男性生殖系统生理学

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1 哈 弗 - 麻 省 理 工 学 院 卫 生 科 学 与 技 术 系 HST.071: 人 类 生 殖 生 物 学 男 性 生 殖 系 统 生 理 学 男 性 生 殖 系 统 生 理 学

2 男 性 生 殖 生 理 学 正 确 的 理 解 男 性 生 殖 生 理 学 和 相 关 病 理 学 需 要 学 习 男 性 生 殖 管 道 系 统 的 解 剖 和 发 育 睾 丸 生 理 学 睾 丸 激 素 调 节 和 精 液 在 女 性 生 殖 管 道 中 的 沉 积 等 相 关 知 识 解 剖 男 性 生 殖 管 道 包 括 几 个 主 要 组 成 部 分 本 质 上 来 说, 睾 丸 产 生 精 子, 而 精 子 通 过 一 系 列 的 管 道 最 后 和 其 他 附 属 性 腺 产 生 的 精 浆 一 起 排 入 尿 道 睾 丸 睾 丸 在 胎 儿 发 育 的 第 8 个 月 从 腹 膜 后 的 腹 股 沟 管 下 降 到 阴 囊 中 其 机 制 不 是 很 清 楚, 但 是 可 能 与 精 子 发 生 需 要 低 温 有 关 血 管 系 统 的 逆 流 热 交 换 促 进 睾 丸 保 持 较 低 的 温 度 曲 精 小 管 占 到 睾 丸 总 体 积 的 95%, 是 精 子 发 生 的 场 所 每 个 小 管 长 30-70cm, 直 径 um 每 个 睾 丸 有 大 约 500 个 曲 精 小 管 管 子 被 纤 维 性 间 隔 隔 开, 外 面 包 被 着 坚 硬 的 白 膜 位 于 曲 精 小 管 周 围 的 间 质 组 织 包 括 结 缔 组 织 血 管 淋 巴 管, 还 有 产 生 睾 酮 的 间 质 细 胞 曲 精 小 管 产 生 的 精 子 通 过 睾 丸 管 道 系 统, 经 过 睾 丸 网 进 入 附 睾 附 睾 是 一 个 长 约 20m 的 单 一 管 道, 分 为 头 体 尾, 后 续 输 精 管 精 子 在 输 精 管 中 与 精 囊 腺 的 分 泌 物 混 合, 然 后 通 过 前 列 腺 射 精 管 进 入 尿 道 发 育 胚 胎 发 育 8 周 时 性 腺 还 未 分 化, 但 是 在 Y 染 色 体 的 影 响 下 一 系 列 复 杂 事 件 的 发 生 引 起 了 男 性 生 殖 系 统 的 发 育 睾 酮 的 产 生 引 起 了 Wollffian 小 管 发 育 成 男 性 生 殖 管 道 系 统 ( 附 睾 和 曲 精 小 管 ) 同 时, 睾 酮 诱 导 Mullerian 管 发 生 抑 制 (MIS), Mullerian 管 ( 在 女 性 该 管 发 育 成 子 宫 和 输 卵 管 ) 退 化 在 5-α 还 原 酶 的 作 用 下, 睾 酮 转 化 为 双 氢 睾 酮, 后 者 诱 导 男 性 外 生 殖 系 统 诸 如 阴 囊 和 阴 茎 的 发 育 男 性 生 殖 系 统 生 理 学

3 睾 丸 的 功 能 成 年 个 体 的 睾 丸 有 两 个 主 要 功 能, 在 胎 儿 还 有 一 个 额 外 的 功 能 在 成 年 个 体, 睾 丸 扮 演 着 外 分 泌 器 官 的 角 色, 产 生 和 分 泌 精 子 ; 同 时 还 扮 演 内 分 泌 器 官 的 角 色, 产 生 和 分 泌 睾 酮 在 胎 儿, 睾 丸 的 另 外 一 个 功 能 称 作 MIS, 也 就 是 引 起 女 性 生 殖 系 统 退 化 精 子 的 发 生 场 所 在 曲 精 小 管, 它 受 到 很 多 复 杂 局 部 调 控 和 远 端 信 号 调 控 在 间 质 细 胞 产 生 的 睾 酮 的 局 部 调 控 下, 曲 精 小 管 内 的 支 持 细 胞 为 精 子 由 不 成 熟 发 育 成 熟 提 供 了 适 合 的 微 环 境 支 持 细 胞 曲 精 小 管 主 要 由 支 持 细 胞 和 生 精 细 胞 构 成 支 持 细 胞 是 高 柱 状 细 胞, 有 很 多 分 支 由 基 底 膜 伸 向 管 腔, 分 支 内 包 裹 着 各 种 生 精 细 胞 支 持 细 胞 间 的 紧 密 连 接 构 成 了 血 - 睾 屏 障, 将 曲 精 小 管 分 为 基 底 面 和 近 腔 面 大 多 数 不 成 熟 生 精 细 胞 处 于 基 底 部, 而 近 腔 小 室 内 包 裹 着 各 种 类 型 的 不 同 发 育 时 期 的 生 精 细 胞 一 个 支 持 细 胞 能 够 包 裹 个 不 同 发 育 阶 段 的 生 精 细 胞 支 持 细 胞 的 功 能 包 括 : 支 持 和 营 养 生 精 细 胞 ; 将 成 熟 的 精 子 推 向 管 腔 ; 将 发 育 过 程 中 的 生 精 细 胞 向 管 腔 方 向 运 输 ; 分 泌 雄 激 素 结 合 蛋 白 转 铁 蛋 白 和 抑 制 素 ; 细 胞 - 细 胞 连 接 和 缝 隙 连 接 构 成 精 子 发 生 微 环 境 ; 构 成 血 睾 屏 障 男 性 生 殖 系 统 生 理 学

4 生 殖 细 胞 生 精 细 胞 起 始 于 精 原 细 胞, 精 原 细 胞 是 处 于 曲 精 小 管 基 底 的 干 细 胞 系 它 们 体 小 圆 分 裂 活 跃, 对 化 学 物 质 和 放 射 线 非 常 敏 感 A 型 精 原 细 胞 发 育 为 B 型 精 原 细 胞, 后 者 在 第 一 次 减 数 分 裂 时 发 育 成 初 级 精 母 细 胞 初 级 精 母 细 胞 经 历 一 系 列 阶 段 ( 细 线 前 期 细 线 期 偶 线 期 粗 线 期 双 线 期 ), 这 些 阶 段 可 以 从 细 胞 的 大 小 和 核 致 密 程 度 来 区 分 次 级 精 母 细 胞 由 初 级 精 母 细 胞 分 化 而 来 与 初 级 精 母 细 胞 ( 四 倍 体 ) 不 同, 它 们 是 二 倍 体 第 二 次 减 数 分 裂 的 时 间 非 常 短 暂 (1 天 ), 所 以 次 级 精 母 细 胞 在 曲 精 小 管 中 不 常 见 精 子 细 胞 由 次 级 精 母 细 胞 分 化 而 来, 它 是 单 倍 体 它 们 的 数 量 非 常 大, 主 要 位 于 近 管 腔 面 精 子 细 胞 可 能 处 于 不 同 的 分 化 阶 段, 但 是 每 一 簇 精 子 细 胞 都 是 同 步 分 化 的 精 子 形 态 学 成 熟 的 精 子 被 释 放 入 管 腔 它 是 高 度 极 性 的 细 胞, 在 人 类 精 子 大 约 有 60um 长 精 子 头 部 包 括 致 密 的 核 顶 体 和 相 关 的 膜 结 构 尾 部 包 括 颈 有 线 粒 体 鞘 的 中 段 主 段 末 段 9+2 微 观 构 成 的 轴 丝 从 颈 部 延 伸 至 末 段 整 个 尾 部 都 被 浆 膜 包 裹 参 考 男 性 不 育,108 页,Lipshultz, L. I. & Howards, S. S. (eds). Churchill Livingstone, Edinburgh. 间 质 细 胞 间 质 细 胞 位 于 睾 丸 曲 精 小 管 周 围 的 间 质 中, 主 要 产 生 供 应 局 部 和 全 身 的 睾 酮 睾 酮 的 远 端 效 应 包 括 内 外 生 殖 系 统 的 男 性 化 ( 单 独 作 用 或 和 它 的 代 谢 物 DHT 一 起 作 用 ), 男 性 青 春 期 的 改 变 包 括 : 声 音 低 沉 长 出 胡 须 等 中 枢 神 经 系 统 效 应 为 改 变 了 性 欲 和 性 行 为 局 部 效 应 包 括 刺 激 和 增 进 支 持 细 胞 功 能, 为 精 子 发 生 提 供 适 宜 的 微 环 境 睾 酮 和 间 质 细 胞 分 泌 的 雄 激 素 结 合 蛋 白 结 合, 在 血 液 中 和 血 浆 球 蛋 白 紧 密 结 合 ( 主 要 是 睾 酮 结 合 蛋 白 ) 参 见 Fawcett,D.W.: Perspect. Biol. Med., Winter 男 性 生 殖 系 统 生 理 学

5 精 液 精 液 是 精 子 和 精 浆 的 混 悬 液 精 浆 是 附 属 性 腺 ( 主 要 包 括 精 囊 腺 和 前 列 腺, 还 有 尿 道 球 腺 (Cowper s glands) 尿 道 腺 (glands of litter) 睾 丸 网 附 睾 输 精 管 ) 的 分 泌 物 曲 精 小 管 汇 集 于 睾 丸 纵 隔 后, 合 并 成 一 些 直 精 小 管, 然 后 形 成 睾 丸 网 直 精 小 管 和 睾 丸 网 上 皮 都 是 单 层 立 方 上 皮 90% 的 睾 丸 液 都 是 由 这 些 管 道 上 皮 分 泌 的, 睾 丸 液 促 进 精 子 由 睾 丸 游 到 附 睾 睾 丸 网 和 附 睾 之 间 由 8-12 条 输 出 小 管 连 接 输 出 小 管 上 皮 是 单 层 柱 状 上 皮, 既 有 纤 毛 细 胞 也 有 无 纤 毛 吸 收 细 胞 在 此 段 睾 丸 液 的 吸 收 大 于 分 泌 附 睾 附 睾 是 长 约 20m 的 单 一 管 道 由 假 复 层 柱 状 上 皮 构 成 有 纤 毛 样 物 质, 其 实 是 特 化 的 微 绒 毛 附 睾 有 以 下 功 能 : 1. 精 子 运 输 在 人 类, 精 子 通 过 附 睾 大 约 需 要 12 天, 主 要 是 管 道 节 律 性 收 缩 推 进 精 子 螺 旋 型 前 进 2. 吸 收 功 能 在 羊,99% 的 液 体 都 在 附 睾 头 部 吸 收 3. 储 存 精 子 附 睾 尾 部 是 精 子 储 存 的 主 要 场 所 4. 促 精 子 成 熟 精 子 在 通 过 附 睾 头 体 尾 的 过 程 中 逐 步 达 到 功 能 成 熟, 同 时 逐 步 具 备 运 动 能 力 这 种 能 力 的 获 得 可 能 依 赖 于 附 睾 特 殊 的 成 熟 加 工 过 程, 或 者 可 能 为 精 子 成 熟 提 供 了 足 够 的 时 间 男 性 生 殖 系 统 生 理 学

6 输 精 管 输 精 管 紧 接 着 附 睾, 它 是 假 复 层 柱 状 纤 毛 上 皮 构 成 的 单 一 直 管 道 大 约 35-45cm 长, 从 阴 囊 上 部 通 过 腹 股 沟 管, 在 膀 胱 后 形 成 膨 大 的 壶 腹, 然 后 和 精 囊 腺 汇 合 形 成 射 精 管 通 过 前 列 腺 该 管 道 由 内 外 层 纵 行 肌 纤 维 和 中 层 环 行 肌 纤 维 构 成, 保 证 在 射 精 时 精 液 的 快 速 射 出 精 囊 腺 精 囊 腺 是 一 个 长 型 的 不 规 则 管 道, 由 假 复 层 上 皮 构 成 精 囊 液 含 有 丰 富 的 果 糖 和 前 列 腺 素 前 列 腺 重 大 约 20g, 可 分 泌 多 种 物 质 到 尿 道 正 常 人 一 次 射 精 量 大 概 是 2-5ml, 含 有 亿 个 精 子 下 丘 脑 垂 体 - 性 腺 轴 对 精 子 发 生 的 调 控 生 精 上 皮 需 要 间 质 细 胞 分 泌 的 高 水 平 睾 酮 来 维 持 功 能, 但 仅 有 这 点 是 不 够 的 支 持 细 胞 的 发 育 需 要 垂 体 分 泌 的 卵 泡 刺 激 素 (FSH) FSH 结 合 支 持 细 胞 受 体 后 刺 激 camp 和 蛋 白 激 酶, 引 起 蛋 白 合 成 的 增 加 间 质 细 胞 产 生 的 睾 酮 同 样 也 受 到 了 垂 体 分 泌 的 黄 体 生 成 素 (LH) 的 调 控 LH 对 生 精 细 胞 似 乎 没 有 直 接 的 作 用 垂 体 分 泌 FSH 和 LH 受 到 垂 体 激 素 释 放 激 素 的 调 控 (LHRH), 该 激 素 也 称 作 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (GnRH), 是 下 丘 脑 合 成 的 肽 类 激 素 LHRH 每 分 钟 脉 冲 式 释 放 一 次, 半 衰 期 很 短, 为 2-5 分 钟 释 放 频 率 的 改 变 会 影 响 到 垂 体 FSH 和 LH 的 释 放 反 馈 控 制 机 制 在 男 性 生 殖 生 理 中 起 到 了 重 要 的 作 用 睾 酮 抑 制 了 垂 体 释 放 LH 下 丘 脑 释 放 LHRH 芳 香 化 酶 将 睾 酮 转 化 成 雌 二 醇, 雌 二 醇 比 睾 酮 对 LH 和 FSH 的 抑 制 作 用 更 为 强 烈 支 持 细 胞 分 泌 的 抑 制 素 可 以 下 调 FSH 的 活 性 阉 割 导 致 血 浆 LH 和 FSH 水 平 增 高 就 是 负 反 馈 消 失 的 缘 故 参 考 Walsh, P. C,Swerdloff, R. S, Odell, W. D:Acta Endocrinol,74:449, 1973 男 性 生 殖 系 统 生 理 学

7 表 5-6 人 类 精 液 成 分 成 分 均 值 范 围 来 源 电 解 质 (mg/dl) 钠 钾 钙 28 前 列 腺 镁 11 锌 柠 檬 酸 前 列 腺 氯 前 列 腺 碳 水 化 合 物 果 糖 精 囊 腺 肌 醇 维 生 素 c 13 山 梨 醇 10 葡 萄 糖 含 氮 化 合 物 磷 酸 胆 碱 精 胺 前 列 腺 尿 素 72 甘 油 磷 酸 胆 碱 66 附 睾 肌 酸 20 尿 酸 6 氨 水 2 前 列 腺 素 (ug/ml) PGE 145 精 囊 腺 PGA 40 精 囊 腺 PGB 21 精 囊 腺 PGF 6 精 囊 腺 其 他 (mg/ml) 胆 固 醇 前 列 腺? 唾 液 酸 谷 胱 甘 肽 30 酶 酸 性 磷 酸 酶 King-Armstrong U/ml Sigma U/ml 碱 性 磷 酸 酶 sigma u/ml 二 胺 氧 化 酶 nmol/ml/30min 208 β- 葡 萄 糖 醛 酸 酶 fishman U/ml 乳 酸 脱 氢 酶 sigma U/ml 3908 亮 氨 酸 氨 基 多 肽 酶 sigma U/ml 1173 前 列 腺 α- 淀 粉 酶 street-close U/dl/15min 前 列 腺 精 液 蛋 白 酶 ( 精 液 纤 溶 酶 )ug% 当 量 胰 蛋 白 酶 自 由 氨 基 酸 (mg/dl) 中 性 氨 基 酸 638 碱 性 氨 基 酸 340 酸 性 氨 基 酸 280 男 性 生 殖 系 统 生 理 学

8 精 子 要 和 卵 子 结 合 必 须 具 备 一 定 的 特 性 : 1. 在 女 性 生 殖 道 内 具 有 足 够 的 运 动 能 力 2. 能 够 识 别 和 结 合 卵 子 及 其 包 被 物 质 3. 穿 过 透 明 带 的 能 力 4. 与 卵 细 胞 膜 融 合 的 能 力 上 述 事 件 的 发 生 过 程 还 不 是 很 清 楚, 这 些 知 识 的 欠 缺 是 生 殖 系 统 疾 病 的 研 究 和 治 疗 的 障 碍 新 鲜 射 出 的 精 液 是 胶 冻 状 的,5-20 分 钟 后 液 化 精 囊 腺 产 生 的 物 质 可 能 导 致 精 液 呈 现 胶 冻 状, 而 前 列 腺 分 泌 的 前 列 腺 素 则 引 起 精 液 液 化 精 液 呈 胶 冻 状 的 意 义 还 不 清 楚 此 外, 精 囊 腺 产 生 的 果 糖 为 精 子 提 供 了 能 量 精 子 在 刚 离 开 精 浆 时 具 有 卵 子 结 合 能 力, 但 是 成 功 的 几 率 很 小 通 常, 受 精 能 力 的 获 得 - 我 们 称 之 为 获 能, 也 就 是 精 子 具 有 受 精 能 力 此 过 程 的 其 中 一 步 为 顶 体 反 应 在 顶 体 反 应 发 生 的 过 程 中, 顶 体 中 的 溶 酶 体 酶 释 放 出 来, 引 起 精 子 头 部 浆 膜 的 改 变, 该 反 应 可 能 是 精 子 能 够 粘 着 卵 子 的 诱 因 获 能 的 同 时 精 子 的 运 动 能 力 也 发 生 了 改 变, 初 期 精 子 运 动 频 率 和 幅 度 改 变 称 之 为 运 动 增 强 对 生 育 力 低 下 男 性 的 评 估 一 般 都 是 从 询 问 病 史 和 体 格 检 查 开 始 的 问 病 史 的 关 键 在 于 了 解 患 者 的 生 育 史 ; 青 春 期 开 始 时 间 ; 是 否 有 先 天 性 或 获 得 性 生 殖 器 发 育 异 常 诸 如 隐 睾 青 春 后 期 腮 腺 炎 或 创 伤 ; 是 否 用 药, 有 无 慢 性 病 史 和 手 术 史 体 格 检 查 主 要 观 察 有 无 内 分 泌 异 常 现 象, 比 如 体 毛 分 布 情 况 或 男 性 乳 腺 发 育 情 况 对 龟 头 的 检 查 主 要 了 解 尿 道 口 的 位 置 是 否 正 常 与 生 育 能 力 关 系 最 密 切 的 指 标 是 睾 丸 的 大 小 和 对 称 性, 睾 丸 的 直 径 通 常 大 于 4.5cm 同 时 还 要 检 查 输 精 管 和 有 无 精 索 静 脉 曲 张

9 精 液 分 析 对 男 性 生 育 能 力 的 实 验 室 评 价 最 重 要 的 就 是 对 精 液 的 分 析, 以 下 是 精 液 的 正 常 参 数 1. 容 量 2-5ml 2. 精 子 密 度 >2 亿 /ml( 平 均 5-6 亿 ) 3. 活 动 精 子 占 的 比 例 >60% 4. 形 态 没 有 白 细 胞 红 细 胞 细 菌 和 凝 集 块,>60% 精 子 形 态 正 常 无 精 子 症 就 是 精 液 中 没 有 精 子 产 生 无 精 子 症 的 主 要 原 因 有 两 点 : 成 熟 精 子 产 生 障 碍 或 者 输 精 管 梗 阻 精 液 量 可 以 衡 量 梗 阻 的 程 度, 量 少 的 话 说 明 射 精 管 梗 阻 睾 丸 活 检 可 以 确 定 是 否 有 足 够 多 的 精 子 产 生 以 及 精 子 的 成 熟 度 大 多 数 生 育 能 力 低 下 的 情 况 都 与 精 子 密 度 低 活 动 能 力 差 形 态 异 常 或 者 以 上 三 者 并 发 有 关 在 大 多 数 病 例 中 发 生 这 种 情 况 的 原 因 还 不 是 很 清 楚, 但 是, 有 两 种 情 况 是 可 以 被 诊 断 和 治 疗 的, 一 种 就 是 内 分 泌 性 疾 病, 在 这 类 疾 病 睾 酮 LH FSH 或 催 乳 素 可 能 存 在 异 常 情 况, 如 果 是 睾 丸 这 个 终 端 器 官 异 常 引 起 的, 就 比 较 棘 手 的 ; 如 果 是 下 丘 脑 病 变 引 起 的 话 治 愈 率 还 是 比 较 高 的 第 二 种 情 况 就 是 精 索 静 脉 曲 张, 它 是 蔓 状 静 脉 丛 扩 张, 几 乎 都 发 生 在 左 侧 尽 管 在 青 年 人 群 中 其 发 生 率 在 10-15%, 但 是 这 些 患 者 中 有 50% 都 导 致 不 育 关 于 精 索 静 脉 曲 张 为 什 么 会 损 害 精 子 质 量, 最 可 能 的 答 案 是 睾 丸 温 度 调 节 异 常 引 起 睾 丸 温 度 通 常 为 20, 比 体 温 要 低 一 些 但 在 精 索 静 脉 曲 张 人 群, 睾 丸 温 度 和 体 温 差 别 很 小 如 果 使 被 结 扎 的 进 入 阴 囊 的 静 脉 恢 复 到 正 常 的 温 度, 精 子 质 量 会 提 高 约 70% 射 精 和 勃 起 为 了 将 精 子 输 送 到 女 性 生 殖 道 ( 不 用 辅 助 手 段 ), 射 精 和 勃 起 是 必 须 发 生 的 事 件 射 精 可 以 被 认 为 是 两 个 事 件 : 一 是 将 精 液 储 存 在 后 尿 道 ; 二 是 将 精 液 从 尿 道 射 出 精 液 传 输 和 射 精 都 是 在 交 感 神 经 的 控 制 下 进 行 的 精 液 传 输 靠 输 精 管 肌 肉 肌 样 物 质 和 输 精 管 壶 腹 精 囊 腺 和 前 列 腺 收 缩 来 完 成 射 精 包 括 膀 胱 颈 关 闭 阻 止 精 液 逆 流, 加 上 尿 道 周 围 的 肌 肉 主 要 是 海 绵 体 肌 的 收 缩 共 同 完 成

10 对 进 入 盆 腔 的 神 经 进 行 手 术 会 影 响 精 子 运 输 和 射 精 诸 如 糖 尿 病 这 类 损 害 自 主 神 经 的 疾 病 也 会 导 致 射 精 障 碍 膀 胱 颈 闭 合 障 碍 会 引 起 逆 向 射 精 勃 起 勃 起 是 阴 茎 充 分 强 直, 可 以 插 入 阴 道 以 保 证 在 射 精 过 程 中 精 液 能 够 到 达 宫 颈 与 射 精 不 同, 勃 起 是 由 副 交 感 神 经 控 制 的 勃 起 过 程 必 须 具 备 三 个 条 件 1. 神 经 刺 激, 可 以 是 神 经 反 射 调 节 或 中 枢 神 经 调 节 2. 阴 茎 海 绵 体 动 脉 充 血 3. 阴 茎 体 静 脉 回 流 阻 塞 阴 茎 的 正 常 松 弛 状 态 有 赖 于 交 感 神 经 的 放 松 和 海 绵 体 动 脉 管 壁 平 滑 肌 收 缩 一 旦 勃 起 信 号 刺 激, 平 滑 肌 开 始 舒 张, 增 加 了 动 脉 管 径, 引 起 海 绵 体 窦 ( 海 绵 体 静 脉 丛 ) 的 扩 张 ; 接 下 来 阴 茎 外 膜 静 脉 丛 被 挤 压 导 致 静 脉 回 流 受 阻 当 交 感 神 经 再 次 松 弛 时, 动 脉 血 入 量 减 少, 静 脉 流 出 量 增 加 临 床 病 例 (CPC) 一 名 21 岁 的 非 洲 男 子 患 有 双 侧 隐 睾 症 在 2 岁 和 7 岁 他 被 父 母 带 去 就 医, 医 生 告 知 其 等 年 龄 稍 大 一 些 再 来 就 诊 他 的 发 育 是 正 常 的,12 岁 时 进 入 青 春 期, 阴 毛 生 长 声 音 变 粗 阴 茎 增 粗, 几 年 后 他 面 部 长 出 胡 须 他 否 认 勃 起 障 碍 并 且 与 几 名 女 性 发 生 了 性 关 系, 其 性 欲 也 正 常 他 叙 述 射 精 时 有 盆 腔 和 右 侧 腹 股 沟 疼 痛 此 外 他 身 体 很 健 康, 没 有 住 院 和 做 过 手 术 也 没 有 服 过 药 家 族 中 也 没 有 患 有 泌 尿 生 殖 系 统 疾 病 的 人

11 对 该 患 者 的 体 检, 他 是 一 名 留 胡 子 的 发 育 良 好 的 青 年 人, 体 毛 也 是 正 常 男 性 分 布 模 式, 没 有 乳 腺 发 育, 腹 部 柔 软 平 坦 没 有 包 块 和 压 痛, 双 侧 腹 股 沟 也 没 有 包 块, 阴 茎 做 过 包 皮 环 切 没 有 其 他 异 常, 阴 囊 没 有 内 容 物 并 且 发 育 不 良, 肛 诊 前 列 腺 正 常 其 他 检 查 未 发 现 异 常 情 况 接 下 来 进 行 实 验 室 检 查 : 血 清 电 解 质 血 糖 血 尿 素 氮 肌 酐 全 血 细 胞 计 数 正 常 尿 液 ph 为 5, 尿 糖 尿 酮 体 白 细 胞 红 细 胞 阴 性 血 酮 体 正 常 染 色 体 核 型 为 46,XY 精 液 检 查 提 示 量 正 常, 但 是 无 精 子 CT 提 示 盆 腔 内 有 两 个 包 块, 内 含 睾 丸, 并 且 精 囊 腺 扩 张 对 患 者 进 行 睾 丸 复 位 手 术, 并 对 术 中 所 见 进 行 讨 论

12 睾 丸 和 温 度 : 组 织 学 和 临 床 研 究 进 展 ABRAHAM MORGENTALER, BRANDON C. STAHL, YIZHONG YIN 人 体 生 物 学 中 的 一 个 很 重 要 的 概 念 就 是 男 性 性 腺 需 要 特 殊 的 温 度 环 境 才 能 产 生 精 子, 精 子 的 发 生 不 但 需 要 较 低 的 温 度, 并 且 体 温 对 生 精 细 胞 发 育 也 有 影 响 人 类 和 其 他 哺 乳 动 物 一 样, 都 具 有 一 个 体 外 的 袋 阴 囊, 为 睾 丸 提 供 一 个 较 低 的 温 度 与 以 往 的 认 识 不 同 的 是, 并 非 所 有 哺 乳 动 物 都 有 阴 囊 结 构, 大 约 有 1/3 的 哺 乳 动 物 的 睾 丸 在 体 内, 诸 如 大 象 犀 牛 和 水 生 哺 乳 动 物 在 鸟 类 爬 行 动 物 两 栖 动 物 和 鱼 类, 不 存 在 阴 囊 结 构 所 以 并 不 是 所 有 动 物 的 睾 丸 温 度 都 比 体 温 低, 这 也 说 明 一 些 哺 乳 动 物 对 外 界 环 境 更 适 应 当 然 这 种 进 步 也 会 付 出 代 价 在 我 们 医 院, 每 年 或 者 每 两 年, 都 有 一 例 年 轻 患 者 因 为 创 伤 而 不 得 不 切 除 损 伤 的 睾 丸 而 女 性 患 者 就 不 存 在 这 种 情 况, 因 为 卵 巢 存 在 于 体 内 睾 丸 是 人 体 器 官 中 唯 一 易 于 受 损 的, 脑 组 织 有 颅 骨 保 护, 心 脏 肺 肝 脏 脾 脏 和 肾 脏 有 胸 廓 保 护, 盆 腔 脏 器 有 骨 盆 保 护, 而 睾 丸 却 悬 吊 于 身 体 外 部, 其 外 只 包 被 一 薄 层 皮 肤 和 肌 肉, 看 起 来 像 个 孤 儿 那 么 睾 丸 位 于 体 外 究 竟 有 什 么 优 势 呢? 实 事 证 明 阴 囊 的 低 温 环 境 确 保 了 精 子 的 附 睾 中 的 储 存, 同 时 保 证 在 短 期 内 能 够 产 生 很 多 优 质 的 精 子 (Bedford,1978) 这 一 点 对 于 季 节 性 繁 殖 的 动 物 很 有 利, 特 别 是 一 些 动 物 中, 雄 性 在 若 干 年 内 要 和 多 个 雌 性 交 配 的 情 况 下, 这 中 优 势 也 非 常 突 出 这 个 优 势 虽 然 在 人 类 似 乎 并 不 明 显, 但 是 可 能 对 于 我 们 的 祖 先 来 说 是 比 较 明 显 的 在 不 考 虑 达 尔 文 进 化 论 的 前 提 下, 我 们 面 对 的 是 一 个 由 温 度 来 掌 控 的 生 态 系 统 温 度 对 于 男 性 不 育 起 着 至 关 重 要 的 作 用, 这 就 是 为 什 么 我 们 在 此 提 供 睾 丸 与 温 度 的 组 织 学 和 临 床 研 究 资 料 像 其 他 类 似 的 文 章 一 样, 我 们 的 目 的 是 给 大 家 提 供 一 些 关 键 的 概 念 而 不 是 详 尽 的 文 献 资 料 解 剖 和 生 理 学 既 然 睾 丸 具 备 雄 性 生 育 的 潜 力, 那 么 我 们 有 理 由 认 为 机 体 除 了 为 睾 丸 提 供 一 个 包 裹 物, 还 应 当 为 此 提 供 适 宜 的 温 度 环 境 睾 丸 保 持 低 温 应 该 具 有 以 下 五 个 特 征 : 1) 肉 膜 肌,2) 提 睾 肌,3) 逆 流 热 交 换 系 统,4) 皮 肤 脂 肪 层 缺 如,5) 大 量 汗 腺

13 阴 囊 的 肉 膜 在 外 界 环 境 温 度 升 高 时 处 于 松 弛 状 态, 这 样 使 得 睾 丸 离 身 体 的 距 离 远 一 些, 温 度 下 降 精 索 的 提 睾 肌 纤 维 也 有 上 述 作 用, 但 是 对 睾 丸 远 离 身 体 起 到 更 直 接 的 作 用 当 睾 丸 动 脉 血 液 温 度 升 高 时, 这 些 血 液 会 和 蔓 状 静 脉 丛 中 温 度 较 低 的 血 液 发 生 热 交 换, 这 种 逆 流 热 交 换 系 统 保 证 血 液 流 经 睾 丸 时 温 度 会 降 低 最 后, 阴 囊 皮 肤 中 脂 肪 组 织 缺 如 可 以 加 强 外 界 和 睾 丸 热 交 换, 汗 腺 可 以 通 过 水 分 蒸 发 来 带 走 热 量 1960 年,Wailes 阐 明, 睾 丸 低 温 对 于 整 个 机 体 以 及 对 机 体 其 他 降 温 机 制 的 重 要 性 他 为 羊 的 阴 囊 制 作 了 一 个 特 殊 热 交 换 装 置, 发 现 当 阴 囊 的 温 度 达 到 40 持 续 30 分 钟 时, 会 导 致 动 物 直 肠 温 度 ( 核 心 体 温 ) 大 幅 度 的 下 降 有 毛 羊 通 过 呼 吸 加 速 来 散 热, 而 剃 掉 毛 的 羊 则 通 过 血 管 舒 张 来 散 热 对 腹 部 进 行 加 热 并 不 影 响 直 肠 温 度 (Waites1961,1962) 这 个 实 验 证 明, 动 物 尽 量 降 低 自 己 的 核 心 体 温 以 保 证 睾 丸 温 度 的 恒 定, 同 时 也 强 调 睾 丸 低 温 及 其 对 机 体 繁 殖 能 力 的 的 重 要 性 组 织 学 研 究 进 展 在 古 希 腊, 人 们 认 为 热 能 是 生 命 活 力 的 象 征, 同 时 也 是 繁 衍 能 力 的 象 征 男 人 在 性 交 的 同 时 将 热 能 传 递 给 女 人 于 是, 一 个 古 怪 的 理 论 就 是, 较 大 的 阴 茎 是 不 理 想 的, 因 为 它 可 能 在 射 精 的 时 候 使 精 液 温 度 降 低, 会 影 响 受 精 能 力 近 来 对 热 能 和 生 育 的 研 究 集 中 在 对 睾 丸 的 研 究 上 尽 管 很 多 个 世 纪 以 来, 人 们 都 认 为 隐 睾 会 导 致 家 畜 和 人 不 育, 但 是 机 理 一 直 不 清 楚 直 到 两 点 被 证 实 : 阴 囊 的 温 度 低 于 体 温 ; 热 力 对 精 子 发 生 是 不 利 的 20 世 纪 20 年 代,Moore 和 他 的 同 事 发 表 了 一 系 列 关 于 睾 丸 对 温 度 敏 感 的 论 著 (Moore, 1924; Moore and Quick, 1924) 其 中 最 重 要 的 内 容 就 是 观 察 到 阴 囊 的 温 度 低 于 腹 腔 温 度, 这 项 实 验 是 通 过 在 不 同 动 物 腹 腔 放 置 温 度 计, 并 记 录 置 入 腹 股 沟 管 内 的 温 度 计 的 温 度 阴 囊 的 温 度 在 不 同 的 物 种 有 差 异, 但 是 都 比 腹 腔 的 温 度 要 低 2-7 (Moore 和 Quick,1924)

14 1923 年,Fukui 通 过 一 个 著 名 的 实 验 证 明 了 与 隐 睾 有 关 的 生 精 细 胞 损 失 与 热 效 应 有 关 (Fukui,1923) 他 将 狗 的 睾 丸 提 高 入 腹 腔, 并 将 睾 丸 固 定 在 腹 壁 上, 然 后 在 此 放 入 一 个 冷 却 装 置, 发 现 精 子 发 生 正 常, 而 不 用 冷 却 装 置 的 精 子 发 生 异 常 这 个 实 验 建 立 了 一 个 概 念 : 低 温 对 睾 丸 执 行 正 常 功 能 至 关 重 要, 热 导 致 精 子 发 生 的 障 碍 1934 年,Phillips 和 McKenzie 证 实, 当 阴 囊 的 温 度 仅 仅 升 高 2.2 时, 精 液 的 参 数 就 发 生 了 改 变 近 来, 很 多 男 性 的 不 育 都 与 睾 丸 暴 露 在 热 环 境 下 有 关 临 床 进 展 至 少 有 三 种 男 性 不 育 归 因 于 热 : 精 索 静 脉 曲 张 隐 睾 和 发 热 此 外, 有 些 生 育 能 力 低 下 的 男 性 也 是 由 于 阴 囊 温 度 调 节 系 统 障 碍, 尽 管 这 个 理 论 还 有 待 确 证 发 热 还 没 有 被 充 分 证 明 与 不 育 有 关, 但 是, 临 床 观 察 到 数 月 发 热 的 患 者 出 现 了 精 子 密 度 活 动 度 形 态 的 异 常 几 个 世 纪 以 来, 隐 睾 已 经 被 证 实 与 男 性 和 雄 性 家 畜 不 育 有 关 1893 年,Griffiths 发 现 隐 睾 可 以 导 致 狗 的 睾 丸 萎 缩, 但 是 原 因 不 明 Moore(1924) Moore 和 Quick (1924) 和 Fukui(1923) 在 20 世 纪 20 年 代 证 实 了 上 述 原 因 是 热 当 然, 在 隐 睾 的 发 生 过 程 中, 可 能 还 有 其 他 因 素 对 精 子 发 生 异 常 造 成 影 响, 比 如 个 体 的 基 因 变 异 早 期 纠 正 隐 睾 比 晚 期 纠 正 对 生 育 能 力 的 恢 复 效 果 更 好, 尽 管 这 一 点 的 原 因 不 明, 但 是 说 明 环 境 对 隐 睾 一 定 有 影 响 热 效 应 可 以 解 释 上 述 情 况 的 发 生, 因 为 没 有 下 降 的 睾 丸 不 能 受 益 于 阴 囊 的 温 度 调 节 体 系 隐 睾 对 生 育 能 力 的 影 响 可 以 非 常 严 重 对 一 名 20 岁 时 就 患 有 双 侧 隐 睾 的 40 岁 无 精 子 症 男 性 睾 丸 活 检 就 证 实 了 上 述 说 法 即 使 单 侧 隐 睾 也 能 导 致 生 育 能 力 明 显 下 降 在 一 项 研 究 中, 对 4-12 岁 之 间 的 单 侧 隐 睾 患 者 进 行 手 术, 发 现 这 些 人 的 精 子 平 均 密 度 只 有 正 常 人 的 1/3(Lipshultz 等,1976) 精 索 静 脉 曲 张 是 影 响 男 性 生 育 能 力 的 一 个 常 见 原 因, 在 大 多 数 患 者, 纠 正 静 脉 曲 张 后 精 液 参 数 都 有 明 显 改 善 精 索 静 脉 曲 张 是 精 索 静 脉 的 扩 张, 当 患 者 站 立 时, 由 于 静 脉 扩 张 严 重 会 引 起 不 适 感 但 是, 患 者 往 往 就 诊 于 泌 尿 科 最 早 报 道 精 索 静 脉 曲 张 引 起 睾 丸 萎 缩 的 是 Celsus( 出 生 于 公 元 25 年 ), 随 着 病 情 的 发 展 供 应 睾 丸 的 血 管 较 对 侧 逐 渐 缩 小, 导 致 局 部 营 养 不 良 (Zorgniotti 1991)

15 阴 囊 温 度 异 常 因 素 (Goldstein 和 Eid,1989) 此 外, 当 患 者 从 卧 位 变 为 站 位 时, 阴 囊 的 温 度 会 升 高 严 重 的 精 索 静 脉 曲 张 会 引 起 温 度 剧 变, 手 术 可 以 解 决 这 个 问 题 (Yamaguchi 等,1989) 对 于 严 重 精 索 静 脉 曲 张 患 者, 手 术 前 后 平 均 温 度 相 差 2.0 对 于 精 索 静 脉 曲 张 引 起 温 度 升 高 的 理 解 要 从 局 部 解 剖 开 始 蔓 状 静 脉 丛 把 睾 丸 的 血 液 通 过 精 索 带 走, 流 入 睾 丸 静 脉, 睾 丸 静 脉 血 汇 入 左 侧 肾 静 脉 ( 左 侧 睾 丸 静 脉 ) 和 右 侧 下 腔 静 脉 ( 右 侧 睾 丸 静 脉 ) 如 果 静 脉 瓣 膜 缺 失 或 者 功 能 不 全, 由 于 重 力 原 因 血 液 反 流 入 阴 囊, 并 且 当 严 重 曲 张 患 者 从 卧 位 转 为 站 位 时, 扫 描 测 温 仪 可 以 检 测 到 温 度 升 高 在 曲 张 的 纠 正 手 术 中, 静 脉 被 结 扎 切 除, 抑 制 了 血 液 反 流 入 阴 囊 尽 管 大 多 数 对 热 和 睾 丸 功 能 的 研 究 都 侧 重 生 精 细 胞, 但 是 已 有 研 究 发 现 精 索 静 脉 曲 张 导 致 睾 酮 水 平 的 降 低, 曲 张 纠 正 后 睾 酮 水 平 有 上 升 (Su 等,1995), 这 说 明 热 效 应 对 精 子 发 生 的 影 响 可 能 是 由 间 质 细 胞 功 能 变 化 介 导 的, 可 能 是 由 阴 囊 内 睾 酮 水 平 降 低 造 成 的 还 有 一 个 实 事 是, 有 些 男 性 阴 囊 温 度 调 节 系 统 功 能 障 碍 使 得 这 些 人 易 于 患 不 育 症 对 比 具 有 正 常 精 子 参 数 的 男 性 和 少 精 子 症 不 伴 有 精 索 静 脉 曲 张 的 男 性 的 阴 囊 温 度, 发 现 少 精 子 症 组 有 80% 的 患 者 都 有 阴 囊 温 度 升 高 (Zorgniotti 和 Sealfon, 1988) 使 用 阴 囊 冷 却 装 置 对 这 些 患 者 进 行 治 疗 可 以 改 善 精 液 参 数 (Zorgniotti 等,1980,1986) 另 外 一 项 研 究 对 50 名 少 精 子 症 或 者 精 子 运 动 能 力 下 降 的 患 者 采 用 冰 袋 每 晚 局 部 降 温, 不 考 虑 是 否 有 精 索 静 脉 曲 张,65% 的 患 者 精 子 密 度 或 运 动 能 力 比 治 疗 前 都 提 高 了 一 倍 多 (Mulcahy,1984) 对 阴 囊 温 度 升 高 的 患 者 大 规 模 的 研 究 有 助 于 了 解 热 效 应 和 生 育 能 力 的 关 系 温 度 即 使 升 高 1-2, 对 睾 丸 生 成 正 常 精 子 也 有 影 响

16 热 效 应 和 男 性 节 育 如 果 睾 丸 暴 露 在 热 环 境 中 会 引 起 不 育, 那 么 是 否 可 以 将 这 种 弊 端 转 化 为 优 势, 比 如 应 用 于 男 性 节 育?Rock 和 Robinson(1965) 证 实, 对 穿 保 温 服 装 的 男 性 志 愿 者 研 究 发 现 精 子 密 度 和 运 动 能 力 显 著 下 降 并 且 阴 囊 温 度 仅 降 低 1 就 能 引 起 这 种 变 化 但 是 由 于 还 存 在 有 运 动 能 力 的 精 子, 所 以 这 种 方 法 用 于 节 育 不 是 很 可 靠 Mieusset 等 (1985) 设 计 了 一 种 装 束, 可 以 在 夜 晚 将 睾 丸 保 留 在 腹 股 沟 管 内, 作 为 一 种 节 育 手 段 精 子 计 数 是 有 显 著 下 降, 但 是 这 种 方 法 不 太 能 为 公 众 所 接 受 如 果 能 够 利 用 升 高 阴 囊 温 度 的 原 理 发 掘 节 育 方 法, 必 须 符 合 便 利 舒 适 可 靠 和 可 逆 这 些 条 件 对 嗫 齿 类 动 物 的 隐 睾 研 究 发 现, 如 果 睾 丸 停 留 在 腹 腔 内 超 过 一 段 时 间, 精 子 发 生 的 抑 制 是 不 可 逆 的 关 于 内 裤 的 争 议 当 夫 妇 们 接 受 生 育 能 力 的 评 估 时, 最 常 被 询 问 的 问 题 是 丈 夫 为 了 保 证 睾 丸 的 低 温 状 态 是 否 应 该 穿 着 松 紧 适 合 的 内 衣 ( 像 拳 击 短 裤 ) 这 个 理 论 非 常 普 及, 以 至 于 丈 夫 准 备 让 妻 子 受 孕 时 会 穿 着 宽 松 内 裤 综 上 所 述, 阴 囊 温 度 的 微 小 变 化 都 可 能 对 精 子 发 生 产 生 显 著 影 响, 所 以 建 议 穿 着 透 气 内 裤 也 是 合 理 的 但 是 有 研 究 资 料 支 持 吗? 近 来 的 研 究 对 不 育 患 者 进 行 阴 囊 睾 丸 和 皮 肤 温 度 的 测 定 是 否 穿 着 宽 松 内 裤 对 上 述 温 度 没 有 影 响, 所 以 作 者 建 议 男 性 如 果 打 算 生 育 不 必 要 换 宽 松 内 裤 (Munkclwitz 和 Gilbert,1998) 但 是, 一 项 前 瞻 性 随 机 实 验 中, 志 愿 者 穿 着 宽 松 和 紧 身 内 裤 各 6 个 月 (Tiemessen 等,1996), 发 现 精 子 密 度 在 穿 着 宽 松 内 裤 组 是 紧 身 内 裤 组 的 近 两 倍, 同 时 精 子 运 动 能 力 也 因 为 穿 宽 松 内 裤 而 有 所 改 善 尽 管 对 是 否 应 该 穿 着 宽 松 内 裤 存 在 争 议, 患 者 还 是 从 能 够 改 善 状 况 的 治 疗 中 受 益, 在 这 个 理 论 的 指 导 下, 穿 着 宽 松 内 裤 在 某 种 程 度 上 确 实 有 治 疗 作 用 但 是, 必 须 对 临 床 医 生 和 患 者 明 确 的 是, 对 于 已 经 出 现 不 育 的 患 者 这 种 方 法 不 可 行

17 基 础 科 学 研 究 从 Griffiths100 年 前 的 研 究 工 作 以 来 (1893 年 ), 普 遍 认 为 隐 睾 和 热 能 够 引 起 精 子 发 生 障 碍 但 是 在 此 过 程 中 究 竟 发 生 了 哪 些 事 件? 对 不 同 实 验 哺 乳 动 物 的 研 究 发 现, 初 级 精 母 细 胞 和 早 期 精 子 细 胞 这 些 生 精 细 胞 对 热 是 很 敏 感 的 睾 丸 萎 缩, 生 精 上 皮 变 薄, 上 述 生 精 细 胞 发 育 时 期 消 失, 其 间 有 空 泡 形 成 这 些 现 象 在 热 和 精 索 静 脉 曲 张 患 者 中 是 睾 丸 活 检 的 特 征 现 象 睾 丸 热 的 变 化 对 支 持 细 胞 和 间 质 细 胞 的 数 量 似 乎 没 有 影 响, 主 要 的 影 响 还 是 生 精 细 胞 的 丢 失 20 世 纪 20 年 代 初,Moore(1924) 发 现, 对 豚 鼠 进 行 的 30 天 隐 睾 实 验 会 导 致 生 精 上 皮 的 完 全 脱 落, 仅 残 留 支 持 细 胞 和 少 量 的 精 原 细 胞, 提 示 精 原 细 胞 比 其 他 生 精 细 胞 对 热 的 耐 受 力 要 强 一 些 生 精 上 皮 的 完 全 恢 复 需 要 4 个 月, 这 可 能 是 由 于 热 效 应 的 不 可 逆 性, 或 者 由 于 剩 余 精 原 细 胞 的 丢 失 一 旦 生 精 干 细 胞 丢 失, 对 精 子 发 生 的 影 响 是 不 可 逆 性 的 热 引 起 的 最 初 细 胞 学 改 变 主 要 是 精 母 细 胞 和 早 期 精 子 细 胞 核 浓 缩, 核 致 密 ; 并 出 现 多 核 巨 噬 细 胞 (Moore,1924;Clegg,1963;Davis 和 Firlit,1966) 核 致 密 是 细 胞 凋 亡 的 典 型 形 态 学 改 变 (Wyllie 等,1980) 凋 亡 是 生 物 系 统 中 细 胞 死 亡 的 普 遍 形 式, 通 常 称 为 细 胞 自 杀, 因 为 细 胞 的 死 亡 过 程 是 一 种 主 动 耗 能 的 活 动 与 被 动 形 式 的 细 胞 坏 死 是 有 区 别 的 近 来 发 现, 热 引 起 的 生 精 细 胞 丢 失 主 要 归 因 于 凋 亡 的 发 生 对 小 鼠 建 立 单 侧 隐 睾 模 型 对 研 究 睾 丸 热 效 应 很 有 帮 助 在 此 模 型 中, 一 侧 睾 丸 被 固 定 到 腹 壁 上, 另 外 一 侧 睾 丸 先 被 提 入 腹 腔, 随 后 仍 被 置 入 阴 囊 血 清 促 睾 酮 分 泌 激 素 水 平 变 化 不 明 显 (Gomes 和 Jain,1976) 奇 怪 的 是, 在 隐 睾 第 6 天, 小 鼠 腹 腔 的 睾 丸 还 没 有 变 化, 但 是 第 7 天 就 开 始 重 量 减 轻, 在 第 10 天 减 轻 40%, 第 14 天 减 轻 55% 第 7 天 组 织 学 染 色 可 观 察 到 凋 亡 的 发 生, 同 时 初 级 精 母 细 胞 丢 失 空 泡 形 成 第 天 圆 形 精 子 细 胞 丢 失, 精 原 细 胞 异 常, 在 某 些 管 腔 中 还 发 现 精 子 异 常 分 子 生 物 学 实 验 发 现, 第 6 天 开 始 出 现 以 DNA 片 段 化 为 特 征 的 凋 亡 发 生 存 在 于 阴 囊 的 睾 丸 未 发 现 重 量 改 变 和 凋 亡 发 生 精 子 发 生 过 程 中 最 长 的 时 段 是 粗 线 期 精 母 细 胞, 此 期 中 染 色 体 发 生 联 会,DNA 在 姐 妹 染 色 体 之 间 互 换 粗 线 期 细 胞 必 须 能 够 对 不 完 整 的 DNA 链 进 行 修 复 以 保 证 在 随 后 的 分 化 中 保 持 基 因 组 的 完 整 性 肿 瘤 抑 制 基 因 p53 在 睾 丸 中 有 高 表 达 (Rogel 等,1985;Almon 等,1993), 特 别 是 粗 线 期 精 母 细 胞 (Schwartz 等,1993) 既 然 p53 有 引 起 细 胞 周 期 停 止 并 诱 导 细 胞 凋 亡 的 作 用, 那 么 我 们 推 测 p53 在 热 导 致 生 精 细 胞 凋 亡 的 过 程 中 一 定 扮 演 了 重 要 的 角 色

18 利 用 p53 缺 失 的 小 鼠 进 行 单 侧 隐 睾 实 验 发 现, 睾 丸 重 量 减 轻 凋 亡 发 生 在 第 10 天, 而 野 生 型 隐 睾 小 鼠 ( 没 有 p53 缺 失 ) 则 发 生 在 第 7 天 (Yin 等,1998), 这 3 天 的 差 异 提 示 热 导 致 的 生 精 细 胞 凋 亡 是 两 条 通 路 调 节 的, 一 条 是 p53 以 来 通 路, 主 要 调 控 凋 亡 早 期, 另 外 一 条 是 p53 非 依 赖 通 路, 主 要 调 控 凋 亡 后 期 p53 依 赖 的 凋 亡 发 生 主 要 与 DNA 损 伤 有 关 (Lowe 等,1993;Fisher,1994) 上 述 情 况 似 乎 提 示 热 损 伤 引 起 的 生 精 细 胞 改 变 应 该 是 有 凋 亡 通 路 参 与 的 P53 参 与 对 生 精 细 胞 的 质 量 控 制 因 为 p53 缺 失 的 小 鼠 细 胞 自 发 性 凋 亡 水 平 很 低, 精 子 形 态 异 常, 与 野 生 型 小 鼠 交 配 以 后 子 代 数 量 很 低 (Yin 等,1998) 生 精 细 胞 一 定 有 一 套 机 制 来 抑 制 p53 来 避 免 在 正 常 的 细 胞 复 制 过 程 中 凋 亡 的 发 生 研 究 发 现 在 精 子 正 常 发 生 的 个 体 中,p53 定 位 于 核 膜, 当 热 诱 导 的 凋 亡 发 生 时 转 入 核 浆 中 (Yin 等,1997). 对 于 野 生 型 小 鼠 隐 睾 引 起 第 6-7 天 生 精 细 胞 凋 亡 的 机 制 还 不 清 楚 (Yin 等,1997) 在 其 他 动 物 模 型 中, 对 睾 丸 的 加 热 采 用 阴 囊 43 水 浴 作 用 15 分 钟, 发 现 24 小 时 内 生 精 细 胞 破 坏 (Chowdhury 和 Steinberger,1970) 相 反 的,36-41 水 浴 就 没 有 上 述 情 况 发 生, 提 示 热 诱 导 生 精 细 胞 凋 亡 发 生 的 时 间 - 温 度 范 围 是 非 常 微 小 的, 这 个 温 度 阈 值 可 能 基 于 DNA 损 伤 的 阈 值 (Steinberger 和 Dixon,1959) 对 于 不 同 的 生 精 细 胞 阶 段 该 时 间 - 温 度 阈 值 不 同 尽 管 在 隐 睾 动 物 实 验 中 发 现 的 凋 亡 延 迟 是 热 损 伤 的 一 种 代 偿 机 制, 但 是 我 们 更 可 以 认 为 如 果 轻 微 的 温 度 升 高 持 续 作 用 较 久 也 会 达 到 时 间 - 温 度 阈 值 从 而 引 起 凋 亡 发 生 时 间 - 温 度 阈 值 在 临 床 研 究 中 也 扮 演 了 重 要 的 角 色 在 对 临 床 男 性 不 育 患 者 进 行 评 估 时 发 现 病 因 往 往 与 热 有 关, 比 如 热 水 浴 或 桑 拿 对 大 鼠 进 行 阴 囊 40 水 浴, 每 次 30 分 钟 每 周 3 次 连 续 4 周 后, 用 交 配 实 验 评 估 发 现 生 育 能 力 显 著 下 降 (Loughlin 等,1991) 虽 然 不 是 直 接 评 估, 但 是 可 以 推 测 由 于 生 精 细 胞 凋 亡 精 子 密 度 已 经 下 降 了 但 是 一 次 性 40 水 浴 30 分 钟 却 没 有 导 致 生 精 细 胞 丢 失, 该 实 验 也 证 实 了 时 间 - 温 度 阈 值 是 凋 亡 的 必 要 条 件

19 对 人 体 的 实 验, 桑 拿 两 周 内 8 次, 每 次 平 均 15 分 钟 能 够 将 睾 丸 温 度 升 高 0.93 从 第 一 次 桑 拿 后 开 始 平 均 总 精 子 数 量 从 16 亿 降 低 到 8 亿, 但 是 很 快 恢 复 (Procope, 1965) 说 明 在 人 类 间 断 暴 露 在 热 环 境 中 也 会 引 起 精 子 发 生 的 损 害 隐 睾 引 起 生 精 细 胞 凋 亡 到 底 是 源 于 腹 腔 热 应 激 还 是 睾 丸 内 激 素 水 平 变 化 的 继 发 损 害 呢? 隐 睾 导 致 睾 丸 内 睾 酮 水 平 下 降 的 研 究 (Keel 和 Abney,1981;Sharpe 等,1986) 和 睾 酮 抑 制 诱 导 生 精 细 胞 凋 亡 的 研 究 (Tapanainen 等,1993;Troiano 等,1994) 支 持 内 分 泌 调 控 通 路 理 论 然 而, 体 外 实 验 证 明, 即 使 保 持 内 分 泌 水 平 的 恒 定, 热 同 样 会 诱 导 生 精 细 胞 凋 亡 (Yin 等,1998) 体 外 双 侧 隐 睾 小 鼠 实 验 证 明 凋 亡 的 发 生 在 睾 丸 内 睾 酮 水 平 变 化 之 前 (Ohta 等,1996) 综 上 所 述, 热 除 了 对 睾 酮 水 平 产 生 影 响 外, 还 对 生 精 细 胞 产 生 直 接 的 影 响 除 了 直 接 诱 发 凋 亡 外, 热 引 起 睾 丸 病 变 的 生 化 因 子 作 用 机 制 还 有 待 证 实 轻 微 热 引 起 睾 丸 改 变 对 一 些 酶 ( 诸 如 酸 性 磷 酸 酶, 乳 酸 酶, 琥 珀 酸 脱 氢 酶 ) 也 有 影 响 (Blackshaw 等,1973) 同 时, 体 外 模 型 实 验 发 现,37 比 31 时 DNA 聚 合 酶 α, β,γ 和 拓 扑 异 构 酶 I 水 平 降 低 (Fujisawa,1997) 这 些 酶 的 改 变 与 热 导 致 的 生 精 细 胞 丢 失 是 否 有 直 接 关 系, 或 者 仅 仅 是 损 害 细 胞 功 能 还 不 清 楚 有 趣 的 是 睾 丸 中 的 一 些 蛋 白 在 低 温 环 境 中 才 能 发 挥 良 好 效 应, 比 如 胆 甾 醇 酯 水 解 酶 在 睾 丸 中 的 同 功 酶 的 活 性 是 温 度 依 赖 的, 而 在 其 他 部 位 的 同 功 酶 是 非 温 度 依 赖 的 (Wee 和 Grogan,1993) 此 外, 热 休 克 因 子 的 活 性 在 睾 丸 低 温 中 比 在 肝 脏 中 强, 提 示 热 休 克 因 子 的 低 温 活 性 启 动 机 制 与 降 低 睾 丸 蛋 白 热 稳 定 性 有 关 (Sarge 等,1995) 总 结 睾 丸 是 受 温 度 条 件 明 显 的 生 物 系 统, 不 仅 由 于 睾 丸 功 能 的 温 度 有 赖 于 低 温 环 境, 并 且 高 体 温 对 生 精 细 胞 也 有 损 害 作 用 睾 丸 的 这 种 温 度 敏 感 性 对 临 床 医 学 有 一 定 的 提 示 作 用, 不 但 使 我 们 可 以 了 解 疾 病 病 因 还 可 以 帮 助 我 们 找 到 合 理 的 治 疗 方 法 最 重 要 的 是, 睾 丸 功 能 与 温 度 的 关 系 为 我 们 研 究 细 胞 调 控 机 制, 特 别 是 与 精 子 发 生 有 关 的 细 胞 调 控 机 制 提 供 了 很 好 的 研 究 思 路