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1 嘉喜 [ 四價人類乳突病毒 ( 第 型 ) 基因重組疫苗 ] [Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine] V501 TWN 衛署菌疫輸字第 號本藥須由醫師處方使用說明 四價人類乳突病毒 ( 第 型 ) 基因重組疫苗為一非感染性基因重組四價疫苗, 本疫苗乃是將第 及第 18 型人類乳突病毒 (HPV) 之主要外鞘蛋白 (L1) 所形成的類病毒微粒 (VLPs) 予以純化後製備而得 L1 蛋白係於基因重組酵母菌 Saccharomyces cerevisiae 中經分離發酵的步驟製得, 並且會自我聚集成 VLPs 發酵的過程主要為在化學性確定的發酵培養基中培養 S. cerevisiae, 此培養基中含有維他命 胺基酸 礦物鹽和碳水化合物 利用細胞崩解技術讓 VLPs 自酵母菌細胞中釋出, 並透過一系列的物理及化學步驟將其純化 再將純化後的 VLPs 吸附於預先製備的含鋁佐劑 [ 非晶形羥基磷酸鋁硫酸鹽 (Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate Sulfate; AAHS)] 上 此四價 HPV VLP 疫苗乃是一種由已吸附佐劑的各型 HPV VLPs 額外的含鋁佐劑 以及最終純化步驟的緩衝溶液混合而成的無菌懸浮液劑 為一肌肉注射用無菌懸液劑 每 0.5 毫升劑量中含有約 20 微克的 HPV 6 型 L1 蛋白 40 微克的 HPV 11 型 L1 蛋白 40 微克的 HPV 16 型 L1 蛋白 以及 20 微克的 HPV 18 型 L1 蛋白 每 0.5 毫升劑量的疫苗中含有約 225 微克的鋁 (AAHS; 非晶形的羥基磷酸鋁硫酸鹽佐劑 ) 9.56 毫克的氯化鈉 0.78 毫克的 L 組胺酸 50 微克的聚山梨醇酯 微克的硼酸鈉 每劑少於 7 微克的酵母蛋白 以及注射用水 本品不含防腐劑或抗生素 充分搖動之後, 呈白色混濁的液體 臨床藥理學疾病負擔人類乳突病毒 (HPV) 會引發鱗狀細胞子宮頸癌 ( 及其組織學前驅病變, 包括第 1 級子宮頸上皮內贅瘤 [Cervical Intraepithelial Neoplasia; CIN] 或輕度細胞變性, 以及第 2/3 級 CIN 或中至高度細胞變性 ) 和子宮頸腺癌 (cervical adenocarcinoma 及其前驅病變原位腺癌 [adenocarcinoma in situ; AIS]) 外陰癌與陰道癌也有部份可歸因於 HPV 第 2/3 級外陰上皮內贅瘤 (Vulvar Intraepithelial Neoplasia; VIN) 與第 2/3 級陰道上皮內贅瘤 (Vaginal Intraepithelial Neoplasia; VaIN) 乃是這些癌症的直接前驅病變 子宮頸癌預防工作的重點在於定期篩檢與早期介入治療 藉著監控及切除癌前變性病灶, 此項策略已使順從病患 (compliant individuals) 的子宮頸癌發生率降低了 75 左右 HPV 也會導致生殖器疣 ( 尖形濕疣 ;condyloma acuminata), 這是一種發生於子宮頸陰道 陰唇及外生殖器的腫瘤, 但極少進展為癌症 常見的 HPV 型別包括第 與第 18 型 肛門癌與 HPV 感染相關, 大部分的肛門癌為鱗狀細胞癌,80 至 90 男性及女性的肛道麟狀細胞癌為 HPV 陽性,HPV 16 (73) 及 HPV 18 (5) 為最相關的型別 估計全球每年約有十萬個肛門癌的新案例, 肛門癌的發生率逐年上升 對於健康人, 目前沒有針對此癌症的篩檢方法 從國際上大規模流行病學調查得知 1. HPV 16 或 18 型可檢測於約 70 的侵襲性子宮頸癌 AIS CIN 3 VIN 2/3 及 VaIN 2/3 ; 約 50 的 CIN 2; 約 90 HPV 相關的肛門癌 ; 約 70 HPV 相關的第 2/3 級肛門上皮內贅瘤 (anal intraepithelial neoplasia; AIN) 2. CIN 1 VIN 1 及 VaIN 1 的病人中約有 檢測出 HPV 或 18 型 3. HPV6 或 11 型可檢測於約 90 生殖器疣之病例和復發性呼吸道乳突瘤 (Recurrent Respiratory Papillomatosis,RRP) 病例 ; 及約 9 至 12 的 CIN 1 病例 台灣地區子宮頸癌與 HPV 流行病學資料 1. 依據近年國內統計資料顯示, 侵襲性子宮頸癌 ( 不含子宮頸原位癌 ) 在婦女癌症發生率和死亡率均居第五位 國民健康局公佈的 92 年癌症登記有 2061 個新發生個案 ( 粗估發生率 18.6/ 每 10 萬婦女 );94 年死因統計則有 874 個死亡個案 ( 粗估死亡率為 7.9/ 每 10 萬婦女 ) 2. 依據新光醫院 長庚醫院 國家衛生研究院 各大醫學中心及國民健康局分別於不同時間執行之不同規模的醫院及社區篩檢研究之資料顯示 : 台灣地區子宮頸癌個案檢測出 16 及 18 型 HPV 的比例約為 作用機轉雖然 HPV 只會感染人類, 但以類似之動物乳突病毒所進行的動物研究顯示,L1 VLP 疫苗可能是透過引發體液免疫反應的作用來產生預防效果的 雖然未知確實的保護機轉, 人類接種疫苗後會立即引發體液免疫反應 臨床前研究致癌性 致突變性 生育力損害目前尚未評估過 引發致癌性或基因毒性的可能性 對母鼠施打一劑總蛋白含量為 120 mcg 的 ( 相當於人類建議劑量 ), 結果對交配能力 生育力 或胚胎 / 胎兒的存活率皆無任何影響 曾對公鼠肌肉注射 0.5 ml/ 鼠 / 次 ( 總蛋白含量為 120 mcg, 相當於人類建議劑量 ), 以研究 對男性生育力的影響 一組公鼠在交配的前三天注射一次, 另一組公鼠則於交配前六週 三週及三天各注射一次 對包含生育力 精蟲數 及精蟲活動力等生殖相關表現, 沒有治療相關的影響 在這些試驗中, 沒有治療相關的總體或組織型態及體重變化 臨床研究第 2/3 級子宮頸上皮內贅瘤 (Cervical Intraepithelial Neoplasia; CIN) 與原位腺癌 (adenocarcinoma in situ; AIS) 分別為鱗狀細胞子宮頸癌和子宮頸腺癌的直接前驅病變 偵測與清除這些病灶已證實可預防癌症的發生 ; 因此, 它們可做為子宮頸癌預防效果的替代指標 在 16 至 26 歲女的臨床試驗中, 以發生 CIN 2/3 與 AIS 的病例數作為評估預防子宮頸癌保護效力的指標 此外, 第 2/3 級外陰上皮內贅瘤 (Vulvar Intraepithelial Neoplasia; VIN) 與第 2/3 級陰道上皮內贅瘤 (Vaginal Intraepithelial Neoplasia; VaIN) 的病例數 2011 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA All Rights Reserved 則作為評估預防外陰癌及陰道癌保護效力的指標, 而對外生殖器病變的觀察則為預防生殖器疣的效力指標 在 16 至 26 歲男孩及年輕男性的臨床研究中, 用來評估保護效力的指標如下 : 外生殖器疣 (external genital warts) 及第 1/2/3 級陰莖 / 會陰 / 肛周上皮內贅瘤 [penile/perineal/perianal intraepithelial neoplasia (PIN)] 或陰莖 / 會陰 / 肛周癌 此外, 第 1/2/3 級 AIN 和肛門癌的病例數作為評估預防 HPV 相關的肛門癌綜合保護效力的指標 未針對婦女進行以肛門 HPV 感染 AIN 及肛門癌為終點指標的研究 有 5 個以 AAHS 為安慰劑對照 雙盲 隨機分組的第 II 期與第 III 期臨床研究曾評估過 的預防效果 第一個第 II 期研究的評估目標為 中的 HPV 16 型成分 ( 計畫書 005, 研究一,N=2391 女 ), 第二個研究係針對 中的所有成分進行評估 ( 計畫書 007, 研究二,N=551 女 ) 兩項第 III 期研究則是分別針對 5442 名 ( 計畫書 013,FUTURE I, 研究三 ) 及 12,157 名 ( 計畫書 015,FUTURE II, 研究四 )16 至 26 歲女進行 的評估 另一項第 III 期研究 ( 計畫書 020, 研究五 ), 針對 4055 名 16 至 26 歲男孩及年輕男性, 其中包括 598 位 (299 位於 組 ; 299 位於安慰劑組 ) 自稱與男性有性行為 (MSM 族群 ), 進行 的評估 這五項研究一共評估了 24,596 個人 (20,541 位加入試驗時為 16 至 26 歲 平均年齡為 2 歲的女和 4055 位加入試驗時為 16 至 26 歲 平均年齡為 20.5 歲的男孩及年輕男性 ) 女研究受試者的人種分布如下 :7 白人 12.2 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 8.8 其他人種 4.6 黑人 3.8 亞洲人 及 美國印地安人 16 至 26 歲男孩及年輕男性研究受試者的人種分布如下 :35.2 白人 20.5 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 14.4 其他人種 19.8 黑人 1 亞洲人 及 美國印地安人 計畫書 005 計畫書 007 FUTURE I FUTURE II 和計畫書 20 的中位追蹤期間分別為 和 2.3 年 受試者皆於加入試驗當天與其後的第 2 和第 6 個月接種疫苗或含 AAHS 的對照劑 根據一項前瞻性的臨床計畫, 逐一針對各項女的研究分析預防的效果, 並針對所有的研究進行綜合分析 整體而言, 在進入研究時有 至 26 歲的女和 至 26 歲的男孩及年輕男性未曾感染過疫苗中所含的 4 種 HPV 任一型 ( 亦即 4 種疫苗 HPV 型別的聚合酶連鎖反應 [Polymerase Chain Reaction; PCR] 試驗結果與血清檢查結果皆呈陰性反應 ) 共有 至 26 歲的女和 至 26 歲的男孩及年輕男性先前曾經感染或持續感染至少 1 種以上的疫苗 HPV 型別 在這些人當中, 有 至 26 歲的女和 至 26 歲的男孩及年輕男性先前僅曾感染或持續感染 4 種疫苗 HPV 型別中的 1 種型別, 但未曾感染另外 3 種型別 (PCR 試驗陰性, 且血清檢查陰性 ) 針對未曾感染 4 種疫苗 HPV 型別中任何一型 (PCR 試驗陰性, 且血清檢查陰性 ) 者, 因感染任一疫苗 HPV 型別而引起之 CIN 生殖器疣 VIN VaIN PIN 及持續感染即視為終點指標 對於加入試驗第 1 天對任一疫苗 HPV 型別之檢測呈陽性反應 (PCR 試驗陽性, 且 [ 或 ] 血清檢查陽性 ) 者, 發生與該型別相關的終點指標不被納入預防效果的分析 若該名受試者發生與受試之初未感染 (PCR 試驗陰性, 且血清檢查陰性 ) 之其它型別有關的終點指標則被納入分析 例如, 就加入試驗第 1 天檢測出 HPV 18 型呈陽性反應 (PCR 試驗陽性, 且 [ 或 ] 血清檢查陽性 ) 者而言, 產生由 HPV 18 型所引起的病變即不納入預防效果評估 而由 HPV 6 11 及 16 型所引起的病變就會被納入預防效果評估 對其它型別也是採取同樣的分析方式 預防效果 第 及 18 型 HPV 於 16 至 26 歲女在預防效果試驗中, 施打 前並未預先篩檢是否已感染 HPV, 收錄女時也未考慮其基礎 HPV 狀態 ( 即 PCR 狀態或血清狀態 ) 不過, 感染或曾感染任何疫苗所含 HPV 型別的女即不適合納入該型別的預防效果評估 針對符合計畫書之預防效果分析條件 (PPE) 的受試對象進行針對第 及 18 型 HPV 的主要預防效果分析, 亦即在進入研究後 1 年內完整接種 3 劑疫苗 未明顯偏離研究計畫規定事項 並且在接種第 1 劑前至 1 個月 ( 第 7 個月 ) 期間皆未感染相關 HPV 型別 ( 第 及第 18 型 )( 子宮頸陰道組織樣本 PCR 試驗結果呈陰性反應, 血清檢查結果亦呈陰性反應 ) 的女 自第 7 個月的回診之後開始進行預防效果評估 對於在基礎期的 PCR 試驗與血清檢查中皆呈陰性反應的受試者, 可有效地降低疫苗 HPV 型別所引起之 CIN ( 任何等級, 包括 CIN 2/3) AIS 生殖器疣 VIN ( 任何等級 ) 和 VaIN ( 任何等級 ) 的發生率 ( 表 1) 此外, 對於在接種疫苗前已感染一型或以上疫苗所含 HPV 型別的女, 得免於罹患其他疫苗型別所引起的癌前子宮頸病變及外生殖器病變 表 1 在 16 至 26 歲女 PPE* 受試對象中的 對疫苗所含型別預 防效果分析 ** 受試對象 AAHS 對照劑 預防效果 (95 CI) N 病例數 N 病例數 由 HPV 16 或 18 型所引起的 CIN 2/3 或 AIS 計畫書 005*** (65.1, 10) 計畫書 ( , 10) FUTURE I (89.2, 10) FUTURE II (88.2, 99.6) 綜合計畫書 (93.5, 99.8) 由 HPV 16 型所引起的 CIN 2/3 或 AIS 綜合計畫書 (92.3, 99.8) 由 HPV 18 型所引起的 CIN 2/3 或 AIS 綜合計畫書 (86.6, 10) 由 HPV 型所引起的 VIN 2/3 計畫書 未計算 FUTURE I (14.4, 10) FUTURE II ( 5, 10) 綜合計畫書 (55.5, 10) 由 HPV 型所引起的 VaIN 2/3 計畫書 未計算 FUTURE I ( 1, 10) FUTURE II ( 5, 10) 綜合計畫書 (49.5, 10) 由 HPV 或 18 型所引起的 CIN 1 CIN 2/3 或 AIS 計畫書 ( 138.4, 10) FUTURE I (95.1, 10)

2 FUTURE II (88.0, 97.2) 綜合計畫書 (92.3, 98.2) 由 HPV 或 18 型所引起的生殖器疣計畫書 ( 139.5, 10) FUTURE I (93.5, 10) FUTURE II (94.5, 99.8) 綜合計畫書 (96.2, 99.9) 由 HPV 6 及 11 型所引起的生殖器疣 綜合計畫書 (96.2, 99.9) * PPE 受試對象係指在進入研究後 1 年內完整接種 3 劑疫苗 未明顯偏離研究計畫規定事項 並且在接種第 1 劑前至 1 個月 ( 第 7 個月 ) 期間皆未感染相關 HPV 型別 ( 第 及第 18 型 )(PCR 試驗陰性, 且血清檢查陰性 ) 的受試者 ** 疫苗對一般大眾影響的分析請參見表 3 *** 僅針對 中的 HPV 16 L1 VLP 疫苗成分進行評估 針對這些試驗所進行的綜合分析乃是依照預先擬訂的計畫, 並且採用相同的研究納入條件 N = 第 7 個月後回診追蹤至少 1 次以上的受試人數 註 1: 時間點估計值與信賴區間已依個人追蹤時間進行校正 註 2: 表中的第一項分析 ( 亦即 HPV 16 或 18 所引起的 CIN 2/3 AIS 或更為嚴重的病變 ) 乃是此項疫苗發展計畫的主要終點指標 註 3:FUTURE I 為計畫書 013;FUTURE II 為計畫書 015 註 4: 表 1 不包括非疫苗所含 HPV 型別所引起的案例 在研究二的延伸期, 對於未曾感染疫苗所含 HPV 型別並符合計畫書 (per protocol population) 的女預防 HPV 6, 11, 16, 18 型引起的所有子宮頸及生殖器疾病的效力, 包含 60 個月的數據為 100 (95 CI: 12.3, 10) 對於在加入試驗時未曾感染過 HPV 及 18 型的女, 可有效預防任何 HPV 及 18 型所引起的 HPV 疾病 預防效果 第 及 18 型 HPV 於 16 至 26 歲男孩及年輕男性主要預防效果分析係針對符合計畫書之預防效果分析條件 (PPE) 的受試對象所進行 PPE 族群包含在進入研究後 1 年內完整接種 3 劑疫苗 未明顯偏離研究計畫規定事項 並且在接種第 1 劑前至 1 個月 ( 第 7 個月 ) 期間皆未感染相關 HPV 型別 ( 第 及第 18 型 ) 的男孩及年輕男性 自第 7 個月的回診後開始進行預防效果評估 對於在基礎期的 PCR 試驗與血清檢查中皆呈陰性反應的男性受試者, 可有效地降低疫苗 HPV 第 6 及 11 型所引起之生殖器疣的發生率 ( 表 2) 至於預防 PIN 1/2/3 或陰莖 / 會陰 / 肛周癌的效力則因發生人數太少, 統計上沒有顯著差異 表 2 在 16 至 26 歲男性 PPE* 受試對象中的 所含型別預防效果分析 終點指標 AAHS 對照劑 N** 病例數 N 病例數 預防效果 (95 CI) HPV 及 18 型相關的外生殖器病變 外生殖器病變 (7, 98.2) 生殖器疣 (65.3, 97.9) PIN 1/2/ ( 52.1, 10) *PPE 族群包含在加入研究一年內完成 3 劑疫苗接種 未明顯偏離研究計畫書規定事 項 且於接種第 1 劑之前至接種第 3 劑之後一個月 ( 即第 7 個月 ) 均未感染 (PCR 及血清 反應呈陰性 ) 相關的 HPV 型別 ( 第 及 18 型 ) **N = 第 7 個月後回診追蹤至少 1 次以上的人數 預防效果 在 MSM 子研究中 16 至 26 歲的男孩及年輕男性預防 HPV 6, 11, 16, 及 18 型引起的肛門疾病一項計畫書 020 的子研究針對 598 位與男性有性行為的男性 (MSM) 族群, 評估 預防肛門疾病 ( 肛門上皮內贅瘤及肛門癌 ) 的效果 主要預防效果分析係針對計畫書 020 研究中, 符合計畫書之預防效果分析條件 (PPE) 的受試對象所進行 對於在基礎期 PCR 及血清呈陰性反應的男孩及年輕男性, 可有效地降低 HPV 及 18 型等疫苗相關型別所引起的第一級 ( 濕疣和非尖型 ) 第二級和第三級 AIN 之發生率 ( 表 3) 表 3 對於 MSM 子研究中 16 至 26 歲男性 PPE* 受試對象發生疫苗所含型別引 起的肛門疾病的預防效果分析 HPV 6-, 11-, 16-, 或 AAHS 對照劑 預防效果 (95 CI) 18 相關的終點指標 N** 病例數 N 病例數 AIN 1/2/ (39.6, 93.3) AIN 2/ (8.8, 95.4) AIN 1 尖型濕疣非尖型 (16.3, 93.4) 10 (8.2, 10) 6 (-33.5, 90.8) * PPE 族群包含在加入研究一年內完成 3 劑疫苗接種 未明顯偏離研究計畫書規定事項 且於接種第 1 劑之前至接種第 3 劑之後一個月 ( 即第 7 個月 ) 均未感染 (PCR 及血清反應呈陰性 ) 相關的 HPV 型別 ( 第 及 18 型 ) **N = 第 7 個月後回診追蹤至少 1 次以上的人數 對於 16 至 26 歲女的總體預防效果 對於 16 至 26 歲在加入試驗時或之前曾經發生感染疫苗所含 HPV 型別之女預防 HPV 及 18 型所引起之生殖器疾病的效果有多項研究收錄在進入研究時不論是否感染或曾感染疫苗所含 HPV 型別的女, 並進行了一系列的分析, 藉以評估 對 HPV 及 18 在這些女所引起之子宮頸病變及生殖器病變的影響 這些分析的目標包括加入研究時不論 PCR 及血清結果的女在開始接種疫苗前之 HPV 感染所引發的事件, 以及開始接種疫苗後之感染所引發的事件 對不論感染或曾感染任何疫苗所含型別之女的影響如表 4 所示 研究人員於接種第 1 劑後 1 個月開始評估疫苗所造成的影響 預防效果 (prophylactic efficacy) 係指疫苗對第 1 天接種疫苗前未曾感染相關 HPV 型別 (PCR 試驗陰性, 且血清檢查陰性 ) 之女所產生的效果 表中亦列有疫苗對於呈現感染疫苗所含 HPV 型之女性的影響, 以及不論基礎疫苗 HPV PCR 狀態與血清狀態之女性所造成的影響 在接種 之受試者中檢出與 HPV 型別有關的 CIN 生殖器疣 VIN 及 VaIN, 大部份都是接種疫苗第 1 天時即已出現之相關 HPV 型別感染所造成的結果 目前沒有確切證據證明, 對於在加入研究時,PCR 試驗呈陽性且不論血清結果的女性其發生 HPV 型別所引起的疾病具保護效力 表 4 對於 16 至 26 歲在加入試驗時或之前曾經發生感染疫苗所含 HPV 型別之 女預防 HPV 及 18 型所引起之生殖器疾病的效果 終點指標 分析 或 HPV 16 AAHS 對照發生率降低程度 L1 VLP 疫苗劑 (95 CI) N 病例數 N 病例數 預防效果 * (93.3, 99.3) HPV 16 或 18 所引起的 CIN 2/3 或 AIS HPV 16 或 18 所引起的 VIN 2/3 及 VaIN 2/3 HPV 所引起的 CIN (CIN 1 CIN 2/3) 或 AIS HPV 或 18 所引起的生殖器疣 HPV 6 或 11 所引起的生殖器疣 在第 1 天呈 HPV 16 及 ( 或 )HPV 18 陽性者 ** *** 已感染或曾感染 HPV 16 或 18 型的女孩及 (41.1, 60.7) 年輕女性 預防效果 * (82.4, 99.9) 在第 1 天呈 HPV 16 及 ( 或 )HPV 18 陽性者 ** 已感染或曾感染 HPV 16 或 18 型的女孩及 (5, 89.9) 年輕女性 預防效果 * (91.5, 97.1) 在第 1 天呈 HPV 6 HPV 11 HPV 16 及 ( 或 )HPV 18 陽性者 ** 已感染或曾感染疫苗所含 HPV 型別的女 # # (54.6, 67.4) 預防效果 * (92.6, 98.1) 在第 1 天呈 HPV 6 HPV 11 HPV 16 及 ( 或 )HPV 18 陽性者 ** 已感染或曾感染疫苗所含 HPV 型別的女 (73.9, 85.3) 預防效果 * (93.0, 98.4) 在第 1 天呈 HPV 6 及 ( 或 )HPV 18 陽性者 ** 已感染或曾感染疫苗所含 HPV 型別的女 (73.7, 85.2) * 包括所有在第 1 天檢測疫苗所含 HPV 型別呈陰性反應 ( 即 PCR 試驗陰性 血清檢查陰性 ) 且至少接種 1 劑疫苗的受試者 於接種第 1 劑後 1 個月開始統計病例數 ** 包括所有在第 1 天對一種以上疫苗所含 HPV 型別呈陽性反應或未知 HPV 感染狀態 且至少接種 1 劑疫苗的受試者 於第 1 天開始統計病例數 *** 在 AAHS 對照組的 148 位發生 16/18 型 CIN 2/3 的女性案例中, 有兩位遺漏第一天之血清檢查或 PCR 結果 預期不會有預防效果, 因為 對於接種疫苗前, 即經由性接觸感染疫苗所含 HPV 型別所引起的疾病, 尚未證實可提供保護 包括所有至少接種 1 劑疫苗的受試者 ( 不論第 1 天的基礎 HPV 狀態為何 ) 於接種第 1 劑後 1 個月開始統計病例數 # 包括 2 名遺漏第 1 天之血清檢查 /PCR 試驗數據的 AAHS 女性對照組 包括 1 名遺漏第 1 天之血清檢查 /PCR 試驗數據的女性 N = 試驗第 1 天後回診追蹤至少 1 次以上的受試人數 註 1: 以 HPV 16 和 18 所引起之 CIN 2/3 或 AIS 綜合為終點指標, 評估範圍涵蓋了研究 及 015 的數據 其它所有終點指標的評估範圍都僅涵蓋研究 及 015 的數據 註 2: 第 1 天呈陽性狀態係指第 1 天在個別 HPV 型別的 PCR 試驗中呈陽性反應, 且 ( 或 ) 在血清檢查中呈陽性反應 註 3: 表 4 並未涵蓋非疫苗 HPV 型別所引起的病變 對於 16 至 26 歲在加入試驗時或之前曾經感染疫苗所含或未含 HPV 型別之女受試者預防任何 HPV 型別相關生殖器疾病的效果 對於預防所有不論是否檢測到 HPV 的分化不良或乳突狀子宮頸 外陰及陰道疾病的結果顯示於綜合疫苗所含型別的預防效力 於接種疫苗時已呈現疫苗所含型別感染所引起的疾病 非疫苗所含型別引起的疾病 以及未檢測到 HPV 的疾病的預防效力 另以下列兩族群執行效力分析 :(1) 一般未感染 HPV 族群 [ 加入試驗第一天對於 14 個常見的 HPV 型別呈陰性反應及抹片檢查無鱗狀上皮內病灶 (Squamous Intraepithelial Lesion; SIL)], 相當於無性經驗的女孩及婦女族群 ; 以及 (2) 無論加入試驗時 HPV 感染狀態的女孩及婦女所組成之一般研究族群, 其中有些在第一天時已罹患 HPV 相關疾病 在未感染 HPV 的女族群及試驗女族群 ( 包含第一天時已感染 HPV), 可降低所有與 CIN 2/3 或 AIS VIN 2/3 或 VaIN 2/3 CIN ( 任何等級 ) 或 AIS 及 / 或生殖器疣相關的發生率 ( 表 5) 這些發生率的降低主要歸因於未感染 HPV 的婦女族群 ( 血清及 PCR 呈陰性 ) 發生疫苗所含型別 HPV 及 18 型所引起的病灶較低 在第 1 天接種疫苗時已感染的女, 亦可能已罹患 CIN 2/3 或 AIS, 且在回診期演變為 CIN 2/3 或 AIS, 這些病灶或為第 1 天接種疫苗時即呈現感染疫苗所含型別所致或

3 非疫苗所含型別所引起的, 或是接種疫苗時未呈現感染的非疫苗所含 HPV 型別所導致 表 5 對於 16 至 26 歲在加入試驗時或之前曾經感染疫苗所含或未含 HPV 型別之女受試者預防任何 HPV 型別相關生殖器疾病的效果 疫苗所含或未含型別導致的終點 CIN 2/3 或 AIS VIN 2/3 及 VaIN 2/3 CIN ( 任何等級 ) 或 AIS 生殖器疣 分析 AAHS 對照劑 降低 (95 CI) n 病例數 n 病例數 預防效力 * (23.7, 57.3) 已感染或曾感染疫苗所含或未含之 HPV 型別的女 ** (7.0, 28.4) 預防效力 * (47.1, 91.5) 已感染或曾感染疫苗所含或未含之 HPV 型別的女 ** (22.5, 69.3) 預防效力 * (17.7, 4) 已感染或曾感染疫苗所含或未含之 HPV 型別的女 ** (11.9, 25.8) 預防效力 * (74.3, 88.8) 已感染或曾感染疫苗所含或未含之 HPV 型別的女 ** (54.0, 69.5) * 包括加入試驗第一天的抹片檢查無 SIL 及未感染任何 14 種常見的 HPV 型別, 並接種至少一劑的所有受試者 病例的起算點為第一劑接種後一個月 ** 包括所有接種至少一劑疫苗的受試者 ( 不論加入試驗第一天的 HPV 感染狀態或抹片結果 ) 病例的起算點為第一劑接種後一個月 對於 16 至 26 歲男孩及年輕男性的總體預防效果 對於 16 至 26 歲在加入試驗時或之前曾經發生感染疫苗所含 HPV 型別之男孩及年輕男性預防 HPV 及 18 型所引起之肛陰部疾病的效果計畫書 20 的研究收錄在進入研究時不論是否感染或曾感染疫苗所含 HPV 型, 並進行了一系列的分析, 藉以評估 對 HPV 及 18 在這些男孩及年輕男性所引起的肛陰部疾病之影響 這些分析標的包括加入研究時不論 PCR 及血清結果的男孩及年輕男性, 在開始接種疫苗前之 HPV 感染所引發的事件, 以及開始接種疫苗後之感染所引發的事件 對不論感染或曾感染任何疫苗所含型別之男孩及年輕男性的影響如表 6 所示 自第一天即開始評估疫苗所造成的影響 預防效果 (prophylactic efficacy) 係指疫苗對第一天時未曾感染相關 HPV 型別 (PCR 試驗陰性, 且血清檢查陰性 ) 之男孩及年輕男性所產生的效果 表中亦顯示疫苗對於呈現感染疫苗所含 HPV 型之男孩及年輕男性的影響, 以及不論基礎疫苗 HPV PCR 狀態與血清狀態之男孩及年輕男性所造成的影響 接種 者而檢出與疫苗 HPV 型別相關的肛陰部疾病, 大部份是第 1 天時即已呈現之相關 HPV 型別感染所造成的結果 目前沒有確切證據證明, 對於在加入研究時, PCR 試驗呈陽性且不論血清結果的男孩及年輕男性發生 HPV 型別所引起的疾病具保護效力 表 6 對於 16 至 26 歲在加入試驗時或之前曾經發生感染疫苗所含 HPV 型別之男孩及年輕男性預防 HPV 及 18 型所引起之肛陰部疾病的效果 AAHS 對照劑發生率降低程度 終點指標分析 N 病例數 N 病例數 (95 CI) 預防效果 * (56.0, 88.1) 外生殖器病變 已感染或曾感染疫苗 *** 或非疫苗所含 HPV 型 (48.0, 79.3) 濕疣 PIN 1/2/3 AIN 1/2/3 AIN 2/3 預防效果 * (59.9, 90.9) *** 已感染或曾感染疫苗或非疫苗所含 HPV 型 (48.8, 80.7) 預防效果 * ( 268.4, 84.3) *** 已感染或曾感染疫苗或非疫苗所含 HPV 型 ( 272.8, 73.4) 預防效果 * (51.4, 9) *** 已感染或曾感染疫苗或非疫苗所含 HPV 型 (2, 67.2) 預防效果 * (6.9, 86.7) *** 已感染或曾感染疫苗或非疫苗所含 HPV 型 (18.0, 75.3) * 包括所有在第 1 天檢測對疫苗 HPV 型別呈陰性反應 ( 即血清檢查陰性且 PCR 試驗陰性 ) 且至少接種 1 劑疫苗的受試者 於第 1 天開始統計病例數 ** 包括所有在第 1 天對一種以上疫苗所含 HPV 型別呈陽性反應或未知 HPV 感染狀態 且至少接種 1 劑疫苗者 於第 1 天開始統計病例數 *** 預期不會有預防效果, 因為 對於接種疫苗前, 即經由性接觸感染疫苗所含 HPV 型別所引起的疾病, 未證實可提供保護 包括所有至少接種 1 劑疫苗者 於第 1 天開始統計病例數 AAHS 對照 = Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate Sulfate 對於 16 至 26 歲在加入試驗時或之前曾經感染疫苗所含或未含 HPV 型別之男孩或年輕男性預防任何 HPV 型別相關肛陰部疾病的效果 對於預防不論是否檢測到 HPV 的所有分化不良或乳突狀肛陰部疾病的效果是由於疫苗所含型別的預防效力 於接種疫苗時已呈現疫苗所含型別感染所引起的疾病 非疫苗所含型別引起的疾病以及未檢測到 HPV 的疾病的預防效力綜合而成 計畫書 20 中另以下列兩族群執行效力分析 :(1) 一般未感染 HPV 族群, 其組成包含加入試驗第一天對於 HPV 及 18 型以及 HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 及 59 型之血清檢測及 PCR 皆呈陰性反應的男孩及年輕男性, 相當於無性經驗的男孩及年輕男性族群 ; 以及 (2) 無論加入試驗時 HPV 感染狀態的男孩及年輕男性所組成之一般研究族群, 其中有些在第一天時已罹患 HPV 相關疾病 計畫書 20 中, 一般未感染 HPV 的男孩及年輕男性及所有參與試驗的男孩及年輕男性 ( 包含第一天時已感染 HPV 的男孩及年輕男性 ), 可降低所有肛陰部疾病的發生率 ( 表 7) 這些發生率的降低主要歸因於未感染 HPV 的男孩及年輕男性 ( 血清及 PCR 呈陰性 ) 發生疫苗所含型別 HPV 及 18 型所引起的病灶較低 在第 1 天接種疫苗時已感染的男孩及年輕男性, 可能在第一天即已罹患肛陰部疾病, 或在回診期間進展為肛陰部疾病 這些疾病或為第一天接種疫苗時即呈現感染疫苗所含型別所致或非疫苗所含型別所引起的, 或是接種疫苗時未呈現感染的非疫苗所含 HPV 型別所導致 表 7 對於 16 至 26 歲在加入試驗時或之前曾經感染疫苗所含或未含 HPV 型別之男孩及年輕男性預防任何 HPV 型別相關肛陰部疾病的效果 終點指標 外生殖器病變 濕疣生殖器疣 PIN 1/2/3 AIN 1/2/3 分析 AAHS 對照劑 Reduction (95 CI) N 病例數 N 病例數 預防效果 * (58.0, 93.0) 已感染或曾感染疫苗所含或未含之 HPV 型 ** (4, 72.9) 預防效果 * (61.8, 95.5) 已感染或曾感染疫苗所含或未含之 HPV 型 ** (42.3, 75.3) 預防效果 * ( 244.3, 95.5) 已感染或曾感染疫苗所含或未含之 HPV 型 ** ( 269.0, 63.9) 預防效果 * (8.4, 79.1) 已感染或曾感染疫苗所含或未含之 HPV 型 ** ( 1.1, 45.6) 預防效果 * ( 14.8, 82.1) AIN 2/3 已感染或曾感染疫苗所 含或未含之 HPV 型別的 ( 13.8, 5) 男孩及年輕男性 ** * 包括加入試驗時, 血清檢測陰性且對 HPV 6, 11, 16, 18 型及 HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 和 59 型呈 PCR 陰性反應, 並接種至少一劑的所有受試者 病例的起算點為 第一天 ** 包括所有接種至少一劑疫苗的受試者 病例的起算點為第一天 AAHS 對照 = Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate Sulfate 整體族群的預防效果不同族群的 HPV 感染盛行率受族群特性 ( 如一生中的性伴侶 地理分布 ) 的影響, 因此, 效益也會因族群不同而有差異 的整體效力會依加入研究時 HPV 感染率及相關疾病發生率 已證實 可預防的感染率 以及 尚未顯示具有保護力的感染率而變化, 已證實 可預防感染, 但對於已感染的, 未顯示具有保護力 對於未含於疫苗的 HPV 型別的效力 ( 跨型別保護效力 ), 顯現為疫苗對所有 HPV 引起的疾病的整體影響 綜合 FUTURE I 及 FUTURE II 的數據顯示, 非疫苗所含型別相關疾病不具跨型別保護效力 並不能預防非 HPV 所引起的生殖器疾病 FUTURE I 有一名接種 的女性, 在第 24 個月時, 發生高度分化的外生殖器鱗狀細胞癌 研究期間由病灶採樣的檢體或其他檢體均未檢測出 HPV DNA 在 18,150 位收錄於計畫書 007 FUTURE I 及 FUTURE II 的女中, 使確定性子宮頸治療手術的施行率減少 23.9 (95 CI: 15.2, 31.7) 免疫生成性檢測免疫反應的分析方法具保護效力的最低抗 HPV 抗體濃度尚未經確定 由於基礎期疫苗 HPV 型別檢測呈陰性反應 (PCR 試驗陰性, 且血清檢查陰性 ) 的 接種組受試者中發生病變的案例仍在少數, 因此一直無法確立可預防 HPV 及 ( 或 )18 所引起之臨床病變的抗 HPV 6 抗體 抗 HPV 11 抗體 抗 HPV 16 抗體及抗 HPV 18 抗體的最低濃度

4 曾針對 20,132 位 9 至 26 歲的女孩和女性 ( 組 N=10,723;AAHS 對照組或食鹽水安慰劑組 N=9409) 及 5417 位 9 至 26 歲的男孩及年輕男性 ( 組 N=3109;AAHS 對照組或食鹽水安慰劑組 N=2308) 評估 的免疫生成性 研究人員係採用具型別專一標準的型別特異性免疫分析法來評估各疫苗 HPV 型別的免疫生成性 這些分析法可針對個別 HPV 型別檢測體內所生成的可對抗中和性表位的抗體 由於這些分析法對各 HPV 型別的檢測標準都不相同, 因此並不適合進行跨型別的比較, 或是和其它分析法進行比較 所引發的免疫反應針對符合計畫書之免疫生成性分析條件 (per protocol immunogenicity) 的族群進行主要免疫生成性分析 此族群係指進入研究時之相關 HPV 型別檢測呈血清陰性反應及 PCR 陰性反應 相關 HPV 型別的檢測結果直到 1 個月 ( 第 7 個月 ) 仍維持 HPV PCR 陰性 完整接種 3 劑疫苗 並且未偏離研究計畫規定事項至可能影響疫苗效果之程度的受試者 免疫生成性係以下列方式檢測 (1) 對相關疫苗型別抗體呈血清陽性反應的受試者比例 (2) 幾何平均抗體 (Geometric Mean Titer; ) 在參與臨床研究的 16 至 26 歲的女孩和年輕女性中, 於接種 第 3 劑的 1 個月後分別有 和 99.4 對抗 HPV 6 抗體 抗 HPV 11 抗體 抗 HPV 16 抗體及抗 HPV 18 抗體的血清檢測呈陽性反應 參與臨床研究的 16 至 26 歲的男孩及年輕男性中, 於接種 第 3 劑的 1 個月後分別有 和 97.4 對抗 HPV 6 抗體 抗 HPV 11 抗體 抗 HPV 16 抗體及抗 HPV 18 抗體的血清檢測呈陽性反應 所有族群的抗 HPV 6 抗體 抗 HPV 11 抗體 抗 HPV 16 抗體及抗 HPV 18 抗體 s 在第 7 個月達到高峰 ( 表 8 及表 9) 然後, 到第 24 個月 s 會逐漸下降, 此後一直到第 36 個月都穩定維持在高於基礎值的程度 表 10 為依性別及年齡層顯示持續抗 HPV 的競爭性 Luminex 免疫分析 (Competitive Luminex immunoassay; clia) 依時程完整接種 後所產生之免疫力的持續時間目前尚未確立 表 8 女孩及女性於第 7 個月時 PPI* 受試對象之抗 HPV 抗體的 clia 分析幾何平均濃度摘要 族群 N** n*** 抗 HPV 6 血清陽性率 (95 CI) (95 CI) mmu /ml 9 至 15 歲的女孩 (99.4, 10) (874.6, 987.3) 16 至 26 歲的女抗 HPV 11 9,859 3, (99.6, 99.9) (53, 56) 9 至 15 歲的女孩 (99.4, 10) (1224.7, ) 16 至 26 歲的女抗 HPV (99.5, 99.9) (726.0, 772.6) 9 至 15 歲的女孩 (99.4, 10) 4,918.5 (4,556.6, 5,309.1) 16 至 26 歲的女 (99.6, 10) (2309.0, ) 抗 HPV 18 9 至 15 歲的女孩 (99.2, 10) (967.6, ) 16 至 26 歲的女 (99.1, 99.7) (458.8, 492.1) * PPI 族群包含在事先規定的天數內完成 3 劑疫苗接種 未明顯偏離研究計畫書規定事項 符合事先規定於第 6 及第 7 個月間回診 且於接種第 1 劑之前至接種第 3 劑之後一個月 ( 即第 7 個月 ) 均未感染 (PCR 及血清反應呈陰性 ) 相關的 HPV 型別 ( 第 及 18 型 ) ** 隨機分配至各組並至少接種過一劑的人數 *** 參與分析的人數 clia = 競爭性 Luminex 免疫分析 (Competitive Luminex immunoassay) = 幾何平均抗體效價 (Geometric mean titers) mmu = milli Merck units 表 9 男孩及男性於第 7 個月時 PPI* 受試對象之抗 HPV 抗體的 clia 分析幾何平均濃度摘要 抗 HPV 6 族群 N** n*** 血清陽性率 (95 CI) (95 CI) mmu /ml 16 至 26 歲的男孩及男性 (98.1, 99.4) (418.9, 478.6) 抗 HPV 至 26 歲的男孩及男性 (98.4, 99.6) (588.4, 662.3) 抗 HPV 至 26 歲的男孩及男性 (97.9, 99.3) (2243.4, ) 抗 HPV 至 26 歲的男孩及男性 (96.3, 98.2) (374.6, 432.7) * PPI 族群包含在事先規定的天數內完成 3 劑疫苗接種 未明顯偏離研究計畫書規定事項 符合事先規定於第 6 及第 7 個月間回診 且於接種第 1 劑之前至接種第 3 劑之後一個月 ( 即第 7 個月 ) 均未感染 (PCR 及血清反應呈陰性 ) 相關的 HPV 型別 ( 第 及 18 型 ) ** 隨機分配至各組並至少接種過一劑的人數 *** 參與分析的人數 clia = 競爭性 Luminex 免疫分析 (Competitive Luminex immunoassay) = 幾何平均抗體效價 (Geometric mean titers) mmu = milli Merck units 表 10 不同性別及年齡層的抗 HPV 抗體的 clia 分析幾何平均濃度持續性分析 9 至 15 歲的男孩 16 至 26 歲的男 9 至 15 歲的女孩 16 至 26 歲的女 (clia)/ 時間點 n** (N* = 1072) (95 CI) mmu***/ml 孩及男性 (N* = 1122) (N* = 2026) n** (95 CI) n** (95 CI) mmu***/ml mmu***/ml 抗 HPV 6 第 7 個 月 (963.5, ) 第 個月 (119.5, 150.5) (74.9, 86.0) 第 個月 (111.9, 143.2) (68.0, 77.2) 第 48 個月 抗 HPV 11 第 7 個 月 (1298.5, ) 第 個月 (168.4, 211.1) (88.4, 101.2) 第 個月 (131.1, 169.0) (7, 85.2) 第 48 個月 抗 HPV 16 第 7 個 月 (5601.4, ) 第 個月 (825.0, ) 第 個月 (613.9, 818.3) 第 48 個月 抗 HPV 18 第 7 個 月 (1249.4, ) 第 個月 (112.1, 155.3) (35.2, 42.5) 第 個月 (94.7, 135.0) (30.9, 36.1) 第 48 個月 *N = 隨機分配至各組並至少接種過一劑的人數. **n = 各免疫生成族群的人數 (418.4, 477.9) (874.6, 987.3) (135.6, 179.6) (115.6, 144.8) (N* = 9859) n** (95 CI) mmu***/ml (53, 56) (105.2, 113.1) (70.9, 76.8) (588.6, 662.5) (1224.7, ) (726.0, 772.6) (188.3, 252.4) (131.1, 167.1) (132.1, 142.3) (85.9, 93.1) (2241.8, ) (4556.6, ) (2309.0, ) (322.5, 374.9) (804.4, ) (425.0, 460.9) (287.5, 327.1) (562.8, 732.8) (311.8, 341.3) (374.6, 432.6) (967.6, ) (458.8, 492.1) (114.8, 165.1) (74.8, 101.2) (48.2, 53.5) (31.5, 35.0) ***mmu = milli Merck Units 該時間點對於 16 至 26 歲男孩及男性為第 36 個月 ; 對於 9 至 15 歲男孩及女孩為第 37 個月 ; 至於 16 至 26 歲女孩及女性, 在該時間點未採取血清樣品 第 48 個月為最後一次回診, 對 16 至 26 歲的女的既定的時程通常比 48 個月早, 平均回診時間為第 44 個月 至於 9 至 15 歲的男孩及女孩 以及 16 至 26 歲的男孩及男性依研究計畫在 48 個月前就結束, 因此在該時間點沒有收集血清檢品 clia = 競爭性 Luminex 免疫分析 (Competitive Luminex immunoassay) = 幾何平均抗體效價 (Geometric mean titers) 表 8 及表 9 顯示第 7 個月時女孩 女性 男孩及男性的免疫生成性數據 在綜合各項 免疫生成性研究結果分析顯示, 接種第 3 劑一個月後,9 至 15 歲少女的抗 HPV 抗體反應不亞於 16 至 26 歲女 計畫書 020 研究中, 接種第 3 劑一個月後,9 至 15 歲男孩的抗 HPV 抗體反應不亞於 16 至 26 歲男孩及年輕男性 根據這項免疫生成性比較的結果, 我們可以推測 在 9 至 15 歲之男性及女性青少年的預防效果 免疫再生反應的證據 ( 免疫記憶 ) 有些人在施打疫苗前即對相關 HPV 型別呈現陽性血清反應, 此為免疫再生反應的證據 在一項評估誘發免疫記憶力的研究中, 完成三劑疫苗基本系列接種的受試者, 於距離接種第一劑之後 5 年再接種一劑激發劑 (challenge dose) 這些人顯現快速且強烈的免疫再生反應, 其所產生的抗 HPV 值超越接種第三劑後一個月 (7 個月 ) 所觀察到的 接種激發劑一週後所產生的抗第 6 型 抗第 11 型 抗第 16 型及抗第 18 型 值分別為 及 1.4 倍高於接種第三劑後所觀察到的 接種激發劑一個月後所產生的抗第 6 型 抗第 11 型 抗第 16 型及抗第 18 型 值則分別為 及 1.7 倍高於接種第三劑後所觀察到的 分別有 及 95.2 的人於接種激發劑一週後, 產生的抗第 6 型 抗第 11 型 抗第 16 型及抗第 18 型 值高於第 60 個月時監測到的 此外, 有一部分完成三劑疫苗基本系列接種的受試者, 在第 60 個月之前變成對於抗 HPV 18 表面上呈現血清陰性反應 雖然這些人表面上呈現抗 HPV 18 血清陰性反應, 但未發現在這些人當中發生與 HPV 18 相關疾病的案例 這些人顯現有免疫記憶 : 當這些受試者接種激發劑 ( 第 60 個月時 ) 的一週及一個月後分別有 93 及 97 呈現抗 HPV 18 血清陽性反應 ; 於接種激發劑一個月後, 有 73 的人產生的抗 HPV 18 抗體值高於他們自己於第 7 個月時 ( 第三劑一個月後 ) 所監測到的 18 至 26 歲女性因不同施打時程的 反應臨床研究中以在加入研究一年內完整接受 3 劑疫苗接種的女納為 PPE 族群做評估 一項分析免疫反應數據顯示, 第二劑的接種可有 ±1 個月的彈性 ( 即接種時程的第一個月至第三個月之間 ), 及第三劑的接種可有 ±2 個月的彈性 ( 即接種時程的第 4 個月至第 8 個月之間 ), 這樣的彈性接種時程不會影響對 的免疫反應 對 的免疫反應期依時程完整接種 後所產生之免疫力的持續時間目前尚未確立 抗 HPV 6 抗體 抗 HPV 11 抗體 抗 HPV 16 抗體及抗 HPV 18 抗體的 s 會在第 7 個月達到高峰 計畫書 007 研究結果顯示, 在第 24 個月所測得的抗 HPV 6 抗體 抗 HPV 11 抗體 抗 HPV 16 抗體及抗 HPV 18 抗體的 s 與第 60 個月測得的相似

5 與 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗併用的研究在一項 1871 位進入研究時之年齡為 16 至 24 歲的年輕女性所進行的隨機 雙盲分組研究中, 研究人員針對 與 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗併用 ( 同一次門診, 注射於不同部位 ) 的安全性與免疫生成性進行評估 臨床研究中, 女的人種分布如下 :61.6 白人 1.6 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 23.8 其他人種 11.9 黑人 0.8 亞洲人 及 美國印地安人 研究中受試者分組於第一天 第二個月及第六個月接種 及 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗 (n = 466) 及 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗相應的安慰劑 (n = 468) 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗及 相應的安慰劑 (n = 467) 或" 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗相應的安慰劑及 相應的安慰劑 (n = 470) 各組均於完成三劑接種後一個月評估免疫生成性 無論同時或分開接種 和 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗都不會干擾對任一疫苗抗原的抗體反應 與 Menactra [ 四價腦膜炎雙球菌 (Groups A, C, Y and W 135) 多醣體白喉類毒素結合疫苗 ] 及 ' 巴斯德 ' 三合一補追疫苗 Adacel [ 吸著破傷風與白喉類毒素及非細胞型百日咳混合疫苗 (Tdap) ] 併用的研究在一項 1040 位進入研究時年齡為 11 至 17 歲的男孩和女孩所進行的開放式 隨機 對照性分組的研究中, 研究人員針對 與 Menactra [ 四價腦膜炎雙球菌 (Groups A, C, Y and W-135) 多醣體白喉類毒素結合疫苗 ] 及 ' 巴斯德 ' 三合一補追疫苗 Adacel [ 吸著破傷風與白喉類毒素及非細胞型百日咳混合疫苗 (Tdap) ] 併用 ( 同一次門診, 注射於不同部位 ) 的安全性與免疫生成性進行評估 臨床研究中, 受試者的人種分布如下 :77.7 白人 6.8 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 1.4 多重人種 12.3 黑人 1.2 亞洲人 印地安人 及 美國印地安人 第一組受試者 (n = 517) 在第一天, 分別於一上臂接種 並於另一上臂接種 Menactra 及 Adacel 第二組受試者(n = 523) 在第一天於一上臂接種, 再於第一個月時接種 Menactra 及 Adace 於另一上臂 兩組都在第二個月時接種 第二劑, 在第六個月時接種第三劑 所有的疫苗都在完成接種時程 (Menactra 及 Adace 接種一劑及 接種三劑 l) 後一個月, 評估其免疫生成性 和 Menactra [ 四價腦膜炎雙球菌 (Groups A, C, Y and W 135) 多醣體白喉類毒素結合疫苗 ] 及 ' 巴斯德 ' 三合一補追疫苗 Adacel [ 吸著破傷風與白喉類毒素及非細胞型百日咳混合疫苗 (Tdap)] 併用, 不論同時接種或分開接種, 都不會干擾對任一疫苗抗原的抗體反應 適應症 9 26 歲女性之預防接種 ; 預防發生疫苗所含的人類乳突病毒第 及 18 型所引起的子宮頸癌前期或分化不良的病變和癌症 陰道及外陰部癌前期或分化不良的病變 生殖器疣 ( 俗稱菜花 ) 9 26 歲男性之預防接種 ; 預防發生人類乳突病毒第 6 與 11 型所引起的生殖器疣 歲男性高危險族群之預防接種, 以預防第 及 18 型 HPV 所引起的第 2 級與第 3 級肛門上皮內贅瘤 (AIN) 以及第 16 及 18 型 HPV 所引起的肛門癌 說明 : 男性高危險族群指曾有同性性行為之男性 女性 為一適合 9 26 歲之女孩及女性施打的疫苗, 可用以預防下列由第 及第 18 型人類乳突病毒 (HPV) 所引起的病變 : 第 16 及 18 型 HPV 所引起的子宮頸癌 第 6 及 11 型 HPV 所引起的生殖器疣 ( 尖型濕疣 ) 以及第 及 18 型 HPV 所引起的下列的癌前病變與分化不良病變 : 第 2 級與第 3 級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 和子宮頸原位腺癌 (AIS) 第 1 級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 第 2 級與第 3 級外陰上皮內贅瘤 (VIN) 第 2 級與第 3 級陰道上皮內贅瘤 (ValN) 男性 適用於 9 26 歲之男性, 可用以預防由第 6 及 11 型人類乳突病毒 (HPV) 所引起的生殖器疣 ( 尖型濕疣 ; 俗稱菜花 ) 適用於 歲之男性高危險族群, 可用以預防下列由疫苗所含 HPV 型別所引起的病變 : 第 16 及 18 型 HPV 所引起的肛門癌以及第 及 18 型 HPV 所引起的下列的癌前病變與分化不良病變 : 第 1 2 與 3 級肛門上皮內贅瘤 (AlN) 的使用及效力的不足健康照護人員應告知病患 父母或監護人, 接種疫苗並不能取代定期子宮頸癌篩檢 接種 的女性應依據照護規範繼續接受子宮頸癌篩檢 ( 詳見病患須知 ) 接種 者應依據照護者建議繼續接受肛門癌篩檢 ( 見病患須知 ) 對於由性行為感染疫苗所含或未含 HPV 型別而引發疾病者, 尚未證實可提供保護 ( 見臨床研究 ) 並不適用於治療現正罹患之外生殖器病變 子宮頸癌 外陰癌 陰道癌 肛門癌 子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 外陰上皮內贅瘤(VIN) 陰道上皮內贅瘤(VaIN) 或肛門上皮內贅瘤 (AIN) 尚未證實可預防由不含於疫苗的 HPV 型別所引起的病變 ( 見臨床研究 ) 並非所有的外陰癌 陰道癌及肛門癌都是由 HPV 所引起的, 僅能預防由 HPV 16 及 18 型引起的外陰癌 陰道癌及肛門癌 不能預防非 HPV 引起的生殖器疾病 接種 疫苗可能無法對所有的疫苗接種者都產生保護作用 禁忌症對本疫苗之活性成分或任何賦形劑過敏者 ( 見說明 ) 曾於接種一劑 後出現過敏症狀者, 不可再接種後續劑次的 警告及注意事項暈厥暈厥可能發生於接種任何疫苗後, 尤其多見於青少年和青年人 暈厥曾被通報發生於接種 後, 有時可能導致跌倒 因此, 建議接種 後密切觀察約 15 分鐘再行離去 ( 參見副作用 上市後的通報 ) 接種 後, 曾有暈厥發生, 有時可伴隨著強直與陣孿性動作及其他類似痙攣的通報, 通常時間短暫, 在採平躺或垂頭仰臥姿勢, 以改善腦部血流循環, 可恢復正常 過敏反應的處理應備妥適當的醫療及照護, 以防接種 之後發生全身過敏反應 (anaphylactic reactions) 藥物交互作用與 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗併用臨床研究的結果顯示, 可與 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗同時施打 ( 於不同的注射部位 )( 參見臨床研究 ) 與 Menactra 及 Adacel 併用臨床研究的結果顯示, 可與 Menactra [ 四價腦膜炎雙球菌 (Groups A, C, Y and W 135) 多醣體白喉類毒素結合疫苗 ] 及 ' 巴斯德 ' 三合一補追疫苗 Adacel ( 吸著破傷風與白喉類毒素及非細胞型百日咳混合疫苗 ) 同時施打 ( 於不同的注射部位 )( 參見臨床研究 ) 與荷爾蒙類避孕藥併用在臨床研究中, 有 13,912 位接受第 7 個月後之追蹤的 16 至 26 歲女性曾使用荷爾蒙類避孕藥, 整體使用時間為 33,859 個人年數 (person years) ( 佔研究中之總追蹤時間的 65.8) 在一項臨床研究中,1357 位接受第 7 個月後之追蹤的 24 至 45 歲女性 ( N =690;AAHS 對照組 N =667) 曾使用荷爾蒙類避孕藥, 整體使用時間為 3400 個人年數 ( 佔研究中之總追蹤時間的 31.5) 在參與研究的人當中, 使用或未使用荷爾蒙類避孕藥皆未使 PPI (per protocol immunogenicity) 受試對象的免疫反應發生改變 與全身性免疫抑制劑併用放射療法 抗代謝藥物 烷化劑 細胞毒性藥物 以及皮質類固醇 ( 採用高於生理所需的劑量 ) 等免疫抑制療法可能會減弱接種者對疫苗所產生的免疫反應 ( 見特殊族群使用 ) 特殊族群使用懷孕妊娠分級 :B 曾以相當於人類建議劑量進行母鼠生殖研究, 結果並未發現任何顯示 會使母體生育力減弱或對胎兒造成損害的證據 不過, 目前沒有以孕婦為對象所執行適當且有對照的研究 因為不是所有的動物生殖研究都可推估至人類的反應, 只有在明確必要的情況下才可在懷孕期間接種 研究人員曾利用大鼠進行試驗, 藉以評估 對胚胎 / 胎兒 斷奶前及斷奶後之發育的影響 一組大鼠於懷孕前施打 2 次, 再於器官發生期 ( 懷孕第 6 天 ) 與哺乳期第 7 天各施打一次 另一組懷孕母鼠則僅於器官發生期 ( 懷孕第 6 天 ) 與哺乳期第 7 天施打 每次皆以肌肉注射的方式為每隻大鼠施打 0.5 毫升的 ( 總蛋白質含量 120 mcg, 相當於人類建議劑量 ) 結果在交配能力 生育力 受孕 分娩 哺乳 胚胎 / 胎兒或斷奶前及斷奶後的發育等方面皆未發現任何不良作用 在這項研究中, 並未發現任何和疫苗有關的胎兒畸形現象或其它顯示此疫苗具致畸胎性的證據 此外, 在子代的發育表徵 行為 繁殖能力或生育力等方面, 也未發現任何和施打疫苗有關的影響 人體臨床研究在臨床研究中, 女性受試者在接種每一劑 之前都必須先進行尿液驗孕 對於在完成三劑 接種之前發現懷孕的婦女, 研究人員會要求她們將完成疫苗接種的時程延遲到懷孕狀態解除之後 在臨床研究中, 共有 3819 位 16 至 45 歲的婦女 ( 疫苗組 N = 1894; 安慰劑組 N = 1,925) 通報懷孕至少一次 在接種 的受試者中, 定義為除了進行人工流產以外的所有已知懷孕結果中發生流產 死胎 及畸胎的案例數比例, 女性接種 的有 22.6 (446/1973) 和女性接種 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑的為 23.1 (460/1994) 整體而言, 在接種 或接種 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑的受試者中, 分別有 55 位及 65 位女性 ( 分別佔個別疫苗接種組中之所有懷孕婦女的 2.9 與 3.4) 於懷孕期間發生嚴重的 最常通報的事件為會導致必須剖腹生產的狀況 ( 如分娩失敗 胎位不正 胎頭骨盆不對稱 ) 提早分娩 ( 如流產先兆 提早破水 ) 以及妊娠相關病況 ( 如子癇前症 劇吐 ) 在這兩個女性疫苗接種組中, 發生此類事件的懷孕受試者比例大致相當 在接種 的婦女中有 45 例生下先天性畸形兒, 在接種 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑的婦女中有 34 例生下先天性畸形兒 研究人員並於進一步的分析中針對接種 或 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑後 30 天內或超過 30 天以上所發生之懷孕的結果進行評估 就接種疫苗後 30 天內懷孕的受試者而言, 在 接種組中有 5 例生下先天性畸形兒, 而在 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑接種組中則有 1 例生下先天性畸形兒的案例 在接種疫苗後 30 天內懷孕之受試者中所發生的先天性畸形包括幽門狹窄 先天性巨結腸症 先天性腎盂積水 髖關節發育不全 以及畸形足 相反地, 就接種疫苗後超過 30 天以上才懷孕的受試者而言, 在 接種組中有 40 例生下先天性畸形兒, 而在 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑接種組中則有 33 例生下先天性畸形兒 授乳母親 16 至 45 歲的年輕女性目前並不確知 是否會分泌到人類的乳汁中 由於許多藥物都會分泌到人類的乳汁, 因此, 對授乳婦女施打 時應謹慎 在第三期臨床試驗的疫苗接種期間, 共有 1133 位授乳母親 ( 疫苗組 N =582,AAHS 對照組 N = 551) 接種 或 AAHS 對照安慰劑 整體而言, 在接種 或 AAHS 對照劑的婦女中, 分別有 27 名及 13 名嬰兒 ( 分別佔接種 或 AAHS 對照劑期間餵哺母乳之婦女總數的 4.6 與 2.4) 發生嚴重的不良經驗 在臨床研究的事後分析顯示, 母親接種 並餵哺母乳的嬰兒在母親接種疫苗後 30 天內發生急性呼吸道疾病的病例數 (n=7) 要比母親接種 AAHS 對照劑的嬰兒 (n=2) 多 小兒之使用目前尚未評估過 在 9 歲以下之兒童的安全性與預防效果 老年人之使用目前尚未評估過 在 65 歲及以上之老年人的安全性與預防效果 免疫不全者免疫不全者對 的免疫反應可能較低 ( 參見藥物交互作用 ) 過量曾經有接種 高於建議劑量的案例通報, 過量使用發生的副作用情形與接種建議單次劑量 發生的情形大致相當 總結接種 後發生的有頭痛 發燒 噁心及暈眩 ; 及注射部位的反應 ( 疼痛 腫脹 紅斑 搔癢及瘀傷 ) 暈厥, 有時伴隨著強直與陣攣性動作, 曾被通報發生於接種 後, 有時導致跌倒 因此, 建議接種疫苗後密切觀察 15 分鐘再行離去 ( 參見警告及注意事項 ) 全身性過敏 (anaphylaxis) 曾被通報發生於接種 之後 臨床試驗經驗

6 因為執行臨床試驗的狀況非常多變, 以一種疫苗執行的臨床試驗所發生的比例不能與另一個疫苗的臨床試驗結果直接比較, 也不能反應臨床使用時的發生比例 以 9 至 45 歲女孩及女性和 9 至 26 歲男孩及年輕男性所執行的研究在 7 項臨床試驗中 ( 其中 5 項以 AAHS 對照劑 1 項以食鹽水安慰劑對照及 1 項沒有對照 ),18,083 位受試者分別於加入試驗當天及大約 2 個月後和 6 個月後施打 或 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑 這些受試者在每次施打 或 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑之後都會使用疫苗接種紀錄卡 (VRC) 進行 14 天的監視, 據以評估安全性 接受 VRC 輔助監視的受試者包括 10,088 位加入試驗時之年齡為 9 至 45 歲並施打 的人, 以及 7995 位施打 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑的人 僅少數受試者 () 因發生不良經驗而中斷試驗 9 至 26 歲的女安全性追蹤族群的人種分布如下 : 62.3 白人 17.6 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 6.8 亞洲人 6.7 其他 6.4 黑人 及 美國印地安人 計畫書 019 研究中,24 至 45 歲的女性安全性追蹤族群的人種分布如下 :20.6 白人 43.2 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 其他 4.8 黑人 31.2 亞洲人 及 美國印地安人 而 9 至 26 歲的男孩及年輕男性安全性追蹤族群的人種分布如下 :42.0 白人 19.7 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 11.0 亞洲人 11.2 其他 15.9 黑人 及 美國印地安人 常見於 9 至 26 歲女的注射部位在 女性接種者中之出現頻率至少為 1.0 且高於 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑接種者的注射部位如表 11 所示 表 11 9 至 26 歲女之注射部位 * ( 接種疫苗後 1 至 5 天 ) 注射部位疼痛腫脹紅斑搔癢瘀傷 (N=5088) AAHS 對照劑 ** (N=3470) 食鹽水安慰劑 (N=320) * 在 接種者中之出現頻率至少為 1.0 且高於 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑接種者的注射部位不良經驗 * 9 至 26 歲男孩及年輕男性的常見注射部位常見於 9 至 26 歲男孩及年輕男性的注射部位在 男性接種者中之出現頻率至少為 1.0 且高於 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑接種者的注射部位如表 12 所示 ( 接種疫苗後 1 至 5 天 ) 注射部位疼痛紅斑腫脹血腫 表 12 9 至 26 歲男孩及年輕男性之注射部位 * (N = 3093) AAHS 對照劑 ** (N = 2029) 食鹽水安慰劑 (N = 274) * 在 接種者中之出現頻率至少為 1.0 且高於 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑接種者的注射部位不良經驗 * 9 至 26 歲女的各劑次注射部位評估針對女接種各劑次後之注射部位所進行的分析如表 13 所示 在通報有注射部位反應的女中, 有 94.3 女所發生的注射部位被判定為輕度或中度 表 13 9 至 26 歲女接種各劑次後之注射部位的評估 ( 接種後 1 至 5 天 ) ( 發生率 ) AAHS 對照劑 * ( 發生率 ) 生理食鹽水安慰劑 ( 發生率 ) 疼痛輕度 / 中度重度 腫脹 *** 輕度 / 中度重度紅斑 * 輕度 / 中度重度 接種接種接種接種接種第 1 接種接種接種接種第 3 劑第 1 劑第 2 劑第 3 劑劑後第 2 劑後第 1 劑後第 2 劑後第 3 劑後後後後後 N** = N = 4924 N = 3410 N = 3351 N = 3295 N = 4818 N = 315 N = 301 N = **N = 追蹤的受試者數 *** 腫脹及紅斑之嚴重度的評估標準為大小 ( 英吋 ): 輕度 = 0 至 1; 中度 = >1 至 2; 重度 = >2 9 至 26 歲男孩及年輕男性的各劑次注射部位評估針對男孩及年輕男性接種各劑次後之注射部位所進行的分析如表 14 所示 在通報有注射部位反應的男孩及年輕男性中, 有 96.4 所發生的注射部位被判定為輕度或中度 表 14 9 至 26 歲男孩及年輕男性接種各劑次後之注射部位的評估 ( 接種後 1 至 5 天 ) 疼痛輕度 / 中度重度腫脹 *** 輕度 / 中度重度紅斑 * 輕度 / 中度重度 ( 發生率 ) 接種第 1 劑後 接種第 3 劑後 N** = N = 2898 N = 接種第 1 劑後 N = AAHS 對照劑 * ( 發生率 ) N = N = 生理食鹽水安慰劑 ( 發生率 ) 接種第 1 劑後 N = N = N = 259 *AAHS 對照 = Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate Sulfate **N = 追蹤的受試者數 *** 腫脹及紅斑之嚴重度的評估標準為大小 ( 英吋 ): 輕度 = 0 至 1; 中度 = >1 至 2; 重度 = > 常見於 9 至 26 歲女的全身性兩治療組最常通報的全身性為頭痛 ( = 28.2 與 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑 = 28.4), 發燒次之 ( = 13.0 與 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑 = 11.2) 接種 者出現頻率高於或等於 1.0, 且 接種組中之發生率高於或等於 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑組的不良經驗如表 15 所示 表 15 9 至 26 歲女常見的全身性 ( 對照組 )* ( 接種疫苗後 1 至 15 天 ) (N=5088) AAHS 對照劑 ** 或食鹽水安慰劑 (N=3790) 發燒 噁心 暈眩 腹瀉 嘔吐 咳嗽 牙痛 上呼吸道感染 不適 關節痛 失眠 鼻充血 * 此表所列的為接種 者觀察到出現頻率最少為 1.0, 且高於或等於 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑組 * 常見於 9 至 26 歲男孩及年輕男性的全身性兩治療組最常通報的全身性為頭痛 ( = 12.3 與 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑 = 11.2), 發燒次之 ( = 8.3 與 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑 = 6.5) 接種 者出現頻率高於或等於 1.0, 且 接種組中之發生率高於或等於 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑組的不良經驗如表 16 所示 表 16 9 至 26 歲男孩及年輕男性常見的全身性 ( 對照組 )* ( 接種疫苗後 1 至 15 天 ) (N=3093) AAHS 對照劑 ** 或食鹽水安慰劑 (N=2303) 頭痛 發燒 口咽痛 腹瀉 鼻咽炎 噁心 上呼吸道感染 上腹痛 肌痛 頭昏 嘔吐 * 此表所列的為接種 者觀察到出現頻率最少為 1.0, 且高於或等於 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑組 * 評估 9 至 26 歲女孩及女性於各劑次的發燒反應針對女孩及女性受試者接種各劑次後之發燒反應所進行的分析如表 17 所示 表 17 9 至 26 歲女接種各劑次後之發燒反應的評估 ( 接種疫苗後 1 至 5 天 ) AAHS 對照劑 * 或食鹽水安慰劑 ( 發生率 ) ( 發生率 ) 體溫 ( F) 接種第 1 劑後 N** = 4945 N = 4804 N = 4671 接種第 1 劑後 N = 3681 N = N = 3467

7 100 至 **N = 追蹤的人數 評估 9 至 26 歲男孩及年輕男性於各劑次的發燒反應針對男孩及年輕男性接種各劑次後之發燒反應所進行的分析如表 18 所示 表 18 9 至 26 歲男孩及年輕男性接種各劑次後之發燒反應的評估 ( 接種疫苗後 1 至 5 天 ) AAHS 對照劑 * 或食鹽水安慰劑 ( 發生率 ) ( 發生率 ) 體溫 ( F) 接種第 1 劑後 N** = 2972 N = 2849 N = 2792 接種第 1 劑後 N = 2194 N = 2079 N = 至 **N = 追蹤的人數 所有研究族群發生的嚴重在所有 29,323 位 ( 組 N = 15,706;AAHS 對照組 N = 13,023; 或食鹽水安慰劑組 N = 594) 9 至 45 歲女孩及女性及 9 至 26 歲男孩及年輕男性研究族群中, 有 258 位 ( N = 128 或 0.8; 安慰劑 N = 130 或 1.0) 通報發生嚴重全身性 在所有 29,323 位研究族群, 通報為嚴重全身性的案例中, 只有 4 為試驗主持人判定與疫苗相關 最常通報 ( 發生於 AAHS 對照劑 食鹽水安慰劑 或三者總和 4 例或以上 ) 不考慮原因的嚴重全身性不良經驗為 : 頭痛 [ 組 2(3 例 ),AAHS 對照組 2(2 例 )] 腸胃炎 [ 組 2(3 例 ),AAHS 對照組 2(2 例 )] 盲腸炎 [ 組 3(5 例 ),AAHS 對照組 1(1 例 )] 骨盆發炎疾病 [ 組 2(3 例 ),AAHS 對照組 3(4 例 )] 尿道感染 [ 組 1(2 例 ),AAHS 對照組 2(2 例 )] 肺炎 [ 組 1(2 例 ),AAHS 對照組 2(2 例 )] 腎盂腎炎 [ 組 1(2 例 ),AAHS 對照組 2(3 例 )] 肺栓塞 [ 組 1(2 例 ),AAHS 對照組 2(2 例 )] 有 1 個支氣管痙攣通報病例 ( 組 06,AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑組 ) 及 2 個氣喘 ( 組 1,AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑組 ) 通報病例被認定為任一次疫苗接種門診期間所發生的嚴重全身性 此外, 臨床試驗中 接種組有一名受試者通報兩項嚴重注射部位 ( 注射部位疼痛及注射部位關節移動不良 ) 所有研究族群通報的死亡案例在 29,323 名 ( N = 15,706;AAHS 對照組 N = 13,023 食鹽水安慰劑組 N = 594) 參與臨床研究的受試者 (9 至 45 歲女與 9 至 26 歲男孩及年輕男性 ) 中, 共有 40 個通報死亡病例 ( N = 21 或 ; 對照劑 N = 19 或 ) 這些通報事件和健康青少年及成年人口中的預期事件大致相當 最常見的死亡原因依次為交通意外 ( 接種組中有 5 例,AAHS 對照組中有 4 例 ) 用藥過量 / 自殺 ( 接種組中有 2 例,AAHS 對照組中有 6 例 ) 槍傷 ( 接種組中有 1 例,AAHS 對照組中有 3 例 ) 以及肺栓塞 / 深部靜脈血栓 ( 接種組中有 1 例,AAHS 對照組中有 1 例 ) 此外, 在 接種組中另有 2 例敗血症 1 例胰臟癌 以及 1 例心律不整 1 例肺結核 1 例甲狀腺機能亢進 1 例手術後肺栓塞併急性腎衰竭 1 例因外傷腦損傷 / 心跳停止 1 例全身性紅斑性狼瘡 1 例腦血管病變 1 例乳癌 及 1 例鼻咽癌 ; 在 AAHS 對照組中則有 1 例窒息 1 例急性淋巴性白血病 1 例化學性中毒 及 1 例心肌缺氧 ; 在食鹽水安慰劑組則有 1 例髓質母細胞瘤 在 9 至 26 歲女孩及女性發生的全身性自體免疫疾病在臨床研究中, 研究人員曾針對 9 至 26 歲女孩及女性受試者於追蹤期間所發生的新症狀進行評估 在 接種組與 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑組中均發生可能意指為全身性免疫疾病的新病情, 如表 19 所示 這個族群包含所有具安全性數據且至少接種過一劑 或 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑的女 表 19 9 至 26 歲女孩及女性在加入 臨床試驗後通報發生一項不論原因之可能意指全身性免疫疾病之狀況的受試者摘要 AAHS 對照劑 * 或食鹽水 (N = 10,706) 安慰劑 (N = 9412) 狀況 n n 關節痛 / 關節炎 / 關節疾病 ** 120 (1.1) 98 (1.0) 自體免疫甲狀腺炎 4 () 1 () 腹腔疾病 10 () 6 () 胰島素依賴型糖尿病 2 () 2 () 紅斑性結節 2 () 4 () 甲狀腺機能亢進 *** 27 () 21 () 甲狀腺機能低下 35 () 38 () 發炎性腸道疾病 7 () 10 () 多發性硬化症 2 () 4 () 腎炎 2 () 5 () 視神經炎 2 () 0 () 色素異常 4 () 3 () # 乾癬 13 () 15 () Raynaud's 現象 3 () 4 () 類風濕性關節炎 6 () 2 () 硬皮病 / 硬斑 2 () 1 () Stevens Johnson Syndrome 1 () 0 () 全身紅斑性狼瘡 1 () 3 () 葡萄膜炎 3 () 1 () 所有狀況 245 (2.3) 218 (2.3) ** 關節痛 / 關節炎 / 關節病包括下列名詞 : 關節痛 (Arthralgia) 關節炎 (Arthritis) 關節炎反應 (Arthritis reactive) 及關節病 (arthropathy) *** 甲狀腺機能亢進包含下列名詞 :Basedow's disease 甲狀腺腫 (Goitre) 毒性多結節性甲狀腺腫及甲狀腺機能亢進 甲狀腺機能低下包含下列名詞 : 甲狀腺機能低下及甲狀腺炎 發炎性腸道疾病包含下列名詞 : 潰瘍性結腸炎 Crohn's disease 及發炎性腸道疾病 腎炎包含下列名詞 : 腎炎 微小病灶腎小球腎炎 腎小球增生性腎炎 色素異常包含下列名詞 : 色素異常 皮膚褪色及白斑病 # 乾癬包含下列名詞 : 乾癬 膿包性乾癬及乾癬性關節病變 類風濕性關節炎包含幼年型類風濕性關節炎, 一位女性受試者於第 130 天通報並列為類風濕性關節炎之不良經驗 N = 收錄的受試者數 n = 發生該項新醫學症狀的人數 註 : 儘管同一人會有兩個以上的新醫學狀況, 一個人於同一該類別中只計算一次, 但同一人會出現在不同類別中 在 9 至 26 歲男孩及年輕男性發生的全身性自體免疫疾病在臨床研究中, 研究人員曾針對 9 至 26 歲男孩及年輕男性於追蹤期間所發生的新醫學狀況進行評估 在 接種組與 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑組中均發生可能意指為全身性免疫疾病的新病情, 如表 20 所示 這個族群包含所有具安全性數據且至少接種過一劑 或 AAHS 對照劑或食鹽水安慰劑 表 20 9 至 26 歲男孩及年輕男性在加入 臨床試驗後通報發生一項不論原因之可能意指全身性免疫疾病之伴隨狀況的受試者摘要 AAHS 對照劑 * 或食鹽水安 (N = 3093) 慰劑 (N = 2303) 狀況 n n 圓形禿 2 () 0 () 僵直性脊椎炎 1 () 2 () 關節痛 / 關節炎 / 反應性關節炎 30 (1.0) 17 (0.7) 自體免疫性血小板缺乏症 1 () 0 () 第 I 型糖尿病 3 () 2 () 甲狀腺機能亢進 0 () 1 () 甲狀腺機能低下 ** 3 () 0 () 發炎性腸道疾病 *** 1 () 2 () 心肌炎 1 () 1 () 蛋白尿 1 () 0 () 乾癬 0 () 4 () 皮膚脫色 1 () 0 () 白斑病 2 () 5 () 所有狀況 46 (1.5) 34 (1.5) ** 甲狀腺機能低下包含下列名詞 : 甲狀腺機能低下及自體免疫甲狀腺炎 *** 發炎性腸道疾病包含下列名詞 : 潰瘍性結腸炎及 Crohn's disease N = 至少接種過一劑疫苗或安慰劑的人數 n = 發生該項新醫學狀況的人數註 : 儘管同一人會有兩個以上的新醫學狀況, 一個人於同一該類別中只計算一次, 但同一人會出現在不同類別中 16 至 23 歲女孩及女性併用 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗的安全性有一項 1871 位女平均年齡為 2 歲 以 AAHS 為對照之研究, 曾針對 與 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗同時施打時的安全性進行評估 ( 見臨床研究 ) 研究受試者的人種分布如下 :61.6 白人 23.8 其他人種 11.9 黑人 1.6 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 0.8 亞洲人 及 美國印地安人 在同時接種兩種疫苗的女中, 全身性不良經驗或注射部位的發生率與單獨施打 或 " 默克 " 基因重組 B 型肝炎疫苗的受試者相當 併用 Menactra [ 四價腦膜炎雙球菌 (Groups A, C, Y and W 135) 多醣體白喉類毒素結合疫苗 ] 及 ' 巴斯德 ' 三合一補追疫苗 Adacel [ 吸著破傷風與白喉類毒素及非細胞型百日咳混合疫苗 (Tdap)] 的安全性一項 1040 位平均年齡為 12.6 歲的男孩及女孩所進行的隨機分配研究, 針對 與 Menactra [ 四價腦膜炎雙球菌 (Groups A, C, Y and W 135) 多醣體白喉類毒素結合疫苗 ] 及 ' 巴斯德 ' 三合一補追疫苗 Adacel [ 吸著破傷風與白喉類毒素及非細胞型百日咳混合疫苗 (Tdap)] 同時施打時的安全性進行評估 ( 見臨床研究 ) 研究受試者的人種分布如下 :77.7 白人 1.4 多重人種 12.3 黑人 6.8 西班牙裔 ( 黑人及白人 ) 1.2 亞洲人 美國印地安人 及 印地安人 與非同時接種 ( 相距一個月 ) 比較, 與 Menactra 及 Adacel 同時接種有較多注射部位腫脹的通報 ( 同時接種 10.9; 非同時接種 6.9) 大部份通報的注射部位腫脹的, 在程度上為輕度至中度 使用於 27 至 45 歲女性的安全性在 27 至 45 歲女性所見的與在 9 至 26 女孩及女性所見相當 上市後的通報下列不良事件為 上市後使用期間自動通報的, 因這些不良事件為自動通報的, 不確知通報者所在使用者族群的大小, 所以無法據以計算發生頻率或建立該不良經驗的發生是否因使用 的關係 感染和寄生蟲感染 : 蜂窩性組織炎 血液及淋巴系統疾患 : 自體免疫溶血性貧血 原發性血小板過低紫斑症 淋巴結病變 腸胃道疾患 : 噁心 胰臟炎 嘔吐 全身性異常及注射部位狀態 : 無力 畏寒 死亡 疲倦 不適 免疫系統疾患 : 自體免疫疾病 過敏反應包括全身性過敏 / 類過敏反應 (anaphylactic/anaphylactoid reactions) 支氣管痙攣 及蕁麻疹 骨骼肌及結締組織疾患 : 關節痛 肌痛 神經系統疾患 : 急性廣泛腦脊髓炎 頭昏 Guillain Barré 症候群 頭痛 運動神經疾病 麻痺 痙攣 暈厥 ( 有時伴隨著強直與陣攣性動作 ) 橫斷性脊髓炎

8 劑量與用法劑量 應依下列時間表以肌肉注射的方式施打 3 劑每劑 0.5 毫升的劑量..第一劑..一個選定的日期 第二劑..第一劑的 2 個月後 第三劑..第一劑的 6 個月後 用法 應以肌肉注射的方式施打於上臂的三角肌區域, 或是大腿前外側區域較高的部位 不可以血管 皮下或皮內注射 暈厥曾被通報發生於接種 後, 可能導致跌倒而受傷 建議施打後觀察 15 分鐘 ( 參見上市後的通報 ) 預充疫苗針筒僅供單次使用, 且不應供一人以上使用 若採用單次使用的小瓶, 每一個人必須單獨使用一套無菌的針筒與針頭 疫苗應以原包裝使用 ; 不須稀釋或重新調配 請遵照疫苗的建議劑量使用 使用前請充分搖勻 在使用之前必須徹底搖勻, 使疫苗保持懸浮液的狀態 在徹底搖動之後, 會形成白色的混濁液體 注射用的藥品在使用前應先目視檢查是否有微粒異物或變色的現象 如果該產品有顆粒存在或變色, 請勿使用 單劑裝小瓶的使用使用一套不含防腐劑 殺菌劑和清潔劑的無菌針頭與針筒, 從單劑裝小瓶中抽出 0.5 毫升劑量的疫苗 單劑裝小瓶一經刺穿之後, 抽出的疫苗應立即使用, 而小瓶則必須丟棄 預充疫苗針筒的使用將針筒中的全部內容物注入體內 包裝 0.5 ml Vial, 單一劑量包裝 :1 支裝及 10 支裝 0.5 ml Syringe, 單一劑量包裝 :1 支裝及 10 支裝, 每劑另附 1 吋長之 25 號針及 1 吋長之 23 號針各一支於盒內 貯存冷藏在 2 到 8 (36 到 46 ) 不可冷凍 避光儲存 自冷藏取出後應儘快使用 自冷藏取出, 存放於 25 C/77 F 溫度以下, 累積不可超過 72 小時 病患須知病患 父母或監護人須知應告知病患 父母或監護人下列事項 : 接種疫苗並不能取代定期子宮頸癌篩檢 接種 的女性應依據照護規範繼續接受子宮頸癌篩檢 接種 者應依據照護者建議繼續接受肛門癌篩檢 對於女性已經由性接觸感染過疫苗所含或未含 HPV 型別所引起的疾病, 尚未證實對該型別引起的疾病可提供保護 曾通報接種疫苗後發生暈厥, 有時可能導致跌倒, 建議接種疫苗後觀察 15 分鐘 應於每次施打疫苗時將疫苗接種須知提供給病患 父母或監護人 應將接種疫苗的效益和風險告知病患 父母或監護人 並不建議用於孕婦 除非發生禁忌症否則皆應完成整個免疫接種系列的重要性 如果發生任何, 應立即向健康照護人員通報 製造廠 : 美國默沙東藥廠 Merck Sharp & Dohme Corp. 廠址 :770 Sumneytown Pike, West Point, PA 19486, USA 針筒裝包裝廠 : 荷蘭默沙東藥廠 MERCK SHARP & DOHME B.V. 廠址 :Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands. 小瓶裝包裝廠 : 澳洲默沙東藥廠 MERCK SHARP & DOHME (Australia) Pty. Limited 廠址 :54 68 Ferndell Street, South Granville, N.S.W Australia 藥商 : 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市信義路五段 106 號 12 樓