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1 肿瘤影像学 2015 年第 24 卷第 3 期 Oncoradiology, 2015, Vol.24, No 专家述评章英剑主任医师博士研究生导师复旦大学附属肿瘤医院核医学科主任上海市质子重离子医院(复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心)核医学科主任复旦大学生物医学影像研究中心常务副主任上海分子影像探针工程技术研究中心(筹)主任曾赴日本群马大学医学部附属医院核医学科进修PET SPECT和内照射剂量学在核医学新技术诊断肿瘤方面具有丰富的临床经验现任中国医师协会核医学医师分会委员上海核医学会理事中国癌症杂志编委中华核医学杂志常务编委肿瘤影像学杂志主编承担上海市科委课题3项参与国家自然科学基金 973 子课题和上海市卫生局课题多项共同获得发明专利4项参编著作10部发表论文60 余篇以核素标记前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂为探针的前列腺癌分子影像研究进展胡四龙1,2,3 综述许晓平1,2,3 章英剑1,2,3 审校 1.复旦大学附属肿瘤医院核医学科复旦大学上海医学院肿瘤学系上海复旦大学生物医学影像研究中心上海上海分子影像探针工程技术研究中心(筹) 上海摘要前列腺特异性膜抗原(PSMA)高表达于前列腺癌及其转移灶中可作为生物分子靶点在前列腺癌的早期诊断分期复发检测预后判断及靶向治疗中具有重要价值本文重点综述以核素标记PSMA小分子抑制剂为探针的前列腺癌分子影像研究进展关键词前列腺癌前列腺特异性膜抗原分子影像放射性核素显像中图分类号 R445.5 文献标志码 A 文章编号 X(2015) Advances in molecular imaging of prostate cancer targeting prostate specific membrane antigen with small molecular radionuclide probes HU Silong, XU Xiaoping, ZHANG Yingjian (1. Department of Nuclear Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai , China; 2. Center for Biomedical Imaging, Fudan University, Shanghai , China; 3. Shanghai Engineering Research Center for Molecular Imaging Probes, Shanghai , China) Correspondence to: ZHANG Yingjian [email protected] Abstract Prostate specific membrane antigen (PSMA) is expressed in normal prostate epithelial cells and strongly up regulated in initial and advanced prostate carcinoma. Therefore, PSMA is an attractive molecular target for the detection of primary and metastatic lesions. It plays an important role in the diagnosis, staging, prognostic evaluation and targeted treatment in prostate carcinoma patients. This review will summarize the progress of small molecular radionuclide probes, which targeted PSMA, for visualizing prostate cancer. Key words Prostate carcinoma; Prostate-specific membrane antigen; Molecular imaging; Radionuclide imaging 前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿 [1] 膜抗原(prostate specific membrane antigen PSMA) 瘤病死率仅次于肺癌近年来国内前列腺癌在正常前列腺及前列腺增生细胞表面表达量较 [2] 发病率呈显著增高趋势因此其早期诊断和复低但在绝大多数前列腺癌细胞中表达明显上发病灶探测是临床上关注的焦点前列腺特异性调且与前列腺癌侵袭转移分期分级去基金项目上海市卫生局基金(No ) 通信作者章英剑 [email protected]

现任中国医师协会核医学医师分会委员上海核医学会理事中国癌症杂志编委中华核医学杂志常务编委肿瘤影像学杂志主编承担上海市科委课题3项参与国家自然科学基金 973 子课题和上海市卫生局课题多项共同获得发明专利4项参编著作10部发表论文60 余篇以核素标记前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂为探针的前列腺癌分子影像研究进展胡四龙1,2,3 综述许晓平1,2,3

2 年 9 月第 24 卷第 3 期势治疗抵抗生化复发等密切相关 [3], 使其在前列腺癌分子影像学及靶向治疗领域具有极为重要的研究价值谷氨酸 - 脲及其类似物 Glu-Urea-R 是靶向 PSMA 的小分子抑制剂 ( 图 1A), 能高效特异地与 PSMA 结合作为核心基团的 Glu-Urea 具有便于合成及纯化易于连接其他物质易溶于水能稳定储存等特点与 PSMA 单克隆抗体相比, Glu-Urea-R 生物学活性稳定体内循环半衰期短组织渗透性好, 在前列腺癌分子影像学诊断方面具有更好的应用价值 [4] 1 放射性碘标记的 PSMA 靶向小分子探针 [5] 2005 年,Foss 等率先揭开了靶向 PSMA 的小分子抑制剂核素标记研究其用氯甘脲氧化法制备 125 I-DCIT (N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl] carbamoyl]-s-3-[ 125 I]iodo-L-tyrosine), 进行荷人乳腺癌 MCF-7(PSMA 表达阴性 ) 前列腺癌 PC-3(PSMA 表达阴性 ) 和 LNCaP(PSMA 表达阳性 ) 肿瘤模型裸鼠体内分布和 SPECT 显像研究静脉注射后 30 min, 在 LNCaP 肿瘤模型, 肿瘤 / 肌肉摄取比值达到 4.7, 而前两种模型均未见明显摄取同期, 他们用碘甲烷法 ( 11 C-CH 3 I) 另外制备了 11 C- DCMC(N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]- S-[ 11 C]methyl-L-cysteine K(i)) [5] 尝试 PET 显像对谷氨酸 - 脲类小分子标记前体进行三烷基锡化碘脱锡交换反应脱保护高效液相色谱 (high performance liquid chromatography, HPLC) 分离纯化, 得到放射性碘标记的 PSMA 靶向分子探针, 体外细胞结合实验和荷瘤鼠显像均显示与 PSMA 有较高的亲和力 [4,6] Barrett [7] 等用 123 I 分别标记谷氨酸 - 脲类似物 MIP-1072( 图 1B) 和 MIP-1095( 图 1C), 对 7 例前列腺癌转移患者和 6 例健康志愿者进行间隔 2 周的交叉临床显像研究, 注射后 2~3 d 在不同时间点进行全身平面显像和局部 SPECT/CT 结果显示, 注射后 0.5~ 1 h, 123 I-MIP-1072 和 123 I-MIP-1095 均能清楚显示前列腺中的原发肿瘤及软组织和骨骼中的转移病灶 ( 图 2A 2B), 在肿瘤中滞留时间均超过 48 h,24 h 靶本比达 10 1 前者主要经肾排泄, 注射后 h, 尿液中的放射性分别占注射总量的 (54±3)% 和 (74.3±3)%; 而后者排泄较少, 仅占注射总量的 (7.5±4.7)% 和 (20.3±8.7)% 前者血液清除速度较后者快 5 倍医学内照射剂量 (medical internal radiation dose,mird) 研究显示, 两者均 <0.1 mgy/mbq( 表 1), 通过多饮水和排尿, 可进一步降低膀胱的辐射剂量另外, 两种显像剂注射后受检者均显示良好的耐受性, 仅 3 例患者出现轻度不良反应, 包括寒战便秘失眠注射点不适, 无需特殊处理 [8] Zechmann 等用 16 例前列腺癌 124 I-MIP-1095 PET/CT 显像 ( 图 2C) 推算 131 I-MIP-1095 的吸收剂量, 最高器官是唾液腺 (3.8 msv/mbq) 肝脏 (1.7 msv/mbq) 和肾脏 (1.4 msv/mbq)( 表 1), 对 28 例激素抵抗性前列腺癌转移患者进行单次 131 I- MIP-1095 靶向治疗后 ( 平均剂量 4.8 GBq, 范围为 2~7.2 GBq),60.7% 患者前列腺特异抗原 (prostate specific antigen,psa) 降幅 >50%,84.6% 骨痛患者疼痛完全或部分缓解, 转移淋巴结和骨转移病灶吸收剂量约为 300 Gy 表 1 放射性核素标记的 PSMA 小分子抑制剂体内分布和医学内照射剂量分子探针注射剂量 (MBq) 体内滞留量排泄途径主要分布器官最大器官辐射剂量 / 全身有效吸显像收剂量时间窗 (h) 123 I-MIP-1072 [7] % ID 6 h 肾 > 肝唾液腺泪腺肾膀胱肝小肠 mgy/mbq( 膀胱 ) msv/mbq 4~6 123 I-MIP-1095 [7] % ID 6 h 肝 > 肾唾液腺泪腺肝小肠肾 mgy/mbq( 唾液腺 ) msv/mbq 4~6 124 I-MIP-1095 [8] 26~ 唾液腺泪腺肝小肠肾 3.76 msv/mbq( 唾液腺 ) 0.58 msv/mbq 24~48 99m Tc-MIP-1404 [13] % ID 4 h 84% ID 20h 肝 > 肾唾液腺泪腺肝小肠肾 mgy/mbq( 肾脏 ) msv/mbq 2~4 99m Tc-MIP-1405 [13] % ID 4 h 27% ID 20 h 肾 > 肝唾液腺泪腺肾膀胱肝小肠 mgy/mbq( 膀胱 ) msv/mbq 2~4 68 Ga-PSMA [14] 肾 > 肝唾液腺肾脏泪腺肝脾小肠 F-DCFBC [24] 肾脏肾脏膀胱肝脏心血池 mgy/mbq( 膀胱 ) msv/mbq 2 18 F-DCFPyL [27] 肾 > 肝肾脏唾液腺泪腺肝脾小肠 mgy/mbq( 肾脏 ) msv/mbq 2 注 :- 表示未知

好的应用价值 [4] 1 放射性碘标记的 PSMA 靶向小分子探针 [5] 2005 年,Foss 等率先揭开了靶向 PSMA 的小分子抑制剂核素标记研究其用氯甘脲氧化法制备 125 I-DCIT (N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl] carbamoyl]-s-3-[ 125

3 2015, Vol.24, No m Tc 标记的 PSMA 靶向小分子探针放射性核素 99m Tc 因其优良的物理特性和容易获得已成为核医学 SPECT 显像的主流核素, 特别是三羰基锝 ([ 99m Tc(CO) 3 (OH 2 ) 3 ] + ) 的化学研究进展迅速 MALLINCKRODT 公司开发出一种三羰基锝制备药盒, 采用此药盒可在一般实验条件下方便制备 99m Tc 标记化合物, 因此 99m Tc-PSMA 靶向性小分子化合物分子影像探针也成为研究热点 [9-11] [12] Hillier 等利用三羰基锝药盒, 分别标记 0.1 mg 的 4 种谷脲类小分子 PSMA 抑制剂 MIP- 1404( 图 1D) MIP-1405( 图 1E) MIP-1427 MIP-1428, 用 0.2 ml 1 mol/l HCl 中和,100 o C 密闭反应 30 min, 蒸干溶剂,50% 三氟乙酸脱保护基团,HPLC 纯化, 氮气吹干后加入生理盐水溶解得到最终产品体外受体结合实验表明, 这 4 种小分子与 PSMA 受体结合的 Kd 值分别为 1.07± ± ±0.46 和 (1.75±0.32) nmol/l 加入 10 mmol/l 非标记 MIP- 1404,PSMA 高表达的 LNCaP 细胞与这 4 种 99m Tc 标记物的结合几乎全部被阻断 LNCaP 荷瘤裸鼠体内摄取研究显示, 静脉注射 4 h 后, 肿瘤 / 血液比值分别为和 51, 肿瘤 / 肌肉摄取比值分别为和 42, 提示 99m Tc-MIP-1404 最适合 SPECT 显像 [13] 最近,Vallabhajosula 等对 99m Tc-MIP-1404 和 99m Tc-MIP-1405 进行交叉临床研究, 对 6 例前列腺癌转移患者和 6 例健康志愿者的研究结果显示, 两种显像剂在唾液腺泪腺中持续高摄取, 肝脏和肾脏中等程度摄取后者从尿液排泄更多, 血液半清除时间约为 5 h; 而前者血液半清除时间达 13 h( 表 1) 注射后 1 h, 两者均可快速检测淋巴结骨和软组织的转移病灶 ( 图 2D 2E) 3 68 Ga 标记的 PSMA 靶向小分子探针 68 Ga 是正电子核素, 物理半衰期为 68.3 min, 由 68 Ge/ 68 Ga 正电子核素发生器淋洗得到, 应用方便螯合剂常用 DOTA NOTA NODAGA 等, 所标记的 PSMA 靶向小分子探针的临床研究最为活跃 [14-20] [21] Banerjee 等用 68 Ga 标记 PSMA 小分子抑制剂 3 和 6,95 o C 反应 15 min,hplc 分离纯化, 放射化学产率为 60%~70%( 未衰减校正 ), 放射化学纯度 >99% 荷瘤鼠体内分布显示, 静脉注射后 30 min,psma 阳性肿瘤摄取 68 Ga-3 和 68 Ga-6 的量分别为 (3.78±0.90)%ID/g 和 (3.29±0.77)%ID/g 小动物 PET 提示均能清楚显示肿瘤, 其 PSMA 阳性肿瘤和 PSMA 阴性肿瘤的摄取比值分别为 4.6 和 18.3 [22] Eder 等将 68 Ga 螯合剂 HBED-CC (N,N -bis [2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl] ethylenediamine-n,n -diacetic acid) 作为亲脂性侧链修饰 PSMA 小分子抑制物核心结构 Glu-NH-CO-NH- Lys( 亲水性基团 ), 能明显增加与 PSMA 的结合与 DOTA 螯合剂相比, 能明显降低 68 Ga- 复合物的非特异性结合 [14] Afshar-Oromieh 等率先进行 68 Ga 标记 PSMA 小分子抑制剂 ( 图 1F) 的 PET/CT 临床研究,37 例伴 PSA 升高的前列腺癌复发患者在静脉注射后 1 和 3 h, 肾脏和唾液腺放射性摄取最高, 颌下腺肝脏脾脏和大小肠中等程度放射性摄取 ( 表 1), 肿瘤与大多数器官组织的对比优良 ( 图 2F) 当 PSA<2.2 ng/ml 时,83.8% 患者至少发现一个可疑病灶 ; 而当 PSA 2.2 ng/ml 时, 能探测所有患者至少存在 1 个病灶, 早期和延迟显像平均肿瘤靶本比分别为 18.8 (2.4~158.3) 和 28.3 (2.9~224.0) 进一步与 18 F-choline PET/CT 比较, 在 37 例生化复发的前列腺癌患者 [PSA 为 (11.1±24.1)ng/mL, 范围为 0.01~116 ng/ml] 中, 68 Ga-PSMA 小分子抑制剂 PET/CT 检测到 32 例患者 78 个病灶, 而 18 F-choline PET/CT 只检出 26 例患者 56 个病灶 (P=0.04), 且所有 18 F-choline PET/CT 发现的病灶均能被 68 Ga- PSMA 小分子抑制剂 PET/CT 检出 [15] 近期, 该课 [17] 题组回顾性汇总分析了 2011 年 5 月 2014 年 1 月期间 319 例生化复发或转移前列腺癌患者的 68 Ga PET/CT 结果, 发现 82.8% 患者至少探测到 1 个病灶, 肿瘤的检出率与 PSA 水平激素治疗与否相关, 而与 Gleason 评分和 PSA 倍增时间无关基于病灶的灵敏度特异度阴性预测值阳性预测值分别为 76.6% 100% 91.4% 和 100% 4 18 F 标记的 PSMA 靶向小分子探针 [23] Mease 等首次合成了 18 F 标记的 PSMA 小分子抑制剂, 用前体 ((S)-2-[3-[(R)-1-carboxy- 2-mercaptoethyl]ureaido]-pentanedioic 在甲醇氨饱和溶液和 18 F- 苄基溴反应 (60 o C, 反应 10 min) 得到 18 F-DCFBC( 图 1G), 平均放射化学产率为

开发出一种三羰基锝制备药盒, 采用此药盒可在一般实验条件下方便制备 99m Tc 标记化合物, 因此 99m Tc-PSMA 靶向性小分子化合物分子影像探针也成为研究热点 [9-11] [12] Hillier 等利用三羰基锝药盒, 分别标记 0.

4 年 9 月第 24 卷第 3 期图 1 放射性核素标记的 PSMA 小分子抑制剂结构图 (16±6)% 荷瘤鼠体内生物学分布和 PET 显像见 PSMA 阳性肿瘤高度摄取放射性,60 min 时肿瘤摄取量为 (8.16±2.55)%ID/g, 而对照组肿瘤摄取极少对 5 例前列腺癌转移患者的初步临床研 [24] 究显示, 18 F-DCFBC PET/CT 检测到 32 个转移病灶, 其中 21 个病灶与常规影像学检查一致, 另 11 个病灶常规影像学检查漏诊与其他小分子靶向 PSMA 探针不同的是, 18 F-DCFBC 在唾液腺和泪 [25] 腺中分布并不多 ( 图 2G) Rowe 等对 13 例前列腺癌患者术前进行 18 F-DCFBC PET/CT 与 MRI 对比研究, 结果显示, 尽管前者灵敏度不如 MRI( 以病灶为基础, 灵敏度分别为 46% 和 92%), 但 PET/CT 特异度明显高于 MRI(96% vs. 89%) 尤其是对肿瘤体积大于 1.1 ml Gleason 评分大于 8 的病灶能高度特异性检出 DCFBC 的摄取量与 Gleason 评分 PSMA 表达水平和 PSA 水平呈正相关, 前列

小分子靶向 PSMA 探针不同的是, 18 F-DCFBC 在唾液腺和泪 [25] 腺中分布并不多 ( 图 2G) Rowe 等对 13 例前列腺癌患者术前进行 18 F-DCFBC PET/CT 与 MRI 对比研究, 结果显示, 尽管前者灵敏度不如 MRI( 以病灶

5 2015, Vol.24, No 图 2 前列腺癌复发转移患者放射性核素标记小分子 PSMA 靶向分子影像 A: 123 I-MIP-1072 前位图像 (4 h) [7] ;B: 123 I-MIP-1095 前位图像 (4 h) [7] ;C: 124 I-MIP-1095 PET MIP 图像 (24 h) [8] ;D: 99m Tc-MIP-1404 前后位图像 (4 h) [13] ;E: 99m Tc-MIP-1405 前后位图像 (4 h) [13] ( 与 D 为同一患者 );F: 68 Ga-PSMA PET MIP 图像 (1 h) [14] ;G: 18 F-DCFBC PET MIP 图像 (2 h) [24] ;H: 18 F-DCFPyL PET MIP 图像 (90 min) [27] 腺癌病灶 DCFBC 的最大标准摄取值 (maximal standardized uptake value,suvmax) 明显高于良性前列腺增生 (3.5 vs. 2.2) [26] Chen 等用另一种与 DCFBC 结构类似的 PSMA 小分子探针 18 F-DCFPyL(2-(3-{1-carboxy- 5-[(6-[ 18 F]fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino]- pentyl}-ureido)-pentanedioic acid)( 图 1H) 对 PSMA 表达阳性和阴性的双瘤小鼠模型进行 PET 显像, 发现 PSMA 阳性肿瘤的摄取量是对侧 PSMA 阴性肿瘤摄取量的 358 倍初步临床研究显示 [27], 18 F-DCFPyL 主要分布于肾脏唾液腺泪腺, 肝脏脾脏小肠中等程度分布 ( 表 1) 注射 150 min 后 PET 显像, 骨和淋巴结转移病灶 [28] SUVmax 分别达和 100.3( 图 2H) Dietlein 等对 14 例前列腺癌生化复发患者进行 18 F-DCFPyL 与 68 Ga-PSMA PET/CT 对比研究, 18 F-DCFPyL 检出的病灶多于 68 Ga-PSMA, 且 PSMA 阳性病灶 18 F- DCFPyL 摄取量明显高于 68 Ga-PSMA(SUVmax: 14.5 vs. 12.2;P=0.028,n=15), 其靶本比也明显高于 68 Ga-PSMA 5 PSMA 靶向光学分子探针 [29] Wang 等用荧光染料 IRDy800 和 Cy5.5 标记 PSMA 高亲和小分子 PSMA-1, 制备得到近红外 (near-infrared,nir) 光学成像分子探针 PSMA- 1-NIR 体外和体内竞争结合分析显示,PSMA- 1-NIR 较其父本配体 Cys-CO-Glu 具有更高的 PSMA 亲和力, 体内药代动力学特征依赖偶联的荧光染料, 且变化非常大随着研究深入, PSMA-1-NIR 光学探针将可能应用于光学导航手术, 进行术中探测以了解肿瘤累及范围, 从而确定手术切除范围

Tc-MIP-1404 前后位图像 (4 h) [13] ;E: 99m Tc-MIP-1405 前后位图像 (4 h) [13] ( 与 D 为同一患者 );F: 68 Ga-PSMA PET MIP 图像 (1 h) [14] ;G: 18 F-DCFBC PET MIP 图像 (2 h) [24] ;H: 18 F-DCFPyL PET MIP 图像 (90

6 年 9 月第 24 卷第 3 期 6 展望目前,PSMA 靶向分子影像技术如 MRI 光学超声等多处于体外实验或小动物成像阶段, 离临床应用甚远, 而单光子核素 99m Tc 正电子核素 68 Ga 和 18 F 标记的 PSMA 小分子抑制剂分子影像探针对前列腺诊断和复发转移探测已有成功的临床研究报道, 但仍需大样本多中心临床研究和比较, 以选择最佳分子影像探针用于临床, 为前列腺癌患者的个体化治疗带来更多帮助参考文献 [1] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(1): [2] 韩苏军, 张思维, 陈万青, 等. 中国前列腺癌死亡现状及流行趋势分析 [J]. 中华泌尿外科杂志, 2012, 33(11): [3] PERNER S, HOFER M D, KIM R, et al. Prostatespecific membrane antigen expression as a predictor of prostate cancer progression [J]. Hum Pathol, 2007, 38(5): [4] MARESCA K P, HILLIER S M, FEMIA F J, et al. A series of halogenated heterodimeric inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as radiolabeled probes for targeting prostate cancer [J]. J Med Chem, 2009, 52(2): [5] FOSS C A, MEASE R C, FAN H, et al. Radiolabeled small-molecule ligands for prostate-specific membrane antigen: in vivo imaging in experimental models of prostate cancer [J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(11): [6] HILLIER S M, MARESCA K P, FEMIA F J, et al. Preclinical evaluation of novel glutamate-urea-lysine analogues that target prostate-specific membrane antigen as molecular imaging pharmaceuticals for prostate cancer [J]. Cancer Res, 2009, 69(17): [7] BARRETT J A, COLEMAN R E, GOLDSMITH S J, et al. First-in-man evaluation of 2 high-affinity PSMAavid small molecules for imaging prostate cancer [J]. J Nucl Med, 2013, 54(3): [8] ZECHMANN C M, AFSHAR-OROMIEH A, ARMOR T, et al. Radiation dosimetry and first therapy results with a I-124/I-131-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2014, 41(7): [9] BANERJEE S R, FOSS C A, CASTANARES M, et al. Synthesis and evaluation of technetium-99m- and rhenium-labeled inhibitors of the prostate-specific membrane antigen (PSMA) [J]. J Med Chem, 2008, 51(15): [10] KULARATNE S A, ZHOU Z, YANG J, et al. Design, synthesis, and preclinical evaluation of prostate-specific membrane antigen targeted 99m Tc-radioimaging agents [J]. Mol Pharm, 2009, 6(3): [11] MARESCA K P, HILLIER S M, LU G L, et al. Small molecule inhibitors of PSMA incorporating technetium- 99m for imaging prostate cancer: Effects of chelate design on pharmacokinetics [J]. Inorg Chim Acta, 2012, 389: [12] HILLIER S M, MARESCA K P, LU G L, et al. Tc- 99m-labeled small-molecule inhibitors of prostatespecific membrane antigen for molecular imaging of prostate cancer [J]. J Nucl Med, 2013, 54(8): [13] VALLABHAJOSULA S, NIKOLOPOULOU A, BABICH J W, et al. Tc-99m-labeled small-molecule inhibitors of prostate-specific membrane antigen: Pharmacokinetics and biodistribution studies in healthy subjects and patients with metastatic prostate cancer [J]. J Nucl Med, 2014, 55(11): [14] AFSHAR-OROMIEH A, MALCHER A, EDER M, et al. PET imaging with a [Ga-68]gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2013, 40(4): [15] AFSHAR-OROMIEH A, ZECHMANN CM, MALCHER A, et al. Comparison of PET imaging with a Ga-68-labelled PSMA ligand and F-18-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2014, 41(1): [16] AFSHAR-OROMIEH A, HABERKORN U, SCHLEMMER H P, et al. Comparison of PET/CT and PET/MRI hybrid systems using a Ga-68-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2014, 41(5): [17] AFSHAR-OROMIEH A, AVTZI E, GIESEL F L, et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the Ga- 68-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer [J]. Eur J Nucl Med Mol I, 2015, 42(2): [18] EIBER M, MAURER T, SOUVATZOGLOU M, et al. Evaluation of hybrid Ga-68-PSMA ligand PET/CT in 248 patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy [J]. J Nucl Med, 2015, 56(5): [19] KABASAKAL L, DEMIRCI E, OCAK M, et al.

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0 年上半年评价与考核细则序号部门要素值考核内容考核方式考核标准考核 ( 扣原因 ) 考评得 3 安全生产目 30 无同等责任以上道路交通亡人事故无轻伤责任事故无重大质量

0 年上半年评价与考核细则序号部门要素值考核内容考核方式考核标准考核 ( 扣原因 ) 考评得 3 安全生产目 30 无同等责任以上道路交通亡人事故无轻伤责任事故无重大质量 0 年上半年评价与考核细则序号部门要素值考核内容考核方式考核标准无同等责任以上道路交通亡人事故 3 无轻伤责任事故目标 30 及事无重大质量工作过失故管无其他一般责任事故理在公司文明环境创建中, 无工作过失及被追究的

年 9 月 第 24 卷 第 3 期 势 治 疗 抵 抗 生 化 复 发 等 密 切 相 关 [3], 使 其 在 前 列 腺 癌 分 子 影 像 学 及 靶 向 治 疗 领 域 具 有 极 为 重 要 的 研 究 价 值 谷 氨 酸 - 脲 及 其 类 似 物 Glu-Urea-

年 9 月第 24 卷第 3 期势治疗抵抗生化复发等密切相关 [3], 使其在前列腺癌分子影像学及靶向治疗领域具有极为重要的研究价值谷氨酸 - 脲及其类似物 Glu-Urea-