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1 疾 病 名 慢 性 髓 细 胞 白 血 病 英 文 名 chronic myelocytic leukemia 缩 写 CML 别 名 慢 粒 ; 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 ; 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 ; 慢 性 髓 细 胞 性 白 血 病 ICD 号 C92.1 概 述 慢 性 髓 细 胞 白 血 病 (chronic myelocytic leukemia,cml) 是 一 种 造 血 干 细 胞 克 隆 增 生 性 疾 病, 骨 髓 以 髓 系 增 生, 外 周 血 白 细 胞 增 多 及 脾 脏 肿 大 为 主 要 特 征 90% 以 上 患 者 骨 髓 细 胞 中 存 在 特 征 性 的 费 城 染 色 体 (Ph 染 色 体 ) 和 ( 或 )BCR/ABL 融 合 基 因 中 位 生 存 期 3~4 年 流 行 病 学 全 球 年 发 病 率 约 为 l/10 万 人 口, 占 成 人 白 血 病 的 15%~20%, 发 病 率 随 着 年 龄 的 增 长, 发 病 高 峰 介 于 50~60 岁, 男 女 为 不 过, 各 国 的 发 病 率 并 不 一 致 以 澳 大 利 亚 为 最 高 (2.3/10 万 人 口 ), 美 国 (1.3/10 万 人 口 ), 日 本 (1.3/10 万 人 口 ) 哥 伦 比 亚 (1.3/10 万 人 口 ), 加 拿 大 (1.2/10 万 人 口 ), 其 次, 其 他 国 家 包 括 巴 西 (0.8/10 万 人 口 ), 丹 麦 (0.8/10 万 人 口 ), 英 国 (0.7/10 万 人 口 ), 印 度 (0.7/10 万 人 口 ) 及 以 色 列 (0.7/10 万 人 口 ), 发 病 率 均 在 1.0/10 万 人 口 以 下 可 发 生 于 两 性 和 任 何 年 龄, 但 <10 岁 者 少 见 患 者 年 龄 中 位 数 为 45 岁, 中 国 医 学 科 学 院 血 液 学 研 究 所 杨 崇 礼 等 于 1986~1988 年 组 织 了 我 国 22 个 省 市, 自 治 区 域 合 作 38 个 单 位,46 个 调 查 点 的 大 协 作, 调 查 的 6157 万 人 群 人 中,CML 的 发 病 率 为 0.36/10 万 人 口, 位 于 急 性 白 血 病 之 后, 居 第 3 位, 地 区 差 异 不 显 著, 可 发 生 于 各 年 龄 组, 无 明 显 的 家 族 史 病 因 离 子 辐 射 可 以 使 CML 发 生 率 增 高, 在 广 岛 和 长 畸 原 子 弹 爆 炸 后 幸 存 者 接 受 脊 椎 放 疗 的 强 直 性 脊 椎 炎 患 者 和 接 受 放 疗 的 宫 颈 癌 患 者 中 CML 发 病 率 与 其 他 人 群 相 比 明 显 增 高 长 期 接 触 苯 和 接 受 化 疗 的 各 种 肿 瘤 患 者 可 导 致 CML 发 生, 提 示 某 些 化 学 物 质 亦 与 CML 发 关 CML 患 者 HLA 抗 原 CW 和 CW 频 率 增 高, 表 明 其 可 能 是 CML 的 易 感 基 因 尽 管 有 家 族 性 CML 的 报 道, 但 CML 家 族 性 聚 集 非 常 罕 见, 此 外 单 合 子 双 胞 胎 的 其 他 成 员 CML 发 病 无 增 高 趋 势,CML 患 者 的 父 母 及

2 子 女 均 无 CML 特 征 性 Ph 染 色 体, 说 明 CML 是 一 种 获 得 性 白 血 病, 与 遗 传 因 素 无 关 发 病 机 制 1. 起 源 于 造 血 干 细 胞 CML 是 一 种 起 源 于 造 血 干 细 胞 的 获 得 性 克 隆 性 疾 病, 其 主 要 证 据 有 :1CML 慢 性 期 可 有 红 细 胞 中 性 粒 细 胞 嗜 酸 / 嗜 碱 粒 细 胞 单 核 细 胞 和 血 小 板 增 多 ;2CML 患 者 的 红 系 细 胞 中 性 粒 细 胞 嗜 酸 / 嗜 碱 粒 细 胞 巨 噬 细 胞 和 巨 核 细 胞 均 有 Ph 染 色 体 ;3 在 G-6-PD 杂 合 子 女 性 CML 患 者 中, 红 细 胞 中 性 粒 细 胞 嗜 酸 / 嗜 碱 粒 细 胞 单 核 细 胞 和 血 小 板 表 达 同 一 种 G-6-PD 同 工 酶, 而 成 纤 维 细 胞 或 其 他 体 细 胞 则 可 检 测 到 两 种 G-6-PD 同 工 酶 ; 4 每 个 被 分 析 的 细 胞 其 9 或 22 号 染 色 体 结 构 异 常 都 一 致 ;5 分 子 生 物 学 研 究 22 号 染 色 体 断 裂 点 变 异 仅 存 在 于 不 同 CML 患 者, 而 在 同 一 病 人 的 不 同 细 胞 中 其 断 裂 点 是 一 致 的 ;6 应 用 X- 连 锁 基 因 位 点 多 态 性 及 灭 活 式 样 分 析 亦 证 实 了 CML 为 单 克 隆 造 血 2. 祖 细 胞 功 能 异 常 相 对 成 熟 的 髓 系 祖 细 胞 存 在 有 明 显 的 细 胞 动 力 学 异 常, 裂 指 数 低 处 于 DNA 合 成 期 的 细 胞 少, 细 胞 周 期 延 长 核 浆 发 育 不 平 衡, 成 熟 粒 细 胞 半 衰 期 比 正 常 粒 细 胞 延 长 采 用 H 自 杀 试 验 证 实 仅 只 有 20% 的 CML 集 落 处 于 DNA 合 成 期, 而 正 常 人 为 40%,CML 原 粒 早 幼 粒 细 胞 标 记 指 数 比 正 常 人 低, 而 中 晚 幼 粒 细 胞 标 记 指 数 与 正 常 对 照 相 比 无 明 显 差 别 造 血 祖 细 胞 集 落 培 养 发 现 CML 骨 髓 祖 细 胞 与 外 周 血 祖 细 胞 的 增 殖 能 力 不 同, 骨 髓 CFU-GM 和 BFU-E 数 与 正 常 对 照 相 比 通 常 增 高, 但 亦 可 正 常 或 减 低, 而 外 周 血 可 升 高 至 正 常 对 照 的 100 倍 Ph 阳 性 CML 病 人 骨 髓 细 胞 长 期 培 养 研 究 发 现, 经 几 周 培 养 后 在 培 养 基 中 可 检 测 到 Ph 阴 性 的 祖 细 胞, 现 已 证 实 这 主 要 为 CML 造 血 祖 细 胞 黏 附 功 能 异 常 所 致 3. 分 子 病 理 学 1960 年,Nowell 和 Hungerfor 描 述 了 CML 相 关 的 Ph 染 色 体, 这 是 首 次 发 现 的 与 一 特 异 人 类 肿 瘤 相 关 的 非 随 机 染 色 体 异 常 1973 年 Rowley 采 用 奎 宁 和 姬 姆 萨 染 色 技 术 首 次 证 实 CML 中 发 现 的 Ph 染 色 体 (22q- 异 常 ) 是 t(9;22)(q34;q11) 染 色 体 易 位 所 致 1982 年 在 9q34 断 裂 区 克 隆 出 了 ABL 基 因 1983 年 证 实 位 于 q34 的 基 因 片 段 易 位 到 22 号 染 色 体 上 与 22q11 断 裂 区 一 个 称 为 BCR 的 基 因 形 成 BCR-ABL 融 合 基 因

3 (1)ABL 基 因 : 原 癌 基 因 c-abl 定 位 于 q34, 在 物 种 发 育 过 程 中 高 度 保 守, 编 码 在 所 有 哺 乳 动 物 组 织 和 各 种 类 型 细 胞 中 均 普 遍 表 达 的 一 个 蛋 白 质,c-abl 长 约 230kb, 含 有 11 个 外 显 子, 走 向 为 5 端 至 着 丝 粒 该 基 因 第 一 个 外 显 子 有 两 种 形 式, 外 显 子 1a 和 1b, 因 而 有 两 种 不 同 的 c-abl mrna, 第 一 种 称 为 1a-11, 长 6kb, 包 括 外 显 子 1a-11; 另 一 种 称 为 1b, 自 外 显 子 1b 开 始 跨 越 外 显 子 1a 和 第 一 个 内 含 子, 同 外 显 子 2-11 相 接, 长 为 6kb, 这 两 种 ABL 的 RNA 转 录 编 码 两 种 不 同 的 分 子 量 均 为 的 ABL 蛋 白 DNA 序 列 分 析 发 现 cabl 属 非 受 体 蛋 白 - 酪 氨 酸 激 酶 家 族, 除 激 酶 片 断 外, 该 基 因 还 有 在 信 号 传 导 蛋 白 的 相 互 作 用 和 调 节 中 非 常 重 要 的 SH2 和 SH3 片 断,c-abl 的 特 征 是 有 一 个 大 的 C 末 端 非 催 化 片 断, 该 片 断 含 有 DNA 和 细 胞 骨 架 结 合 的 重 要 序 列 和 一 个 参 与 该 传 导 信 号 的 区 域 正 常 的 p145abl 穿 梭 于 细 胞 核 和 胞 浆 之 间, 主 要 定 位 于 细 胞 核, 具 有 较 低 的 酪 氨 酸 激 酶 活 性 p145abl 的 活 性 和 细 胞 内 定 位 受 连 接 细 胞 骨 架 与 细 胞 外 间 质 的 整 合 素 (integrins) 调 控, 现 有 研 究 表 明 至 少 在 纤 维 细 胞, ABL 激 活 需 要 细 胞 黏 附, 因 此 ABL 可 能 通 过 将 整 合 素 信 号 传 递 至 细 胞 核 从 而 充 当 黏 附 和 细 胞 周 期 信 号 之 间 的 桥 梁, 参 与 细 胞 生 长 和 分 化 控 制 (2)BCR 基 因 :BCR 基 因 定 位 于 22q11, 长 130kb, 有 21 个 外 显 子, 起 始 方 向 5 端 至 中 心 粒 有 4.5kb 和 6.7kb 两 种 不 同 的 BCR mrna 转 录 方 式, 编 码 一 分 子 量 为 的 蛋 白 p160 BCR, 该 蛋 白 有 激 酶 活 性 p160 BCR 之 C 末 端 与 ras 相 关 的 GTP 结 合 蛋 白 p21 的 GTP 活 性 有 关 联 (3)BCR-ABL 基 因 : 位 于 9q34 的 c-abl 基 因 易 位 于 22 号 染 色 体 与 位 于 22q11 的 bcr 基 因 形 成 BCR-ABL 融 合 基 因 迄 今 CML 患 者 中 已 发 现 有 3 个 bcr 断 裂 点 丛 集 区, 分 别 为 M-bcr m-bcr u-bcl 和 6 种 BCR-ABL 融 合 转 录 方 式, 与 M-bcr 相 应 的 有 b2a2 b3a2 b2a3, 其 编 码 蛋 白 为 p210, 与 m-bcr 相 应 的 有 ela2, 其 编 码 蛋 白 为 p190, 与 u-bcr 相 应 的 有 e19a2, 其 编 码 蛋 白 为 p230 小 鼠 模 型 体 内 已 证 实 BCR-ABL 可 导 致 CML 发 生,BCR-ABL 融 合 蛋 白 定 位 于 细 胞 浆, 具 有 极 高 的 酪 氨 酸 激 酶 活 性, 通 过 改 变 作 为 BCR-ABL 催 化 底 物 的 一 些 关 键 的 调 节 蛋 白 磷 酸 化 状 况 激 活 多 种 信 号 传 导 途 径, 如 通 过 激 活 参 与 细 胞 增 殖 和 分 化 调 控 的 Ras 信 号 途 径, 使 祖 细 胞 数 量 增 多, 干 细 胞 池 减 少, 干 细 胞 成 为 增 殖 池 的 一 部 分, 从 而 使 未 成 熟 粒 细 胞 不 断 扩 增 BCR-ABL 作 用 的 另 一 种 机 制 是 改 变 正 常 整 合 素 功 能, 正 常 造 血 祖 细 胞 黏 附 于 细 胞 外 基 质, 而 黏 附 是 由 祖 细

4 β 胞 细 胞 表 面 受 体 特 别 是 整 合 素 来 介 导 的,BCR-ABL 通 过 干 扰 整 合 素 的 功 能 导 致 CML 细 胞 的 细 胞 黏 附 功 能 缺 陷, 从 而 使 未 成 熟 细 胞 释 放 至 外 周 血 并 迁 移 至 髓 外 部 位 最 近,CML 发 病 机 制 研 究 又 取 得 了 进 展 :1 体 外 培 养 发 现,BCR-ABL 通 过 抑 制 凋 亡 而 延 长 CML 祖 细 胞 的 因 子 非 依 赖 性 生 长 时 间 ;2 用 反 义 寡 核 苷 酸 下 调 BCR-ABL 表 达 后 可 能 通 过 增 加 细 胞 对 凋 亡 的 敏 感 性 从 而 抑 制 白 血 病 细 胞 在 小 鼠 体 内 生 长, 特 别 是 减 少 CML 病 人 早 期 祖 细 胞 集 落 形 成, 降 低 CML 样 细 胞 系 的 细 胞 增 殖 ;3 表 达 BCR-ABL 的 转 化 的 因 子 非 依 赖 性 的 可 致 瘤 的 小 鼠 造 血 细 胞 通 过 上 调 bcl-2 而 增 加 对 凋 亡 的 敏 感 性, 当 bcl-2 表 达 受 抑 后,BCR-ABL 阳 性 细 胞 又 变 成 了 因 子 依 赖 性 和 非 致 瘤 性 以 上 实 验 结 果 表 明,BCR-ABL 抑 制 细 胞 凋 亡 导 致 髓 系 细 胞 不 断 扩 增 是 CML 的 又 一 发 病 机 制 (4) 急 变 发 生 机 制 : 细 胞 遗 传 学 研 究 发 现 80% 的 AP 或 BP CML 患 者 有 继 发 性 染 色 体 异 常, 最 常 见 的 异 常 依 次 为 +8 +Ph i(17) 和 -Y 急 性 粒 细 胞 白 血 病 变 ( 急 粒 变 ) 的 患 者 中 约 80% 有 非 随 机 性 染 色 体 异 常, 其 染 色 体 核 型 常 表 现 为 超 二 倍 体, 最 常 见 的 异 常 为 +8, 且 +8 常 与 其 他 染 色 体 异 常 如 i(17) +Ph +19 等 同 时 出 现, 其 次 为 +Ph i(17) 和 -Y 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 变 ( 急 淋 变 ) 的 患 者 约 30% 有 继 发 性 克 隆 性 染 色 体 异 常, 常 为 染 色 体 丢 失, 从 而 表 现 为 亚 二 倍 体 或 结 构 异 常, 常 见 异 常 为 +Ph 和 -Y,+8 少 见,i(17) 尚 未 见 报 道,-7 14q 与 急 淋 变 特 异 相 关 尽 管 有 研 究 发 现 急 变 期 CML 有 N-Ras 基 因 突 变 和 c-myc 基 因 表 达 增 高, 但 其 发 生 率 极 低 Rb 基 因 在 急 变 期 CML 患 者 亦 极 少 有 改 变 Sill 等 发 现 p161nk4a 基 因 的 纯 合 子 缺 失 与 CML 急 淋 变 相 关 CML 急 性 变 分 子 机 制 研 究 较 多 的 还 是 p53 基 因,20%~30% 的 急 粒 变 的 患 者 存 在 有 p53 基 因 结 构 和 表 达 的 异 常,CMLp53 基 因 改 变 特 征 为 :1 主 要 改 变 是 基 因 重 排 和 突 变 ;2 主 要 见 于 急 粒 变, 急 淋 变 极 少 见 ;3p53 突 变 常 见 于 有 17P- 异 常 患 者 ;4p53 突 变 能 导 致 CML 的 急 粒 变 最 近, 又 有 钙 调 素 基 因 甲 基 化 程 度 端 粒 长 度 和 端 粒 酶 活 性 改 变 与 CML 急 变 关 系 的 研 究 报 道, 但 其 意 义 尚 待 进 一 步 阐 明 临 床 表 现 1. 慢 性 期

5 (1) 症 状 : 通 常 大 多 数 CML 患 者 临 床 上 处 于 慢 性 或 稳 定 阶 段, 此 期 可 持 续 3~4 年 常 见 的 症 状 包 括 : 贫 血 脾 区 不 适 出 血 及 乏 力 体 重 减 轻 和 低 热 等 代 谢 增 高 的 表 现 20%~40% 的 患 者 无 症 状, 因 常 规 体 检 发 现 白 细 胞 数 血 小 板 数 增 高 或 脾 脏 肿 大 而 诊 断 少 数 病 人 有 痛 风 性 小 关 节 疼 痛 此 外, 还 有 视 力 障 碍 神 经 系 统 病 变 以 及 阴 茎 异 常 勃 起 等 慢 性 期 患 者 不 易 感 染, 发 热 少 见 (2) 体 征 : 主 要 表 现 为 脏 器 浸 润 90% 患 者 脾 脏 肿 大, 程 度 不 一, 肋 下 可 及 至 巨 脾 伸 延 至 盆 腔, 质 硬 常 有 明 显 切 迹 脾 栓 塞 时 脾 区 可 触 及 摩 擦 感 或 闻 及 摩 擦 音 可 有 轻 到 中 度 肝 脏 肿 大, 淋 巴 结 肿 大 少 见 胸 骨 常 有 压 痛, 以 胸 骨 柄 的 下 端 为 著 眼 底 视 网 膜 浸 润, 可 见 到 视 网 膜 血 管 迂 回 扩 张, 并 可 见 呈 片 状 的 出 血 斑 以 及 白 色 浸 润 中 心 2. 急 变 期 慢 性 期 经 过 数 月 或 数 年 之 后, 恶 性 造 血 干 细 胞 极 度 增 生, 骨 髓 原 粒 + 早 幼 粒 细 胞 20%, 可 伴 由 血 小 板 衍 生 生 长 因 子 过 多 引 起 的 骨 髓 纤 维 化 改 变 每 个 病 人 何 时 急 变 尚 不 能 预 测 一 旦 发 生 急 变, 病 情 迅 速 恶 化, 治 疗 非 常 困 难, 存 活 期 很 少 超 过 6~12 个 月 (1) 症 状 : 有 不 明 原 因 的 发 热 脾 进 一 步 肿 大 ; 出 现 骨 痛 出 血 以 及 髓 外 肿 物 等 浸 润 现 象, 如 淋 巴 结 肿 大 皮 肤 软 组 织 肿 块 或 溶 骨 性 病 变 (2) 急 变 类 型 : 1 约 65% 为 急 粒 变 : 包 括 :A. 原 始 粒 细 胞 危 象, 病 情 突 然 骤 变, 骨 髓 或 血 液 中 出 现 大 量 的 原 始 粒 细 胞, 原 粒 + 早 幼 粒 >90%, 病 情 发 展 快, 病 程 短, 一 般 在 1~2 个 月 内 死 亡 ;B. 慢 粒 急 变, 指 CML 经 数 周 至 数 月 的 转 变 过 程, 出 现 急 性 白 血 病 的 所 有 征 象 骨 髓 中 原 始 + 早 幼 粒 >20% 对 治 疗 耐 药, 生 存 期 不 超 过 6 个 月 2 约 30% 为 急 淋 变 : 包 括 普 通 型 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (C-ALL) 非 T 非 B 淋 巴 细 胞 白 血 病 前 B 细 胞 白 血 病 及 B T 细 胞 白 血 病 急 淋 变 经 过 长 春 新 碱 及 泼 尼 松 可 获 暂 时 的 缓 解, 但 最 终 在 0.5~1 年 内 死 亡 35% 为 其 他 少 见 类 型 的 急 髓 变 : 包 括 组 织 细 胞 变 红 白 血 病 变 巨 核 细 胞 变 及 急 性 单 核 细 胞 变 血 象 骨 髓 象 细 胞 形 态 学 等 改 变 有 其 相 应 的 特 征, 且 预 后 差, 绝 大 多 数 患 者 急 变 后 6 个 月 内 死 亡

6 3. 加 速 期 介 于 慢 性 期 和 急 性 期 之 间, 此 期 临 床 开 始 出 现 低 热 脾 大 等 现 象, 贫 血 逐 渐 加 重, 白 细 胞 持 续 上 升, 幼 稚 细 胞 开 始 增 多, 原 粒 + 早 幼 粒 10%, 对 原 来 有 效 的 药 物 出 现 耐 药 在 数 周 或 数 月 内 即 可 演 变 成 典 型 的 急 性 期 染 色 体 在 此 期 已 有 变 化 如 急 性 期, 故 染 色 体 的 改 变 早 于 血 液 学 和 临 床 的 转 变, 可 作 为 疾 病 进 展 及 预 后 判 断 的 指 标 并 发 症 1. 慢 性 期 部 分 病 人 可 出 现 脾 栓 塞, 脾 破 裂 脾 出 血 2. 加 速 期 急 变 期 可 合 并 感 染 发 热 贫 血 性 心 脏 病 心 衰 等 并 发 症 急 性 痛 风 性 关 节 炎 可 并 发 肺 中 枢 神 经 系 统 某 些 特 殊 感 觉 器 官 和 阴 茎 等 循 环 血 管 内 血 流 受 阻, 出 现 相 应 的 症 状 和 体 征, 如 呼 吸 急 促 呼 吸 困 难 发 绀 头 晕 语 言 不 清, 谵 妄 昏 迷 视 物 模 糊 耳 鸣 听 力 减 退 及 阴 茎 异 常 勃 起 实 验 室 检 查 1. 慢 性 期 (1) 血 象 : 白 细 胞 数 常 >50 10 /L 有 时 可 达 /L 以 上 约 1/3 患 者 血 红 蛋 白 <110g/L, 贫 血 多 为 正 常 细 胞 正 色 素 性 血 小 板 往 往 增 多, 有 时 高 达 /L, 少 数 病 人 可 正 常 减 少 血 涂 片 检 查 中 可 见 不 同 成 熟 阶 段 的 粒 细 胞, 以 中 晚 幼 粒 细 胞 阶 段 居 多 原 料 细 胞 <5%, 原 粒 + 早 幼 粒 细 胞 10%, 嗜 酸 性 及 嗜 碱 性 粒 细 胞 增 多, 有 少 量 有 核 红 细 胞 出 现 (2) 骨 髓 象 : 增 生 极 度 活 跃 或 明 显 活 跃, 以 粒 系 为 著, 粒 与 红 之 比 可 增 至 10 1~20 1, 粒 系 各 阶 段 均 增 加, 以 中 晚 幼 粒 细 胞 增 加 为 主 嗜 酸 性 与 嗜 碱 性 粒 细 胞 比 例 明 显 高 于 正 常, 巨 核 细 胞 及 血 小 板 亦 增 多 (3) 中 性 粒 胞 碱 性 磷 酸 酶 (ALP): 染 色 积 分 减 低 或 接 近 于 零 (4) 细 胞 遗 传 及 分 子 生 物 学 检 查 :90% 以 上 的 慢 性 期 患 者 骨 髓 中 期 分 裂 细 胞 往 往 Ph 染 色 体 阳 性, 分 带 技 术 证 明 9 号 染 色 体 长 臂 3 区 4 带 与 22 号 染 色 体 1 区 1 带 部 分 片 段 相 互 易 位, 即 t(9;22)(q34;11) 荧 光 素 染 色 体 原 位 杂 交 术 (FISH) 敏 感 性 更 高 提 取 骨 髓 或 外 周 血 单 个 核 细 胞 的 DNA, 经 DNA 印 迹 法 可 检 测 到 bcr 基 因 重 排, 发 生 在 5' 端 (b3a2) 若 提 取 骨 髓 或 血 单 个 核 细 胞 部 RNA, 经 反 转 录 聚 合 酶 链 反 应 (RT-PCR) 术 可 检 测 到 bcr/abl 转 录 产 物 mrna, 是 目 前 最 灵 敏 而 又 特 异 的 方 法 (5) 血 清 生 化 测 定 : 血 清 尿 酸 乳 酸 脱 氢 酶 及 溶 菌 酶 往 往 增 高

7 2. 急 变 期 贫 血 迅 速 加 重, 骨 髓 及 外 周 血 中 原 始 粒 细 胞 明 显 增 多 骨 髓 原 始 粒 细 胞 20%, 如 为 急 性 危 象 则 可 达 卡 90% 以 上, 血 小 板 减 少, 中 性 分 叶 核 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 可 升 高 或 正 常, 遗 传 学 检 查, 常 为 非 整 倍 体, 除 t(9; 22)(q341;q11) 的 Ph 染 色 体 外, 还 附 加 其 他 染 色 体 的 异 常, 如 出 现 第 二 个 Ph 染 色 体, 或 多 一 个 8 号 染 色 体 (+8), 或 者 说 17 号 染 色 体 长 臂 等 臂 缺 失 (ISO17q-) 3. 加 速 期 白 细 胞 持 续 上 升, 幼 稚 细 胞 开 始 增 多, 原 粒 + 早 幼 粒 10% 其 他 辅 助 检 查 1. 骨 髓 活 检 病 理 切 片 银 染 常 示 网 状 纤 维 增 生, 约 一 半 患 者 为 显 著 增 生 2. 根 据 病 情, 症 状 体 征 选 择 做 X 线 CT MRI B 超 心 电 图 等 检 查 诊 断 典 型 的 CML 伴 有 脾 大, 外 周 血 白 细 胞 数 增 高, 可 见 各 阶 段 幼 稚 粒 细 胞, 嗜 酸 和 嗜 碱 粒 细 胞 增 高 骨 髓 增 生 明 显 或 极 度 活 跃, 以 粒 细 胞 系 增 生 为 主, 中 性 晚 幼 及 杆 状 核 粒 细 胞 明 显 增 生, 嗜 酸 和 ( 或 ) 嗜 碱 粒 细 胞 亦 增 多, 巨 核 细 胞 系 常 增 生 中 性 粒 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 积 分 (ALP) 减 低 细 胞 遗 传 学 检 查 有 Ph 染 色 体 或 应 用 分 子 生 物 学 方 法 检 测 出 BCR-ABL 基 因 重 排 或 融 合, 诊 断 并 不 困 难 诊 断 标 准 : 典 型 CML 又 称 为 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (CGL), 必 须 具 Ph 染 色 体 阳 性 BCR-ABL 融 合 基 因 阳 性, 或 Ph 染 色 体 阴 性, 但 BCR-ABL 融 合 基 因 阳 性 同 时 须 并 有 下 列 两 项 之 一 者 :1 外 周 血 白 细 胞 升 高, 以 中 性 粒 细 胞 为 主, 不 成 熟 粒 细 胞 >10%, 原 始 细 胞 (Ⅰ+Ⅱ 型 )<10% 2 骨 髓 增 生 明 显 至 极 度 活 跃, 以 中 性 中 幼 粒 细 胞 及 以 下 阶 段 中 性 粒 细 胞 为 主, 原 始 细 胞 (Ⅰ+Ⅱ 型 )<10% 1. 分 期 标 准 因 为 90% 的 CML 经 中 数 时 间 约 3 年 的 慢 性 期 后, 不 可 避 免 地 进 入 加 速 期, 最 后 进 一 步 发 展 至 急 变 期, 以 急 性 白 细 胞 病 告 终, 故 必 须 了 解 每 期 的 特 征 下 面 介 绍 国 内 目 前 应 用 的 分 期 标 准 (1) 慢 性 期 : 1 临 床 表 现 : 无 症 状, 或 仅 有 低 热 乏 力 多 汗 体 重 减 轻 等 症 状 2 血 象 : 白 细 胞 计 数 升 高, 主 要 为 中 性 中 幼 晚 幼 杆 状 和 分 叶 粒 细 胞, 原 始 细 胞 (Ⅰ+Ⅱ 型 )<10%, 嗜 碱 和 嗜 酸 细 胞 增 多, 可 有 少 量 幼 稚 红 细 胞 3 骨 髓 象 : 增 生 明 显 至 极 度 活 跃, 以 粒 系 增 生 为 主 中 晚 幼 及 杆 状 粒 细 胞 增 多, 原 始 细 胞 (Ⅰ+Ⅱ 型 )<10%

8 4Ph 染 色 体 和 ( 或 )BCR-ABL 融 合 基 因 阳 性 5 外 周 血 CFU-GM 培 养 : 集 落 和 集 簇 数 较 正 常 明 显 升 高 (2) 加 速 期 具 有 下 列 任 意 2 项 者, 即 可 诊 断 1 不 明 原 因 的 发 热, 贫 血 出 血 加 重 和 ( 或 ) 骨 骼 疼 痛 2 脾 进 行 性 肿 大 3 非 药 物 引 起 的 血 小 板 进 行 性 减 少 或 增 多 4 外 周 血 嗜 碱 细 胞 >20% 5 外 周 血 和 ( 或 ) 骨 髓 中 原 始 细 胞 (Ⅰ+Ⅱ 型 ) 10%, 但 <20% 6 骨 髓 病 理 有 胶 原 纤 维 显 著 增 生 7 出 现 Ph 染 色 体 以 外 的 染 色 体 异 常 (8 号 17 号 19 号 及 22 号 最 为 常 见 ) 8 对 传 统 的 抗 CGL 药 物 治 疗 失 效 9CFU-GM 增 生 和 分 化 缺 陷, 集 簇 增 加, 集 簇 / 集 落 比 值 增 高 (3) 急 变 期 具 有 下 列 任 意 一 项 者, 即 可 诊 断 1 外 周 血 或 骨 髓 中, 原 始 细 胞 (Ⅰ+Ⅱ 型 ), 或 原 始 + 幼 稚 淋 巴 细 胞, 或 原 始 + 幼 稚 单 核 细 胞 20% 2 外 周 血 原 始 细 胞 (Ⅰ+Ⅱ 型 )+ 早 幼 粒 细 胞 30% 3 骨 髓 原 始 细 胞 (Ⅰ+Ⅱ 型 )+ 早 幼 粒 细 胞 50% 4 髓 外 原 始 细 胞 浸 润 1987 年 国 际 骨 髓 移 植 登 记 组 的 分 期 标 准 和 国 内 标 准 大 体 相 同 2.CML 变 异 型 (1) 慢 性 中 性 粒 细 胞 白 血 病 (chronic neutrophilic leukemia,cnl): 患 者 Ph 染 色 体 阴 性,BCR-ABL 融 合 基 因 阴 性 ANL 的 临 床 表 现 和 血 液 学 改 变 也 不 同 于 典 型 的 CML, 患 者 通 常 脾 仅 轻 度 肿 大 ; 外 周 血 白 细 胞 升 高 幅 度 在 (30~ 50) 10 /L, 绝 大 多 数 为 成 熟 的 中 性 分 叶 核 细 胞, 嗜 碱 细 胞 通 常 不 增 多,ALP 染 色 积 分 升 高 ; 骨 髓 也 以 成 熟 的 中 性 粒 细 胞 为 主, 病 程 进 展 和 CGL 大 致 相 同 2001 年 WH0 髓 系 肿 瘤 新 分 类 方 案 已 将 CNL 归 入 骨 髓 增 生 性 疾 病, 而 不 再 归 属 于 CML (2) 慢 性 粒 单 核 细 胞 白 血 病 (CMML): 患 者 Ph 染 色 体 阴 性 BCR-ABL 融 合 基 因 阴 性 其 临 床 及 血 液 学 改 变 也 不 同 于 典 型 的 CML, 患 者 脾 通 常 不 肿 大, 或 仅

9 轻 度 肿 大 ; 外 周 血 白 细 胞 升 高 幅 度 较 低, 甚 少 > /L 幼 稚 中 性 粒 细 胞 <5%, 而 成 熟 单 核 细 胞 明 显 增 多, 绝 对 数 >1 10 /L; 骨 髓 中 粒 系 增 生 明 显, 成 熟 单 核 细 胞 也 轻 度 增 多, 幼 红 细 胞 比 例 常 >15%, 但 各 系 基 本 无 病 态 造 血, 或 甚 轻 ; 病 程 进 展 快 于 CGL, 治 疗 效 果 较 差 2001 年 WHO 髓 系 肿 瘤 分 类 方 案 已 将 CMML 归 入 骨 髓 增 生 异 常 / 骨 髓 增 生 性 疾 病 (MD/MPD) (3) 幼 年 性 CML(juvenlile CML,jCML): 发 生 于 青 少 年 的 DML, 大 多 数 在 临 床 表 现 血 液 学 改 变 及 细 胞 遗 传 学 和 典 型 的 CML 一 样, 仅 是 同 一 种 疾 病 发 生 于 年 轻 人 但 另 一 种 青 少 年 CML, 是 一 种 不 同 于 典 型 CML 的 疾 病 :1 其 Ph 染 色 体 阴 性,BCR-ABL 融 合 基 因 也 阴 性, 也 无 其 他 染 色 体 异 常 2 临 床 常 有 皮 肤 损 害, 病 情 进 展 迅 速, 雷 同 于 急 性 髓 性 白 血 病 (AML) 3 骨 髓 中 粒 和 单 核 细 胞 系 同 时 增 生, 原 始 细 胞 <20%, 有 人 建 议 称 为 青 少 年 粒 单 核 细 胞 白 血 病 (juvenile mohocytic leukemia) 4 血 白 细 胞 升 高 幅 度 低 于 典 型 的 CML, 不 成 熟 粒 细 胞 的 比 例 较 高, 但 嗜 碱 细 胞 正 常 或 仅 稍 增 多, 而 单 核 细 胞 >1 10 /L 5 具 特 征 性 的 是 血 红 蛋 白 电 泳 显 示,50% 的 患 者 HbF 升 高, 而 HbA 减 少, 以 及 红 细 胞 碳 酸 酐 酶 含 量 降 低 6 血 小 板 常 减 少, 骨 髓 巨 核 细 胞 也 减 少 具 有 上 述 特 点 的 CML, 称 为 jcml 其 和 单 体 γ 综 合 征 十 分 相 似, 但 染 色 体 检 查 可 鉴 别 之 上 述 WHO 新 分 类 方 案 中, 已 将 jcml 归 入 MD/MPD (4) 不 典 型 CML(Atypical CML,aCML):aCML 和 典 型 的 CML, 在 临 床 和 实 验 室 检 查 中 均 有 相 类 似 的 异 常, 但 程 度 轻, 故 称 为 acml( 包 括 脾 肿 大 血 白 细 胞 升 高 幅 度, 未 成 熟 中 性 粒 细 胞 比 例 及 嗜 碱 细 胞 数 ) 此 外,aCML 常 有 贫 血 外 周 血 单 核 细 胞 轻 度 增 多 1/3 患 者 ALP 积 分 升 高 骨 髓 红 系 细 胞 相 对 较 多, 且 伴 多 系 细 胞 病 态 造 血 随 病 程 进 展 常 以 骨 髓 衰 竭 告 终, 而 急 性 变 少 见 acml 和 典 型 的 CML 最 主 要 的 区 别 在 于 其 Ph 染 色 体 及 BCR-ABL 融 合 基 因 均 阴 性, 而 常 有 其 他 染 色 体 异 常, 如 三 体 8 预 后 明 显 差 于 CGL, 中 数 生 存 期 仅 1~1.5 年 上 述 WHO 新 分 类 方 案 中, 也 已 将 acml 归 入 MD/MPD 3. 按 预 后 因 素 分 期 : 国 外 有 学 者 根 据 不 良 预 后 因 素 或 回 归 方 程 计 算 结 果 提 出 了 一 些 分 期 标 准 ( 表 1)

10 分 组 : 尽 管 已 提 出 过 几 个 分 组 模 式, 但 迄 今 较 为 公 认 的 是 Sokal 等 (1984) 在 国 际 CMI 预 后 研 究 组 上 提 出 的 相 对 危 险 公 式 : 男 性 为 1, 女 性 为 2, 血 细 胞 比 容 以 % 计 算 按 上 述 公 式 计 算 相 对 危 险 值, 可 将 CML 患 者 分 为 低 危 组 (<0.8), 中 危 组 (0.8~1.2) 和 高 危 组 (>1.2)

11 由 于 上 述 公 式 主 要 是 根 据 常 规 化 疗 ( 主 要 是 白 消 安 和 羟 基 脲 ) 患 者 推 论 出 来 的, 对 用 IFN-α 治 疗 的 患 者 的 价 值 相 对 较 差 最 近,Hasford 等 依 据 1300 例 用 IFN-α 治 疗 患 者 的 资 料 提 出 了 一 新 积 分 系 统 诊 断 评 析 : 临 床 上 遇 原 因 不 明 的 脾 明 显 肿 大 胸 骨 压 痛 外 周 血 白 细 胞 数 明 显 升 高 和 ( 或 ) 嗜 碱 嗜 酸 细 胞 增 多 的 患 者, 均 要 警 惕 CML 的 存 在, 及 时 进 行 血 涂 片 仔 细 观 察 有 核 细 胞 形 态, 如 出 现 一 定 数 量 的 中 性 晚 中 幼 粒 细 胞, 在 排 除 了 类 白 血 病 反 应 后, 即 可 做 出 CML 的 初 步 诊 断 故 重 视 临 床 查 体 及 血 常 规 检 查, 可 为 CML 的 诊 断 提 供 极 有 价 值 的 信 息 骨 髓 穿 刺 显 示 增 生 明 显 或 极 度 活 跃, 且 以 粒 细 胞 系 为 主, 其 中 主 要 为 中 性 中 幼 粒 细 胞 及 以 下 阶 段 中 性 粒 细 胞, 即 可 基 本 诊 断 为 CML 按 照 国 际 标 准, 诊 断 CML 应 有 细 胞 遗 传 学 和 ( 或 ) 分 子 生 物 学 证 据, 即 检 出 Ph 染 色 体 和 ( 或 )BCR- ABL 融 合 基 因, 或 至 少 检 出 后 者 所 表 达 的 BCR-ABL 融 合 蛋 白 尤 其 在 临 床 或 血 液 学 不 典 型 的 病 例, 更 需 进 行 这 方 面 的 检 查, 以 提 高 诊 断 及 鉴 别 诊 断 的 水 平 鉴 别 诊 断 1. 在 不 典 型 情 况 下 CML 应 与 类 白 血 病 反 应 鉴 别 类 白 血 病 反 应 可 继 发 于 休 克 严 重 感 染 结 核 病 晚 期 肿 瘤 或 妊 娠 中 后 期, 白 细 胞 数 多 低 于 /L, 中 性 粒 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 染 色 积 分 往 往 升 高, 不 伴 有 Ph 染 色 体 及 bcr/abl 融 合 基 因 异 常, 原 发 疾 病 控 制 后, 白 细 胞 可 恢 复 正 常 尚 需 与 原 发 性 骨 髓 纤 维 化 (MF) 鉴 别,MF 常 有 明 显 的 脾 大 白 细 胞 和 血 小 板 可 以 增 高, 血 片 中 出 现 幼 粒 幼 红 细 胞, 易 和 CML 相 混 淆 但 是 MF 患 者 Ph 染 色 体 阴 性, 骨 髓 活 检 网 状 纤 维 及 胶 原 纤 维 增 生 2.Ph 阳 性 ALL 需 与 无 慢 性 期 的 CML 急 淋 变 相 鉴 别 两 者 临 床 表 现 相 似, 后 者 脾 大 较 明 显,Ph 阳 性 ALL 在 完 全 缓 解 期 染 色 体 核 型 可 恢 复 正 常, 复 发 时 再 现 CML 急 淋 变 者 Ph 染 色 体 难 以 消 减, 还 伴 有 附 加 染 色 体 异 常 从 分 子 水 平 检 测 可 发 现 约 半 数 Ph 阳 性 ALL 的 融 合 基 因 及 其 表 达 产 物 与 CML 相 同 断 裂 点 在 M-bcr, 其 bcr/abl 产 物 为 p210 另 半 数 Ph 阳 性 ALL 的 断 裂 点 在 M-bcr 上 游 约 40kb 的 M-bcr 区, 蛋 白 产 物 为 p190 当 做 基 因 检 测 时 需 用 有 别 于 Ph 阳 性 CML 的 引 物 及 探 针, 以 此 可 区 别 于 CML 3.CML 还 需 和 原 属 CML 的 几 种 相 关 疾 病 鉴 别 因 为 它 们 均 有 外 周 血 白 细 胞 数 升 高 出 现 幼 稚 粒 细 胞 ; 骨 髓 增 生 明 显 或 极 度 活 跃, 以 粒 细 胞 系 为 主 ; 常 伴

12 脾 大 等 征 象 CML 和 这 些 相 关 疾 病 鉴 别 关 键 点 是 Ph 染 色 体 和 bcr/abl 融 合 基 因 的 检 测,CML 为 阳 性, 而 相 关 疾 病 为 阴 性 下 面 再 简 单 列 出 其 他 的 鉴 别 要 点 (1) 慢 性 中 性 粒 细 胞 白 血 病 (CNL): 骨 髓 中 增 生 的 细 胞 主 要 为 成 熟 的 中 性 分 叶 核 细 胞 外 周 血 中 性 粒 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 (ALP) 染 色 积 分 常 升 高 目 前 WHO 分 类 中 已 将 CNL 归 入 骨 髓 增 生 性 疾 病 范 畴 (2) 不 典 型 CML(aCML): 实 质 上 是 一 种 本 质 上 和 典 型 CML 完 全 不 同 的 疾 病, 命 名 也 不 合 适 acml 在 病 程 早 期 即 有 贫 血 血 小 板 减 少, 而 白 细 胞 增 高 幅 度 低, 或 不 增 高 ; 外 周 血 嗜 碱 粒 细 胞 极 少 或 缺 如 ; 骨 髓 常 有 一 系 或 多 系 病 态 造 血 ; 脾 大 不 显 著 ; 晚 期 常 表 现 为 骨 髓 衰 竭, 急 性 变 者 <50% (3) 慢 性 粒 单 核 细 胞 白 血 病 (CMML): 原 FAB 分 型 中 属 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 (MDS) 的 CMML 有 明 显 的 病 态 造 血 及 原 始 细 胞 增 多 (RAEB), 同 时 伴 外 周 血 单 核 细 胞 >1 10 /L, 不 易 和 CML 混 淆 另 一 类 称 为 增 生 型 CMML 则 应 仔 细 鉴 别, 除 上 述 的 Ph 染 色 体 及 bcr/abl 融 合 基 因 阴 性 外, 外 周 血 单 核 细 胞 >1 10 /L 为 主 要 鉴 别 点 (4) 幼 年 型 粒 单 核 细 胞 白 血 病 (JMML): 是 一 种 十 分 少 见 的 儿 童 慢 性 髓 细 胞 白 血 病, 临 床 上 常 有 发 热 贫 血, 尤 其 伴 皮 损, 如 面 部 斑 丘 疹 黄 色 瘤 及 牛 奶 咖 啡 斑 其 外 周 血 单 核 细 胞 >1 10 /L 是 和 CML 的 鉴 别 要 点 上 述 acml CMMIL 及 JMML 在 WHO 分 类 中 归 入 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 / 骨 髓 增 生 性 疾 病 (MDS/MPD) 范 畴 治 疗 CML 的 疗 效 判 断 包 括 血 液 学 缓 解 细 胞 遗 传 学 缓 解 ( 即 Ph 细 胞 消 失 率 ) 和 分 子 生 物 学 缓 解 ( 即 BCR-ABL 融 合 基 因 转 阴 率 ), 由 于 此 三 种 不 同 的 缓 解 程 度 与 CML 患 者 的 生 存 期 显 著 相 关, 因 此 现 代 CML 治 疗 的 主 要 目 的 是 如 何 提 高 后 两 者 的 缓 解 率, 争 取 患 者 获 得 长 期 无 病 生 存 1. 常 规 治 疗 CML 就 诊 或 复 发 时 常 有 高 尿 酸 症, 因 此, 治 疗 前 应 予 别 嘌 醇 300mg/d, 口 服, 并 充 分 补 液 以 维 持 尿 量 ; 如 果 患 者 有 大 量 细 胞 溶 解 的 危 险 因 素, 则 别 嘌 醇 给 药 量 及 给 药 次 数 均 应 增 加, 并 应 维 持 尿 量 在 150ml/h 由 于 别 嘌 醇 可 出 现 过 敏 性 皮 炎, 因 此 在 白 细 胞 数 下 降 至 正 常 脾 大 明 显 缩 小 无 明 显 高 尿 酸 血 症 后 应 停 用 2. 单 药 化 疗

13 (1) 白 消 安 ( 马 利 兰 ): 是 第 一 个 广 泛 应 用 于 CML 治 疗 的 化 疗 药 物 其 疗 效 于 1968 年 经 随 机 比 较 得 以 肯 定 常 用 剂 量 为 4~6mg/d, 口 服 由 于 该 药 有 明 显 的 后 效 应, 因 此 当 白 细 胞 计 数 下 降 至 /L 左 右 应 减 量 或 停 药 大 部 分 患 者 需 维 持 治 疗, 维 持 剂 量 可 降 至 2mg, 口 服,2 次 / 周, 约 95% 的 慢 性 期 患 者 有 效, 白 细 胞 计 数 下 降 脾 缩 小 血 细 胞 比 容 升 高 一 般 状 况 恢 复 正 常 白 消 安 ( 马 利 兰 ) 治 疗 常 不 能 使 Ph 染 色 体 消 失, 白 消 安 ( 马 利 兰 ) 治 疗 的 目 的 是 控 制 慢 性 期, 减 少 死 亡 率 该 药 的 主 要 副 作 用 有 严 重 骨 髓 抑 制 皮 肤 色 素 沉 着 乏 力 发 热 和 腹 泻 为 特 征 的 类 似 于 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 的 综 合 征 和 肺 纤 维 化 (2) 羟 基 脲 :1993 年 通 过 随 机 对 照 系 列 比 较 证 实 羟 基 脲 (HU) 优 于 白 消 安 ( 马 利 兰 ) 其 中 位 生 存 期 删 组 明 显 好 于 BUS 组 ( 分 别 为 58 个 月 和 45 个 月 ),5 年 生 存 率 分 别 为 44% 和 32% 由 于 该 药 毒 性 小, 可 延 长 CML 慢 性 期 和 有 利 于 患 者 进 行 造 血 干 细 胞 移 植 等 优 点, 现 已 成 为 CML 的 首 选 化 学 治 疗 药 物 依 白 细 胞 计 数, 起 始 剂 量 为 1~4g/d, 口 服 ; 当 白 细 胞 下 降 至 /L 时 改 为 l~2g/d, 维 持 量 为 0.5~2.0g/d; 当 白 细 胞 计 数 下 降 至 5 10 /L 时 应 暂 停 HU 的 副 作 用 轻, 可 有 皮 肤 丘 疹 骨 髓 细 胞 巨 幼 变 大 红 细 胞 增 多 月 经 量 增 多 秃 发 等, 但 骨 髓 抑 制 少, 没 有 发 生 肺 纤 维 化 者 部 分 患 者 可 有 Ph 染 色 体 阳 性 率 减 低 最 近 有 研 究 发 现 羟 基 脲 (HU) 可 延 缓 CML 患 者 骨 髓 纤 维 化 的 发 生, 对 早 期 轻 度 纤 维 化 患 者 有 逆 转 作 用 (3) 靛 玉 红 及 其 衍 生 物 甲 异 靛 : 靛 玉 红 和 甲 异 靛 是 中 国 医 学 科 学 院 血 液 学 研 究 所 经 过 20 多 年 研 究 首 创 用 于 治 疗 CNL 的 新 药 单 用 靛 玉 红 100~300mg/d, 分 3~4 次 口 服, 总 有 效 率 为 95.8% 单 用 甲 异 靛 75~150mg/d, 分 3 次 口 服, 总 缓 解 率 为 80.6% 与 BUS 和 HU 相 比, 其 缩 脾 效 果 明 显 好 于 前 者 最 近, 研 究 证 实 甲 异 靛 长 期 疗 效 与 HU 相 似, 甲 异 靛 联 合 羟 基 脲 (HU) 可 明 显 延 长 患 者 慢 性 期, 降 低 患 者 5 年 急 变 率 部 分 患 者 可 有 Ph 染 色 体 阳 性 率 减 低 主 要 副 作 用 有 不 同 程 度 的 骨 关 节 疼 痛 恶 心 纳 差 腹 痛 腹 泻 等 消 化 道 反 应, 极 少 在 治 疗 期 间 出 现 骨 髓 抑 制 (4) 其 他 : 国 内 外 有 单 用 环 磷 酰 胺 巯 嘌 呤 (6- 巯 基 嘌 呤 ) 氧 芬 胂 ( 马 法 兰 ) 苯 丁 酸 氮 芥 ( 瘤 可 宁 ) 二 溴 甘 露 醇 乌 拉 非 汀 ( 合 520) 秋 水 仙 胺 二 溴 卫 矛 醇 卡 波 醌 三 尖 杉 碱 等 治 疗 CML 慢 性 期 患 者, 这 些 药 物 虽 均 对 CML 有

14 效, 但 没 有 一 种 药 物 的 疗 效 比 BUS 或 HU 好 最 近 有 长 疗 程 高 三 杉 尖 酯 碱 2.5mg/(m d), 静 滴, 第 1~14 天, 使 6% CML 患 者 获 得 完 全 细 胞 遗 传 学 缓 解 的 报 道 3. 干 扰 素 治 疗 1983 年 Talpaz 等 报 道 单 用 天 然 干 扰 素 (IFN) 治 疗 CML CP 患 者 51 例, 其 中 71%(36 例 ) 获 血 液 学 缓 解, 且 7 例 (14%)Ph 染 色 体 消 失 此 后 关 于 天 然 和 重 组 干 扰 素 治 疗 CML 的 疗 效 观 察 表 明 血 液 学 缓 解 率 为 61%~80%( 中 位 64%),29%~65% 的 患 者 有 不 同 程 度 的 细 胞 遗 传 学 缓 解, 现 已 成 为 CML 的 首 选 治 疗 药 物 尽 管 迄 今 关 于 干 扰 素 (IFN) 治 疗 CML 取 得 了 一 些 共 识 :1 天 然 干 扰 素 与 重 组 人 干 扰 素 治 疗 CML 疗 效 相 似 ;2 持 续 用 药 比 间 歇 用 药 好, 大 剂 量 比 小 剂 量 疗 效 好, 初 治 病 例 的 血 液 学 完 全 缓 解 明 显 比 复 治 者 高, 加 速 期 的 疗 效 比 慢 性 期 差 ; 3 肌 内 注 射 或 皮 下 注 射 比 静 脉 注 射 好 但 仍 存 在 诸 多 问 题 尚 待 解 决 :A. 干 扰 素 (IFN) 是 否 可 以 延 长 CML 患 者 生 存 期 : 最 近 发 表 的 干 扰 素 (IFN) 治 疗 CML 的 大 系 列 随 机 对 照 研 究 结 果 不 一 致, 意 大 利 协 作 组 和 英 国 MCR 的 结 果 显 示 干 扰 素 (IFN) 治 疗 组 较 羟 基 脲 (HU)( 或 白 消 安 (BUS)) 治 疗 组 生 存 期 明 显 延 长, 二 者 有 显 著 性 差 异, 而 德 国 CML 研 究 组 的 结 果 则 发 现 二 者 生 存 期 并 无 区 别 ( 表 2);B. 干 扰 素 (IFN) 的 最 适 剂 量 和 用 药 时 间 : 至 今 尚 无 一 致 意 见, 但 一 般 为 干 扰 素 (IFN) 的 起 始 剂 量 应 为 5MU/(m d),2~3 周 后 剂 量 增 至 9~12MU/d, 或 达 到 获 显 著 血 液 学 疗 效 [ 即 WBC 计 数 (2~4) 10 /L, 血 小 板 计 数 接 近 /L] 的 最 大 耐 受 量 及 患 者 出 现 毒 性 症 状 需 要 减 少 剂 量 可 望 获 细 胞 遗 传 学 缓 解 的 最 短 时 间 为 6 个 月, 一 般 用 至 病 情 进 展 或 出 现 不 可 耐 受 的 药 物 毒 性 ;C. 干 扰 素 (IFN) 种 类 与 疗 效 的 关 系 : 现 一 般 认 为 各 种 不 同 种 类 的 干 扰 素 a 临 床 疗 效 无 差 别, 干 扰 素 γ 疗 效 不 清, 干 扰 素 α 联 合 干 扰 素 γ 不 能 提 高 疗 效 ;D. 干 扰 素 (IFN) 联 合 其 他 化 疗 药 物 如 羟 基 脲 小 剂 量 阿 糖 胞 苷 20mg/(m d) 10 天 已 有 Ⅱ 期 临 床 观 察, 表 明 疗 效 优 于 单 用 IFN 干 扰 素 (IFN) 治 疗 CML 的 早 期 常 见 副 反 应 有 发 热 畏 寒 流 感 样 症 状 头 痛 等, 持 续 约 几 天 至 2 个 月 ; 晚 期 可 有 持 续 乏 力 食 欲 下 降 体 重 下 降, 少 数 病 例 可 有 贫 血 血 小 板 减 少 肝 肾 功 能 损 害 秃 发, 有 时 有 骨 骼 肌 肉 疼 痛 及 甲 状 腺 功 能 低 下 忧 郁 等, 严 重 者 可 有 心 绞 痛 注 意 力 不 集 中 记 忆 力 减 退 及 昏

15 睡 等 神 经 系 统 毒 性 表 现 剂 量 减 少 时 以 上 症 状 可 减 轻 或 消 失, 给 予 小 剂 量 解 热 镇 痛 药 如 对 乙 酰 氨 基 酚 ( 扑 热 息 痛 ) 等 可 解 除 上 述 副 作 用 4. 伊 马 替 尼 (ST1571 格 列 卫 ) 1998 年 6 月 伊 马 替 尼 (STl57l)( 亦 称 CGP57148 或 Gleevec) 开 始 Ⅰ 期 临 床 试 验, 共 83 例 干 扰 素 治 疗 失 败 的 慢 性 期 CML 患 者, 按 25~1000mg/d 共 分 14 个 剂 量 组 接 受 了 治 疗, 结 果 证 实 获 最 大 临 床 疗 效 的 最 低 剂 量 为 300mg/d,54 例 接 受 300mg/d 或 以 上 剂 量 的 患 者 中 53 例 (98%) 获 完 全 血 液 学 缓 解,31% 的 患 者 获 显 著 细 胞 遗 传 学 缓 解 受 此 结 果 鼓 舞, 58 例 慢 粒 急 变 或 Ph 急 性 白 血 病 患 者 接 受 了 治 疗, 剂 量 为 300~1000mg/d, 55%(21/38 例 ) 的 CML 急 粒 变 和 70%(14/20 例 ) 的 Ph ALL 患 者 获 血 液 学 疗 效 其 后 454 例 CP CML 181 例 AP CML 和 229 例 CML 急 粒 变 患 者 进 入 了 Ⅱ 期 临 床 试 验, 完 全 血 液 学 缓 解 率 分 别 为 91% 69% 和 29%, 显 著 细 胞 遗 传 学 缓 解 率 分 别 为 55% 24% 和 16% 2001 年 5 月 10 日 该 药 获 美 国 FDA 批 准 上 市, 现 正 在 全 球 范 围 进 行 Ⅲ 期 临 床 试 验 伊 马 替 尼 (ST1571) 的 作 用 机 制 是 抑 制 BCR-ABL 融 合 基 因 的 酪 氨 酸 激 酶 活 性 迄 今, 伊 马 替 尼 (STl571) 的 最 适 临 床 使 用 剂 量 尚 不 十 分 明 确,CP CML 的 推 荐 起 始 剂 量 为 400mg/d, 加 速 期 ( 急 变 期 ) 推 荐 起 始 剂 量 为 600mg/d, 无 效 患 者 可 增 量 至 800mg/d 由 于 伊 马 替 尼 (STl571) 的 半 衰 期 为 14~16 h, 因 此 1 次 /d 给 药 即 可 主 要 副 作 用 有 骨 髓 抑 制 恶 心 肌 肉 痉 挛 骨 骼 疼 痛 关 节 痛 皮 疹 腹 泻 水 肿 体 液 潴 留 和 肝 功 能 受 损 等 5. 联 合 化 疗 采 用 阿 糖 胞 苷 蒽 环 类 药 物 硫 鸟 嘌 呤 (6-TG) 环 磷 酰 胺 门 冬 酰 胺 酶 巯 嘌 呤 (6-MP) 依 托 泊 苷 (VP-16) 和 白 消 安 ( 马 利 兰 ) 等 药 物 组 成 不

16 同 的 联 合 强 烈 化 疗 方 案 治 疗 CML,Ph 染 色 体 减 少 率 高 于 常 规 单 药 治 疗 但 绝 大 部 分 研 究 表 明 并 不 能 明 显 延 长 生 存 期 ( 表 3) 最 近 人 们 又 采 用 联 合 化 疗 加 干 扰 素 a 疗 法 试 图 提 高 生 存 率 和 细 胞 遗 传 学 缓 解 率, 但 迄 今 结 果 并 不 理 想 6. 造 血 干 细 胞 移 植 (SCT) (1) 自 体 干 细 胞 移 植 (ASCT):CP CML 患 者 采 用 ASCT 的 结 果 表 明,CP 期 进 行 净 化 干 细 胞 的 ASCT 能 明 显 延 长 CML 的 生 存 期 近 年 来, 人 们 采 用 联 合 化 疗 动 员 Ph 外 周 血 干 细 胞, 干 扰 素 α 单 独 或 联 合 羟 基 脲 治 疗 CML 等 体 内 净 化 和 长 期 骨 髓 细 胞 培 养 4-HC 和 ASTA-Z 等 药 物 干 扰 素 反 义 寡 核 苷 酸 等 体 外 净 化 方 法 来 筛 选 Ph 外 周 血 干 细 胞, 尽 管 使 ASCT 后 Ph 转 阴 率 有 所 提 高, 但 净 化 干 细 胞 移 植 患 者 的 生 存 率 并 无 明 显 提 高 最 近,McGlare 等 总 结 分 析 欧 美 8 个 BMT 中 心 报 告 的 ASCT 治 疗 CML 的 效 果,200 例 患 者 中,CP142 例,AP30 例,BP 或 第 二 次 慢 性 期 ((CP2)28 例, 中 位 年 龄 42 岁, 诊 断 至 移 植 的 中 位 时 间 为 15 个 月,123 例 干 细 胞 来 源 于 骨 髓,73 例 来 源 于 外 周 血, 有 21 例 骨 髓 经 体 外 10 天 培 养 净 化,23 例 骨 髓 经 干 扰 素 γ 净 化, 移 植 后 中 位 随 访 48 个 月,CP 期 移 植 的 患 者 5 年 生 存 率 为 95%±5%,AP 期 为 27%±10%, 而 急 变 后 移 植 的 患 者 全 部 于 移 植 后 2 年 半 内 死 亡 预 后 分 析 表 明 : 年 龄 >40 岁 和 诊 断 至 移 植 的 时 间 过 长 为 不 利 因 素, 而 干 细 胞 来 源 ( 骨 髓 或 外 周 血 ) 及 体 外 净 化 对 生 存 无 影 响 (2) 异 体 干 细 胞 移 植 (Allo-SCT): 迄 今 异 体 骨 髓 移 植 (Allo-BMT) 是 惟 一 可 以 治 愈 CML 的 手 段 CP 移 植 的 存 活 率 比 在 AP 或 BP 好, 且 复 发 率 低 CP AP BP 移 植 后 3 年 存 活 率 分 别 为 55%~70% 10%~30% 0~20%, 复 发 率 分 别 为 20%

17 50% 和 75% BMT 前 接 受 过 BUS 治 疗 的 患 者 疗 效 差, 且 3 年 无 病 生 存 率 (DFS) 为 45%, 而 接 受 过 HU 治 疗 者 则 可 为 61% IFN-a 治 疗 对 BMT 治 疗 疗 效 无 影 响 各 种 预 处 理 方 案 如 Cy+TBI 白 消 安 (BUS)+Cy 对 疗 效 无 明 显 影 响 Allo-BMT 的 主 要 移 植 相 关 死 亡 原 因 是 GVHD 去 T 细 胞 Allo-BMT 虽 然 可 以 降 低 GVHD 发 生 率, 但 复 发 率 则 明 显 增 高, 提 示 移 植 物 抗 白 血 病 (GVL) 效 应 是 Allo-BMT 治 疗 CML 显 示 疗 效 的 重 要 因 素 尽 管 Allo-BMT 治 疗 CML 取 得 了 满 意 的 效 果, 但 仅 有 20%~25% 的 患 者 有 HLA 匹 配 的 同 胞 供 体 近 年 来, 对 无 关 供 体 的 Allo-BMT 治 疗 CML 的 研 究 已 取 得 了 可 喜 的 成 绩,2 年 DFS 为 31%, 但 其 移 植 失 败 率 高 达 16%,Ⅲ 和 Ⅳ 级 急 性 GVHD 发 生 率 约 为 54%, 严 重 慢 性 GVHD 亦 高 达 52% 最 近 已 有 研 究 表 明 应 用 异 体 外 周 血 干 细 胞 移 植 比 Allo-BMT 移 植 后 髓 系 和 免 疫 重 建 要 快, 二 者 近 期 疗 效 相 似, 远 期 疗 效 尚 待 确 定 此 外, 相 关 的 / 无 关 的 脐 血 移 植 非 骨 髓 清 除 性 造 血 干 细 胞 移 植 也 有 初 步 报 道 为 了 更 好 地 指 导 临 床 选 择 合 适 的 患 者 进 行 异 体 外 周 血 和 骨 髓 移 植, 欧 洲 外 周 血 和 骨 髓 移 植 组 根 据 3142 例 患 者 的 资 料, 提 出 了 预 后 判 定 积 分 系 统 ( 表 4) 根 据 该 积 分 系 统, 积 分 为 和 6 的 患 者 其 5 年 无 病 生 存 率 分 别 为 72% 70% 62% 48% 40% 18% 和 22%, 移 植 相 关 死 亡 率 为 20% 23% 31% 46% 51% 71% 和 73% 异 基 因 移 植 后 复 发 患 者 的 治 疗 包 括 第 2 次 移 植,rIFN-α 和 供 体 白 细 胞 输 注 (donor Leukocyte infusion,dli 可 使 约 75% 患 者 再 获 CR, 血 液 学 复 发 患 者 8 年 存 活 率 可 达 60%, 细 胞 遗 传 学 复 发 患 者 8 年 存 活 率 约 80%, 达 细 胞 遗 传 学 和 分 子 生 物 学 疗 效 的 中 位 时 间 为 4~6 个 月, 那 些 细 胞 遗 传 学 / 血 液 学 复 发 者 移 植 时 为 第 一 次 慢 性 期 (CPI) 移 植 后 缓 解 时 间 1 年 以 上 移 植 后 无 慢 性 GVHD 为 嵌 合 体 造 血 的 患 者 疗 效 较 佳 7. 急 变 期 的 治 疗 急 性 髓 系 细 胞 变 患 者 可 采 用 原 发 性 AML 治 疗 方 案, 但 CR 率 <20%, 且 完 全 缓 解 期 仅 几 周 或 几 个 月 25%~35% 的 急 变 患 者 为 急 淋 变 或 双 表 型 白 血 病 变, 尽 管 采 用 VDLP 方 案 约 60% 的 患 者 有 效, 约 有 1/3 患 者 可 返 回 CP2, 但 其 总 生 存 率 亦 仅 为 4~6 个 月, 造 血 干 细 胞 移 植 3 年 DFS 可 达 15%~ 20%

18 8. 新 的 治 疗 方 法 (1) 良 性 祖 细 胞 筛 选 和 扩 增 : 已 有 实 验 证 实 在 CML 患 者 骨 髓 CD34 HLA-DR 组 分 中 可 以 富 集 Ph 的 造 血 祖 细 胞, 因 此 可 以 据 此 筛 选 非 白 血 病 性 干 / 祖 细 胞, 通 过 体 外 扩 增 后 用 于 移 植 另 一 种 方 法 是 根 据 正 常 细 胞 和 白 血 病 细 胞 对 细 胞 因 子 的 不 同 反 应, 用 干 细 胞 因 子 缺 陷 的 基 质 来 进 行 长 期 培 养 有 利 于 良 性 细 胞 增 长 等 特 征 来 进 行 细 胞 的 功 能 筛 选 可 以 预 测, 随 着 富 集 和 扩 增 方 法 的 不 断 改 进, 富 集 Ph 细 胞 进 行 体 外 扩 增 后 用 于 移 植 是 今 后 CML 的 治 疗 方 向 之 一 (2) 反 义 寡 核 苷 酸 : 以 BCR/ABL 为 靶 标 设 计 的 反 义 寡 核 苷 酸 (amtisense oligonucleotide) 可 以 降 低 BCR/ABL 的 转 录 水 平 和 体 外 培 养 的 CML 细 胞 的 增 长 ( 可 能 通 过 诱 导 凋 亡 ), 现 主 要 用 作 CML 自 身 干 细 胞 移 植 的 净 化 已 有 用 BCR/ABL 和 C-MYB 反 义 寡 核 苷 酸 体 外 净 化 后 骨 髓 成 功 植 活 和 获 部 分 细 胞 遗 传 学 缓 解 的 初 步 报 道 反 义 寡 核 苷 酸 联 合 化 疗 药 物 方 案 现 已 在 SCID 小 鼠 动 物 实 验 证 实 可 显 著 延 缓 白 血 病 的 发 生 (3) 基 因 治 疗 : 已 有 用 反 转 录 病 毒 载 体 构 建 的 BCR/ABL 反 义 基 因 联 合 一 个 甲 氨 蝶 呤 (MT)X 耐 药 基 因 的 所 谓 双 基 因 治 疗 策 略 的 报 道, 体 外 实 验 结 果 表 明

19 该 方 法 可 用 于 CML 自 身 干 细 胞 移 植 体 外 净 化 和 移 植 后 化 疗, 以 进 一 步 根 除 微 小 残 留 病 (4) 免 疫 调 节 治 疗 : 现 已 有 具 有 免 疫 源 性 的 P210 BCR/ABL 融 合 片 段 和 结 合 主 要 组 织 相 容 性 工 类 抗 原 等 位 基 因 复 合 物 多 肽 的 报 道, 亦 已 建 立 识 别 BCR/ABL 表 达 细 胞 的 肽 特 异 性 CD4 T 细 胞 系, 体 外 实 验 证 实 利 用 肽 特 异 性 CD4 T 细 胞 可 以 使 P210 b3a2 产 物 降 解 这 些 结 果 提 示 可 以 用 人 T 细 胞 介 导 的 肿 瘤 相 关 抗 原 的 识 别 来 进 行 CML 的 治 疗 此 外, 有 治 疗 潜 能 的 还 有 白 介 素 -2 激 活 NK 细 胞 和 细 胞 毒 T 细 胞 CML 患 者 自 身 NK 细 胞 能 抑 制 CML 祖 细 胞 生 长, 因 此, 可 利 用 自 身 激 活 的 NK 细 胞 经 体 外 扩 增 后 用 于 自 身 干 细 胞 移 植 净 化 和 CML 免 疫 治 疗 最 近, 又 有 实 验 发 现 CML 患 者 骨 髓 体 外 培 养 获 得 的 树 状 突 细 胞 能 刺 激 自 身 细 胞, 并 具 有 抗 增 殖 作 用, 而 抗 正 常 骨 髓 活 性 极 低, 提 示 该 方 法 可 用 于 CML 的 过 继 免 疫 治 疗 9. 治 疗 策 略 的 选 择 随 着 CML 治 疗 方 法 的 不 断 增 多, 如 何 根 据 病 人 具 体 情 况 制 订 出 一 个 最 佳 的 个 体 化 治 疗 方 案 已 成 为 每 位 血 液 学 工 作 者 面 临 的 一 个 问 题, 已 提 出 了 几 个 CML 治 疗 选 择 模 式 ; 最 近 美 国 血 液 学 会 组 织 全 世 界 CML 专 家 详 尽 分 析 了 迄 今 发 表 的 CML 治 疗 较 有 价 值 的 文 献 资 料, 提 出 一 个 CML 治 疗 指 南 :1 首 先 根 据 患 者 年 龄 身 体 状 况, 是 否 有 相 关 的 或 无 关 的 骨 髓 供 体 决 定 是 否 进 行 干 细 胞 移 植 ;2 如 果 选 择 非 移 植 治 疗 方 案 则 应 作 出 一 个 详 尽 的 给 药 方 案, 如, 用 rifn-a, 必 须 对 其 剂 量 疗 程 是 否 联 用 羟 基 脲 或 阿 糖 胞 苷 作 出 决 定 ;3 应 制 定 一 个 系 统 计 划 来 观 察 细 胞 遗 传 学 疗 效 程 度 和 起 效 时 间 及 分 子 生 物 学 疗 效 ;4 一 旦 明 确 了 诊 断 和 治 疗 意 见, 作 出 涉 及 治 疗 疗 效 和 病 人 意 愿 的 改 动 时 必 须 经 过 审 查 预 后 目 前 尚 无 可 靠 的 预 测 方 法, 但 是 大 量 研 究 证 实 : 年 龄 脾 脏 大 小 血 小 板 计 数 外 周 血 或 骨 髓 中 原 始 细 胞 比 例 嗜 碱 性 粒 细 胞 比 例 均 为 影 响 预 后 的 因 素 1984 年 Sokal 提 出 一 个 预 测 危 险 比 率 (risk ratio,rr) 的 公 式, 以 年 龄 ( 年 ) 脾 ( 肋 中 线 下 cm) 血 小 板 数 (10 /L) 及 血 中 原 粒 细 胞 数 (%) 为 变 量 公 式 如 下 : RR={0.0116( 年 龄 -43.4) ( 脾 -7.51)+0.188[( 血 小 板 数 /700) -O.563]+0.087( 原 粒 -2.10)}

20 RR<0.8 为 低 危,RR<0.8~1.2 为 中 危,RR>1.2 为 高 危 有 资 料 表 明 低 危 组 中 位 存 活 期 为 60 个 月, 中 危 组 为 46 个 月, 高 危 组 32 个 月 但 是 对 于 接 受 IFN 治 疗 的 患 者, 此 公 式 的 判 断 结 果 不 肯 定, 而 对 IFN 治 疗 的 反 应 则 是 影 响 预 后 的 重 要 因 素 预 防 避 免 或 减 少 有 害 物 质 如 放 射 性 物 质 化 学 物 质 化 学 药 物 的 接 触