与 作 为 RA 抗 原 靶 点 的 瓜 氨 酸 化 肤 ( 如 纤 维 蛋 白 之 类 ) 相 互 作 用 当 抗 原 靶 点 是 EBNA-l 肘, 这 些 抗 体 会 与 EBV 转 化 淋 巴 母 细 胞 的 溶 解 产 物 发 生 沉 淀 Pr a t es i 等 I 川 的 研 究 也 获 得 类 似 结 果 同 样, B 细 胞 凋 亡 的 调 控 对 抗 CCP 抗 体 的 生 成 也 有 一 定 的 作 用 EBV 存 在 于 宿 主 B 细 胞 中 并 同 时 编 码 至 少 两 种 调 控 凋 亡 的 蛋 白, 分 别 为 BHFRl ( 一 种 抗 凋 亡 蛋 白 Bcl- 2 的 病 毒 同 源 物 ) 和 LMP-1 ( 潜 伏 期 膜 蛋 白 -1 ) [12J 3 EBV 与 RA 的 细 胞 免 疫 应 答 多 项 研 究 指 出, RA 患 者 外 周 血 中 存 在 更 多 EBV 感 染 的 B 细 胞 EBV 感 染 B 细 胞 能 产 生 永 生 化 的 淋 巴 母 细 胞 样 株, RA 中 这 种 白 发 转 化 的 B 淋 巴 母 细 胞 样 株 平 均 频 率 比 正 常 人 组 高 出 5 倍, 并 且 转 化 的 克 隆 频 率 和 时 间 来 的 更 多 和 更 短 研 究 还 发 现 RA 患 者 体 内 EBV 特 异 性 T 细 胞 功 能 同 样 受 损 RA 外 周 血 中 存 在 对 照 组 所 没 有 的 CD8+CD28- EBV 特 异 性 T 细 胞 的 克 隆 扩 增, 但 这 些 细 胞 不 能 有 效 控 制 体 内 EBV 引 起 的 细 胞 增 殖 这 些 功 能 缺 陷 可 能 是 与 EBV 周 期 性 的 激 活 和 / 或 T 细 胞 的 分 化 缺 陷 有 关, 同 时 还 与 疾 病 的 活 动 度 有 关 井 在 其 它 自 身 免 疫 病 中 ( 如 系 统 性 红 斑 狼 疮 干 燥 综 合 征 系 统 性 硬 化 多 发 性 硬 化 等 ) 也 发 现 有 这 种 T 细 胞 缺 陷 [ 1 3J 4 RA 患 者 滑 膜 病 变 与 EBV 感 染 由 于 RA 的 发 病 机 制 至 今 尚 未 明 确, 研 究 者 们 采 学 报 中 国 细 胞 生 物 用 各 种 技 术 手 段 来 寻 找 和 证 实 EB V 介 导 RA 患 者 发 病 和 E B V 存 在 于 滑 液 或 组 织 中 的 直 接 证 据 PC R 方 法 研 究 发 现, R A 患 者 单 核 细 胞 唾 液 和 / 或 滑 液 中 检 出 EB VDNA 或 RNA ( 包 括 一 些 潜 伏 期 的 RNA 和 裂 解 E B V 基 因 ) 的 几 率 比 对 照 组 要 高 得 多 [ 1 4, 15 ] 一

3 黄 秋 愉 等 : EBV 感 染 与 类 风 湿 性 关 节 炎 发 病 机 制 关 联 性 的 研 究 进 展 773 研 究 还 发 现 32 例 患 者 中 有 15 例 ( 占 47 % ) 的 滑 液 组 织 标 本 中 EBV DNA 呈 阳 性 [ 1 4] 另 通 过 对 比 84 位 RA K 患 者 和 81 位 其 他 关 节 炎 患 者 证 实, 在 滑 膜 中 共 有 表 位 和 HLA 抗 原 的 表 达 同 EBV 基 因 组 存 在 一 定 的 关 联 性 [1 凡 那 些 携 带 HLA -D R4 易 感 性 等 位 基 因 且 滑 液 EBVDNA 测 试 阳 性 的 患 者 相 对 不 携 带 易 感 等 位 基 因 且 测 试 阴 性 的 患 R A 风 险 性 高 出 四 十 多 倍 Takeda 等 [1 4] 在 32 例 RA 患 者 挑 选 出 9 例 符 合 1 EBV copy/l 000 细 胞 (1 EBV copy/l cells) 的 阳 性 患 者, 对 其 进 行 免 疫 组 化 分 析 显 示 所 有 样 本 的 EBV 裂 解 蛋 白 BHLFl 标 记 均 为 阳 性, 而 裂 解 抗 原 和 CD21 连 接 位 点 gp 350/220 则 仅 7 例 阳 性 但 是 在 11 例 滑 膜 组 织 样 本 或 5 例 类 风 湿 结 节 中 使 用 EBER (EBV 小 时 认 ) 和 BHLFl 寡 核 昔 酸 标 记 却 未 见 阳 性 结 果 [ 1 6 ] 其 它 在 滑 膜 衬 里 细 胞 (sy n oviallini n g cell) 或 者 浸 润 RA 滑 膜 的 淋 巴 细 胞 中 采 用 EBER 寡 核 昔 酸 检 出 EBV 物 质 的 概 率 为 8 % _62 %[ 1 7] 运 用 原 位 杂 交 技 术 也 获 得 类 似 结 果 然 而, 在 一 些 骨 性 关 节 炎 银 屑 病 关 节 炎 反 应 性 关 节 炎 之 类 的 关 节 疾 病 患 者 滑 膜 上 也 发 现 了 EBV 病 毒 [ 1 8] 这 些 矛 盾 的 数 据 仍 有 待 于 进 一 步 的 研 究 和 分 析 5 EBV 介 导 RA 发 病 的 免 疫 学 机 制 5.1 EBV 蛋 白 和 自 身 蛋 白 间 的 交 叉 抗 原 性 分 子 模 拟 理 论 认 为 感 染 病 毒 可 能 编 码 一 种 和 自 身 抗 原 具 有 同 源 性 序 列 的 肤 段 [19 ] 在 病 毒 感 染 中 T 细 胞 的 活 化 可 能 产 生 同 病 毒 和 自 身 肤 交 叉 反 应 的 T 细 胞, 这 些 自 身 反 应 性 T 细 胞 经 胸 腺 阳 性 选 择 随 即 进 入 外 周 末 梢, 感 染 时 进 入 靶 器 官 识 别 " 交 叉 反 应 " 病 毒 肤 的 同 时 攻 击 具 有 同 源 序 列 的 自 身 组 织 导 致 组 织 破 坏 并 最 终 引 起 自 身 免 疫 病 大 量 研 究 提 示 分 子 模 拟 在 EBV 和 RA 患 者 自 身 抗 原 之 间 起 作 用 ( 图 2) [ 20 1 EBV 蛋 白 和 RA 特 异 性 蛋 白 间 存 在 一 些 抗 原 序 列 相 似 性 在 EBNA-6(EBV 的 潜 伏 期 的 肤 ) 和 HLA DRBl * 0302 中 均 发 现 一 段 六 个 氨 基 酸 大 小 的 序 列, 其 在 EBV 阅 读 框 BPLFl 和 分 支 杆 菌 肺 结 核 65 kd a 的 热 休 克 蛋 白 中 都 存 在, 该 序 列 可 能 激 活 佐 剂 介 导 的 关 节 炎 同 时 EBNA-l 中 发 现 的 类 似 甘 氨 酸 / 丙 氨 酸 的 重 复 序 列 在 细 胞 角 蛋 白 11 型 胶 原 蛋 白 之 类 的 骨 架 蛋 白 中 也 存 在 [ 川 在 RA 患 者 中 这 类 甘 氨 酸 / 丙 氨 酸 重 复 序 列 的 抗 体 与 滑 液 衬 里 细 胞 表 达 的 62 kd a 蛋 白 相 互 反 应 lni, 而 患 有 其 它 关 节 疾 病 ( 骨 性 关 节 炎 银 屑 病 关 节 炎 狼 疮 绒 毛 结 节 滑 膜 炎 ) 的 患 者 滑 膜 中 这 的 种 反 应 较 弱 这 种 62 kd a 靶 蛋 白 大 致 定 位 于 滑 液 细 胞 的 巨 噬 细 胞, 但 目 前 还 没 有 更 为 明 确 的 研 究 结 果 EBV 编 码 的 gp llo 糖 蛋 白 与 HLA-DRBl *0401 具 有 一 段 同 源 序 列 QKRAA o gpll0 蛋 白 属 于 癌 彦 病 毒 gb 蛋 白, 它 是 抗 感 染 免 疫 的 作 用 靶 点, 感 染 过 EBV 的 正 常 人 体 内 也 存 在 gp 110 的 血 清 抗 体 B 细 胞 T 细 胞 都 同 gp110 和 HLA -DRBl *0401 的 QKRAA 序 列 存 在 交 叉 反 应 [2 1 ] 此 外, 受 HLA-DR 等 位 基 因 的 影 响, 正 常 人 体 内 产 生 gpll0 特 异 性 T 细 胞 前 体 频 率 会 有 所 不 同 : 有 RA 保 护 性 等 位 基 因 HLA-DRBl *07 的 个 体 中 产 生 gpllo 特 异 性 T 细 胞 前 体 的 频 率 较 高 ; 而 在 HLA DRBl * 0404 的 个 体 中 频 率 却 显 示 较 低 其 他 种 植 彦 病 毒 gb 蛋 白 的 研 究 也 有 类 似 的 发 现 [ 刀 ] 在 HLA DRBl * 阳 性 个 体 中 的 胸 腺 选 择 机 制 和 自 身 耐 受 机 制 可 能 减 弱 了 机 体 对 gpl l0 的 细 胞 免 疫 应 答 5.2 EBV 与 RA 的 信 号 转 导 途 径 Thorley-Lawson 等 [24 J 研 究 发 现 :EBV 的 潜 伏 期 膜 抗 原 LMPl 是 一 种 非 配 体 依 赖 的 细 胞 表 面 信 号 分 子, 它 能 取 代 T 辅 助 细 胞 信 号 与 TNFR 家 族 信 号 系 统 ( 包 括 TNFR 相 关 因 子 TRAFs TNFR 相 关 死 亡 功 能 域 TRADD JAK3) 反 应 来 激 活 NF-KB, JNK 和 STAT 等 途 径, 提 供 感 染 细 胞 的 存 活 和 生 长 所 需 的 信 号 而 LMP2A 同 样 也 是 一 种 非 配 体 依 赖 细 胞 表 面 信 号 分 子, 它 与 Scr 家 族 酷 氨 酸 激 酶 成 员 通 过 共 用 在 BCR 的 a b 链 上 相 同 的 ITAM 起 作 用 当 潜 伏 的 EBV 在 RA 患 者 的 病 理 学 发 展 过 程 中 一 旦 被 激 活, 其 提 供 的 信 号 可 能 是 异 常 促 发 患 者 滑 膜 细 胞 中 的 多 条 信 号 途 径 造 成 其 免 疫 学 功 能 紊 乱 的 分 子 学 机 制 之 一 研 究 还 表 明 : EBV 编 码 了 9 种 潜 伏 期 相 关 蛋 白, 6 种 定 位 于 核 (EBNA s ), 3 种 定 位 于 膜 (LMP s) 上 : 其 中, EBNAl 连 接 封 闭 的 共 价 附 加 体 病 毒 基 因 到 细 胞 的 染 色 质 上, 从 而 是 EBV 作 为 宿 主 细 胞 基 因 的 一 部 分 随 着 细 胞 分 裂 而 得 以 复 制 ; EBNA 2 主 控 EBV 的 生 长, 控 制 着 B 细 胞 分 化 中 止 转 录 ; 而 EBNA3C 使 活 化 的 细 胞 经 历 细 胞 周 期 的 G/S 期, 同 乳 头 瘤 病 毒 E7 灭 活 视 乳 头 瘤 抑 癌 基 因 ( Rb ) 的 作 用 类 似, 但 其 具 体 机 制 未 明 研 究 还 发 现 : 上 述 患 者 滑 膜 细 胞 中 潜 伏 的 EBV 所 诱 发 的 多 条 信 号 转 导 途 径 的 异 常 所 引 起 的 滑 膜 细 胞 的 增 殖 与 凋 亡 学 报 中 国 细 胞 生 物 失 衡 以 致 疾 病 发 生 发 展 Migita 等 [25J 发 现 在 RA 患 者 的 滑 膜 组 织 中 ERK JNK 和 p38mapk 的 磷 酸 化 水 平 明 显 升 高, 而 骨 关 节 炎 患 者 (OA ) 滑 膜 组 织 中 却 没 有 变 化 国 内 对 NF-KB 在 AA 大 鼠 滑 膜 组 织 中 的 表 达 研 究 发 现 AA 大 鼠 滑 膜 中 NF-KB 的 蛋 白 水 平 明 显 高 于 物

4 774 综 述. Fig.l Glycoprotein Envelope Virus genome Capsid Structure of the Epsteine Barr virus The genome is a double strand of DNA coiled around a proteincore The capsid is icosahedra J.The envelope derives from the nuclear membrane and contains spicules composed of viral glycoproteins. 正 常 组 [26] 近 年 来, 研 究 者 在 寻 找 x- 相 关 淋 巴 增 殖 综 合 症 (XLP) 致 病 基 因 的 过 程 中 发 现 了 个 新 基 因, 它 的 产 物 Molecular mimicry 白 白 E d Self- tissue 0 peptide mimicoo Fig.2 被 称 为 SAP (s ignalling lymphocyte activation moleculeassociated protein, 信 号 淋 巴 细 胞 活 化 分 子 相 关 蛋 白 ) 该 基 因 很 可 能 同 EBV 特 异 性 CD8 +T 细 胞 或 NK ~ 细 胞 介 导 的 针 对 EBV 感 染 的 细 胞 毒 性 反 应 有 关 SAP 同 细 胞 表 面 分 子 SLAM(Signalling lymphocytic acti vating molecule) 结 合 激 活 SAP 细 胞 信 号 传 导 途 径 它 能 结 合 至 近 膜 表 面 的 酷 氨 酸 残 基 进 而 阻 断 磷 酸 化 SLAM 对 信 号 转 导 负 调 控 因 子 SHP-2 的 招 募, 因 此 SAP 能 强 化 SLAM 引 起 的 T-B 细 胞 表 面 间 的 作 用 研 究 者 推 测 由 于 RA 患 者 的 EBV 感 染 的 B 细 胞 高 表 达 SLAM, 同 时 主 要 表 达 于 T 细 胞 表 面 的 SAP 的 下 调 可 能 影 响 SLAM 介 导 的 T 细 胞 信 号 转 导, 使 细 胞 毒 性 T 细 胞 或 NK 细 胞 清 除 EBV 感 染 细 胞 的 能 力 下 降 Takei 等 [ 27] 使 用 实 时 定 量 PCR 检 测 21 例 RA 13 例 正 常 对 照 4 例 回 文 型 RA(palindromic RA ) 11 例 非 活 动 期 SLE 和 17 例 慢 性 肾 病 的 患 者 外 周 淋 巴 细 胞 或 T 细 胞 中 的 SAP 转 录 表 达 水 平, 发 现 也 气 患 者 的 SAP 转 录 水 平 较 对 照 组 低 再 者 RA 患 者 体 内 B 细 胞 的 异 常 升 高 和 EBV 抑 制 性 T 细 胞 的 受 损 也 从 一 定 程 度 学 报 中 国 细 胞 生 物 M olecular mimicry Molecular mimicry describes the activation of cross-reactive T H1 cells that recognize both the EBV epitope and th 巳 self epitope(a). Activation of the cross-reacti ve T cells results in th 巳 release of cytokines and chemokines(b) recruiting and activating resident and peripheral monocyte/ macrophage cells that can mediate self-tissue damage(c).the subsequent release of self-ti ssue antigens and their uptake by antigen-presenting cells(apcs) perpetuates the RA( d)1201.

5 黄 秋 愉 等 :EBV 感 染 与 类 风 湿 性 关 节 炎 发 病 机 制 关 联 性 的 研 究 进 展 775 上 支 持 了 该 种 推 测 三 RA 与 免 疫 干 预 尽 管 EBV 和 RA 之 间 存 在 着 诸 多 联 系, 至 今 尚 未 有 更 直 接 的 证 据 来 表 明 它 们 的 因 果 关 系 但 捐 ' 膜 中 EBV 基 因 组 和 CD8 +T 细 胞 与 EBV 抗 原 之 间 的 反 应 都 提 示 RA 和 EBV 之 间 存 在 必 然 的 联 系 同 时 在 表 达 共 有 表 位 及 滑 膜 中 存 在 EBVDNA 的 个 体 中 罹 患 也 气 的 风 险 增 加 [i5], 虽 然 也 有 临 床 案 例 与 之 矛 盾 在 一 项 纵 向 研 究 中 发 现 机 体 对 EBV 肤 的 CD8 +T 细 胞 反 应 与 DAS28 评 估 的 疾 病 活 动 度 并 不 相 关 [28 1 因 此, RA 患 者 对 EBV 调 控 力 能 力 的 临 床 意 义 尚 不 明 确, 在 治 疗 上 是 否 进 行 抗 病 毒 治 疗 也 还 在 探 索 中 但 数 例 临 床 研 究 性 病 例 发 现 在 急 性 带 状 殖 彦 合 并 活 动 期 RA 的 患 者 中 使 用 殖 瘦 病 毒 抑 制 剂 可 降 低 R A 的 活 动 性 [291 这 一 结 果 提 示 使 用 抗 病 毒 类 药 物 可 能 对 RA 的 治 疗 有 一 定 的 临 床 意 义 近 年 来 RA 的 免 疫 干 预 治 疗 的 一 个 重 要 进 展 就 是 抗 C D 20 TNF-α 受 体 拮 抗 剂 等 免 疫 调 节 剂 的 应 用 其 中 具 有 免 疫 调 节 和 抗 病 毒 双 重 特 性 的 INF 币 的 临 床 前 应 用 越 来 越 受 到 人 们 的 关 注 己 有 大 量 的 研 究 结 果 证 实 INF-ß 能 够 在 免 疫 干 预 多 发 性 硬 化 症 (MS ) 具 有 抑 制 EBV 复 制 和 缓 解 MS 病 情 的 生 物 学 作 用 [30], 我 们 课 题 组 使 用 INF-ß 干 预 RA 所 获 得 的 初 步 结 果 提 示 着, 免 疫 调 节 和 抗 病 毒 的 双 重 干 预 的 应 用 在 RA 乃 至 多 种 自 身 免 疫 性 疾 病 的 临 床 治 疗 中 具 有 一 定 的 发 展 前 景 nu clear antigen- I in sera of patie nts with early rheumatoid arthritis and in prei llness sera. 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